1、兒童癲癎的臨床治療兒童癲癎的臨床治療從患者和醫(yī)生需求談起從患者和醫(yī)生需求談起1目目 錄錄 兒童癲癎概述 兒童癲癎的治療原則2目目 錄錄 兒童癲癎概述 兒童癲癎的治療原則3 癲癎：小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一 兒童癲癎的發(fā)病率是成人的4倍 因小兒處于生長發(fā)育階段，其癲癎在病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預(yù)后等方面均與成人有所不同臨床診療指南 - 癲癎病分冊 (2007) ( R1)發(fā)病率（十萬分之發(fā)病率（十萬分之/年）年）癲癎，小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一癲癎，小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一4 多數(shù)癲癎性腦病具有年齡依賴性 嬰幼兒期是癲癎發(fā)病的第一個高峰期 兒童不同年齡階段引起癲癎的主要病因不同 某些癲癎

2、發(fā)作類型和年齡發(fā)育有密切關(guān)系 小兒癲癎人群EEG的陽性率總體上明顯高于成人癲癎臨床診療指南 - 癲癎病分冊 (2007) ( R1)兒童癲癎的特點(diǎn)兒童癲癎的特點(diǎn)5兒童及青少年癲癎患者最多的擔(dān)憂兒童及青少年癲癎患者最多的擔(dān)憂我很擔(dān)心學(xué)校里的人看到我發(fā)作時會對我有什么想法我很擔(dān)心是否能繼續(xù)參加學(xué)?；顒游覍φJ(rèn)識新朋友缺乏信心我覺得結(jié)交新朋友很困難我盡量不嘗試參加新的活動我盡量不參加學(xué)校組織的旅行我很擔(dān)憂與男孩/女孩戀愛回答率 % （樣本量 212）0102030Future in mind IBE Survey of chirlren and teenagers with Epilepsy 2005

3、. (R 2)6香港地區(qū)的一個調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，家長對癲癎患兒最為擔(dān)憂的是 發(fā)作 學(xué)習(xí)情況 藥物副反應(yīng)KL Kwong, HS Wan, SN Wong, KT So. Epidemiology and Prognosis of Childhood Epilepsy in Hong Kong: Literature Review HK J Paediatr (New Series) 2007;12:188-193 （R3）兒童癲癎患者的家人擔(dān)憂？兒童癲癎患者的家人擔(dān)憂？7 兒童癲癎特別是綜合征的診斷復(fù)雜性：通常需要影像、基因、代謝等多步驟 臨床藥物選擇：盡可能的控制發(fā)作快速、持久控制、最小副作用 總

4、體學(xué)習(xí)情況，尤其是AED對于認(rèn)知行為的影響 其他共病存在 生長發(fā)育階段特有的問題臨床醫(yī)生診治兒童癲癎面臨的挑戰(zhàn)臨床醫(yī)生診治兒童癲癎面臨的挑戰(zhàn)8目目 錄錄 兒童癲癎概述 兒童癲癎的治療原則9兒童癲癎的治療原則兒童癲癎的治療原則Hadjiloizou SM et al. antiepileptic treatment in children. Expert Rev Neurother. 2007; 7(2): 179-93 （R4) 控制發(fā)作癲癎僅是大腦病變的臨床表現(xiàn)，除控制癲癎外，還應(yīng)針對病因和合并疾病進(jìn)行治療，兒童癲癎的特殊性決定了其治療不同于成人癲癎 對不同年齡階段的兒童癲癎治療有其特殊的考

5、慮嬰幼兒期：臟器發(fā)育不完善，AED的選擇更應(yīng)考慮其安全性兒童時期： 學(xué)習(xí)、認(rèn)知和社會心理發(fā)展的關(guān)鍵時期，AEDs選擇應(yīng)充分考慮其對認(rèn)知功能的影響生長發(fā)育期：兒童癲癎的藥物治療要考慮其長期用藥對其生長發(fā)育各個環(huán)節(jié)的影響10 新生兒和小嬰兒的肝臟和腎臟功能發(fā)育尚未完全成熟，對藥物的代謝和排泄能力差，藥物在體內(nèi)半衰期長，容易蓄積中毒；嬰幼兒至學(xué)齡前期體內(nèi)藥物代謝速率快，因此應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測下根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量；1. 注意監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)，定期查肝功、血常規(guī)等尤其應(yīng)注意丙戊酸在年齡小于2歲或有遺傳代謝病的兒童發(fā)生肝損害的危險性。嬰幼兒期癲癎治療應(yīng)注意嬰幼兒期癲癎治療應(yīng)注意11 兒童大腦的興奮性和抑

6、制性機(jī)制遠(yuǎn)末達(dá)到平衡，更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙；兒童處于學(xué)習(xí)期，對警覺性和記憶力有更高的要求，即使是短暫的認(rèn)知功能損害也可能會繼發(fā)永久的行為問題，故應(yīng)避免選用對認(rèn)知功能有明顯影響的藥物 據(jù)報道，3141%的癲癎兒童具有學(xué)習(xí)障礙、行為障礙和輕微的智力遲鈍1；嚴(yán)重非語言障礙在癲癎兒童中的發(fā)病率為43%，而非癲癎兒童中僅為3%2；對于這些患兒更應(yīng)注意AEDs對認(rèn)知功能的影響學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童癲癎治療應(yīng)注意：認(rèn)知功能學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童癲癎治療應(yīng)注意：認(rèn)知功能1. Pavlou E. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-379 （R5)2. Hie B et al. S

7、eizure. 2005; 14(4): 223-31 （R5)12多種因素引起皮層認(rèn)知行為障礙多種因素引起皮層認(rèn)知行為障礙 頻繁、長程癲癎發(fā)作與癎性放電 發(fā)病前已存在的智低和腦內(nèi)基礎(chǔ)病變 AED、癲癎手術(shù)和其它治療 不良社會心理因素壓力 Hermann B et al. Epilepsy & Behavior 17 (2010) 15 （R6)13 聯(lián)合給藥、高劑量給藥、血藥濃度過高將增加認(rèn)知功能損害的危險性1 AEDs損害認(rèn)知功能的原因有兩方面：藥物對認(rèn)知功能的直接損害作用；或藥物不良反應(yīng)對認(rèn)知功能的間接損害作用，特別是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)21.中國癲癎診療指南 (R1)2. Pa

8、vlou E et al. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-379 (R5) AEDs對認(rèn)知功能的不良影響對認(rèn)知功能的不良影響14 傳統(tǒng)AEDs如苯巴比妥和苯妥英與兒童癲癎患者的學(xué)習(xí)、注意和記憶障礙有關(guān) 新一代AEDs對認(rèn)知功能的影響較傳統(tǒng)AEDs小 但新一代AED托吡酯對認(rèn)知功能的影響較大，引起注意力、語言和記憶功能減退Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset seizures: A randomi

9、zed, double-blind, placebo-controlled,noninferiority trial. Epilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389 （R7）15 AEDs對認(rèn)知功能的不良影響對認(rèn)知功能的不良影響 體重改變體重改變 生殖內(nèi)分泌的變化生殖內(nèi)分泌的變化 骨代謝的影響骨代謝的影響青春前期及青春期的癲癎治療要注意：青春前期及青春期的癲癎治療要注意：AED長期使用對兒童發(fā)育的影響長期使用對兒童發(fā)育的影響16抗癲癎藥與體重增加及生長發(fā)育抗癲癎藥與體重增加及生長發(fā)育 AED治療中的體重增加和生長發(fā)育異常倍受關(guān)注，因為其可能導(dǎo)致日后發(fā)生血脂異常、高血壓、

10、糖尿病和動脈硬化并影響身高1 體重增加可出現(xiàn)于40%使用VPA治療的女性患者1 體重增加問題對青春期患者尤為重要，因?qū)ψ晕倚蜗蟮呢?fù)面觀念影響自信，可能影響治療不依從2沈鼎烈 王學(xué)峰 臨床癲癎學(xué)第2版 p430 (R10)Georgia D Montouris. Women & epilepsy special consideration. Advanced studies in nursing 2004 Vol 2. No5: 183-189 (R11)17兒童、青少年期的體重問題兒童、青少年期的體重問題 青春期肥胖是日后患心臟病和其他慢性疾病的危險因素 肥胖兒童在成年期可能出現(xiàn)的疾病動脈粥樣

11、硬化/心衰：高血壓、血脂異常、代謝綜合征糖尿病：糖耐量降低、胰島素抵抗肝硬化：脂肪變性（非酒精性脂肪肝）睡眠呼吸暫停癥：神經(jīng)認(rèn)知缺陷關(guān)節(jié)：運(yùn)動協(xié)調(diào)障礙、關(guān)節(jié)不良 影響體重的生殖內(nèi)分泌激素胰島素、皮質(zhì)醇、瘦素、神經(jīng)肽Y水平lAllemand-Jander D. Int J Obes (Lond) 2010;34 Suppl 2:S32-6. （R8）Cansu A. Epilepsy research 2010;89:89-95. （R9 )18抗癲癎藥對體重的影響抗癲癎藥對體重的影響CP Panayiotopoulos Epieptic syndromes and their treatmen

12、t 2nd edition Springer 2007 (R12)引起體重減輕的AEDs引起體重增加的AEDs對體重?zé)o影響的AEDs非氨酯加巴噴丁左乙拉西坦托吡酯普瑞巴林拉莫三嗪唑尼沙胺丙戊酸苯妥英鈉卡馬西平AEDs與體重變化與體重變化19兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能 激素對兒童及青少年期快速生長、性成熟、骨健康及神經(jīng)發(fā)育的調(diào)節(jié)相當(dāng)重要。性激素水平，如雌激素、雄激素、睪酮和硫酸脫氫表雄酮的紊亂，可能會導(dǎo)致多囊卵巢綜合征、月經(jīng)紊亂、青春期發(fā)育異常和睪丸體積小等生殖系統(tǒng)問題 多項研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉影響女性激素水平 目前還很難判斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變是由癲癎本身還是使用

13、AEDs引起的，但至少一定程度上與藥物有關(guān) 兒童期使用AEDs要考慮是否會給成長關(guān)鍵期的生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)造成不良反應(yīng)Cansu A. Antiepileptic drugs and hormones in children. Epilepsy Res.2010 Mar;89(1):89-95.(R9) 20骨骼發(fā)育骨骼發(fā)育 學(xué)齡期及青春期常見骨骼發(fā)育異常：骨齡異常骨代謝增加佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)缺乏骨質(zhì)疏松、骨折 AEDs通常會加重骨骼異常21AEDs相關(guān)的骨質(zhì)丟失的因素相關(guān)的骨質(zhì)丟失的因素AED相關(guān)骨丟失危險因素： 癲癎相關(guān)不良反應(yīng)：抑郁癥；腦癱；創(chuàng)傷 年齡（兒童或老年人） 長期服用AED

14、吸煙和飲酒 室內(nèi)活動 骨病家族史如骨質(zhì)疏松癥Khanna S, et al. Insights into liaison between antiepileptic drugs and bone.Drug discovery today 2009;14:428-35. (R13) 性別 骨折史 絕經(jīng) 多種治療 營養(yǎng)不良 久坐的生活方式22癲癎患兒長期服用癲癎患兒長期服用AED可能會導(dǎo)致成年后的骨峰值可能會導(dǎo)致成年后的骨峰值降低，從而導(dǎo)致的創(chuàng)傷性骨折，必須引起重視降低，從而導(dǎo)致的創(chuàng)傷性骨折，必須引起重視Sheth. Raj D., Department of Neurology, Univers

15、ity of Wisconsin-Madison. Bone health in pediatice epilepsy. Epilepsy & Behavoir 5 (2004) S30-S35（R14） Fracture “threshold” Age40 y Age20 y Bone Density Age常用常用AEDs對于骨代謝有影響對于骨代謝有影響 最常發(fā)生骨異常是P450酶誘導(dǎo)作用的AED如：PHT、PB、CBZ VPA是P450酶抑制劑，也有報道對于骨的不良影響（40名成年患者長期單藥治療發(fā)現(xiàn)：血鈣濃度增加、Vit D代謝降低、骨代謝標(biāo)記物增加、BMD下降） 新型AED臨床數(shù)據(jù)有限，曾有報道LTG在兒童中使用無論是單藥還是和VPA聯(lián)合都造成骨量和骨形式減少Pack AM_Bone disease