1、分子靶向藥物在肝癌治療中的應用 大連六院介入科大連六院介入科 李本科李本科內容提要v一、分子靶向藥物概述v二、索拉菲尼在肝癌內科治療中的應肝癌內科治療中的應用用v三、TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌 BCLC分期是臨床上最常用的分期系統(tǒng)射頻消融術 0期PST 0, ChildPugh A級極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個 HCC或3個結節(jié)2, ChildPugh C級HCC中期 (B)多結節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級索拉非尼Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.EASL,et al

2、. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43.Bruix J,et al.2011; 53(3):1020-2.Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41-8.一、分子靶向藥物概述 什么是靶向治療？ 在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內以后特異性地選擇與這些致癌位點相結合并發(fā)生作用，導致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥

3、物的自身特性和腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。傳統(tǒng)化療的缺點v對腫瘤細胞的非特異性殺傷v腫瘤細胞的耐藥v療效提高不明顯v對某些類型腫瘤的治療力不從心v毒副反應明顯1234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效對腫瘤相關分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點靶向藥物優(yōu)點靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用v以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞v殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞v清除微小殘留病灶理想的靶向抗腫瘤藥物 v與靶分子高特異性結合v與靶分子結合時呈高親合力v分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內通透v穩(wěn)定的分子化學結構，有利用于延長藥物在體內的半衰期v與

4、治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應 具有生物相關性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標本中重復檢測與臨床結果具有明顯相關性12345理想的腫瘤靶點 多吉美v2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物 v作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；（

5、2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。v治療不能手術的晚期腎細胞癌。v治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌。臨床適應癥用法用量v推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 v治療時間：應持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應v索拉非尼的最高劑量為0.8 g每日兩次，在此劑量下所觀察導的主要不良反應為腹瀉和皮膚毒副反應。 用藥注意事項v高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 v告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。 v手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應 ，多

6、為1到2級，且多于服藥6周內出現(xiàn)。v索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴重受損的患者中的暴露量會升高。二、索拉菲尼在肝癌規(guī)范內科治療肝癌規(guī)范內科治療中的地位中的地位v基礎病治療基礎病治療 分子靶向治療分子靶向治療 系統(tǒng)化療系統(tǒng)化療 中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療 其他治療其他治療HCC治療棘手的重要原因：治療棘手的重要原因：同一臟器同時存在性質截然不同的兩種疾病同一臟器同時存在性質截然不同的兩種疾病我國我國HCC患者大多數(shù)具有乙肝和肝硬化背景，確診時往往已達晚期，不能患者大多數(shù)具有乙肝和肝硬化背景，確診時往往已達晚期，不能手術、消融或手術、消融或TACE治療，即使可以手術，術后復發(fā)率也較高，長期生存率

7、低，治療，即使可以手術，術后復發(fā)率也較高，長期生存率低，因此因此,有必要積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療有必要積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療肝癌肝癌數(shù)據(jù)來源于2008-2009年中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調研結果有肝臟疾病有肝臟疾病78%無肝臟疾病無肝臟疾病22%基礎疾病治療基礎疾病治療在在HCC選擇治療方法時，應該強調對于基礎肝病選擇治療方法時，應該強調對于基礎肝?。砸倚透窝?、肝硬化和肝功能障礙）的治療（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障礙）的治療在進行手術切除或肝移植、局部消融、在進行手術切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放療以及系統(tǒng)治療（分子靶向藥物治療和化療）時，放療

8、以及系統(tǒng)治療（分子靶向藥物治療和化療）時，宜注意檢查和監(jiān)測病毒載量，可以考慮預防性應用抗宜注意檢查和監(jiān)測病毒載量，可以考慮預防性應用抗病毒藥物；同時，在肝切除術后，也提倡進行規(guī)范的病毒藥物；同時，在肝切除術后，也提倡進行規(guī)范的抗病毒治療抗病毒治療p 肝癌肝癌發(fā)病機制復雜發(fā)病機制復雜p 其發(fā)生、發(fā)展和轉移與多種其發(fā)生、發(fā)展和轉移與多種基因的突變、細胞信號傳導通路基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常和新生血管增生異常等密切相關等密切相關p 多個關鍵性環(huán)節(jié)是進行分子靶向治療的理論基礎和重要的潛多個關鍵性環(huán)節(jié)是進行分子靶向治療的理論基礎和重要的潛在靶點在靶點p 分子靶向藥物治療在控制分子靶向

9、藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預防和延緩復的腫瘤增殖、預防和延緩復發(fā)轉移以及提高患者的生活質量等方面具有獨特的優(yōu)勢發(fā)轉移以及提高患者的生活質量等方面具有獨特的優(yōu)勢代表性藥物代表性藥物索拉非尼索拉非尼分子靶向治療分子靶向治療索拉非尼是一種多靶點的多激酶抑制劑，通過以下途徑抗索拉非尼是一種多靶點的多激酶抑制劑，通過以下途徑抗HCC:p抑制抑制VEGFR和和PDGFR 阻斷腫瘤血管生成阻斷腫瘤血管生成p阻斷阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路信號傳導通路 抑制腫瘤細胞增殖抑制腫瘤細胞增殖雙重抑制、多靶點阻斷的抗雙重抑制、多靶點阻斷的抗HCC作用作用p多項國際多中心多項國際多中心III期臨床研究證

10、明，索拉非尼能延期臨床研究證明，索拉非尼能延緩緩HCC進展，明顯延長晚期患者生存期，安全性較進展，明顯延長晚期患者生存期，安全性較好；不同地域、不同基線水平和不同預后因素都有好；不同地域、不同基線水平和不同預后因素都有臨床獲益，療效相似臨床獲益，療效相似p已獲得歐洲已獲得歐洲EMEA、美國、美國FDA和我國和我國SFDA等批準，等批準，用于治療不能手術切除和遠處轉移的用于治療不能手術切除和遠處轉移的HCCp應用時要求患者肝功能為應用時要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對較好或相對較好的的B級。肝功能情況良好、分期較早、及早用藥獲級。肝功能情況良好、分期較早、及早用藥獲益更大益更大p索

11、拉非尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合可使患者更多索拉非尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合可使患者更多獲益獲益分子靶向治療分子靶向治療索拉非尼在索拉非尼在HCC治療中的地位治療中的地位系統(tǒng)化療系統(tǒng)化療p 20世紀世紀50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌肝癌p 多數(shù)傳統(tǒng)的細胞毒性藥物多數(shù)傳統(tǒng)的細胞毒性藥物單藥有效率都比較單藥有效率都比較低低(一般一般10%)p 僅個別研究提示：含僅個別研究提示：含ADM的系統(tǒng)化療可能延的系統(tǒng)化療可能延長晚期長晚期HCC患者總生存時間，但可重復性差，患者總生存時間，但可重復性差，毒副反應明顯，嚴重影響其臨床應用和治療效毒副反應明顯，嚴重影響其臨床應

12、用和治療效果果系統(tǒng)化療系統(tǒng)化療v 亞砷酸注射液亞砷酸注射液p 三氧化二砷（三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分p 2004年年, 國內多中心協(xié)作臨床研究的結果表明采用亞砷酸注國內多中心協(xié)作臨床研究的結果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用p 亞砷酸注射液已經(jīng)獲得亞砷酸注射液已經(jīng)獲得SFDA批準增加晚期肝癌的適應證，批準增加晚期肝癌的適應證，成為第一個通過多中心臨床研究證明有效而獲得批準治療肝成為第一個通過多中心臨床研究證明有效而獲得批準治療肝癌的系統(tǒng)化療藥物癌的系統(tǒng)化療藥物中醫(yī)

13、藥治療中醫(yī)藥治療p中醫(yī)藥有助于中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性減少放、化療的毒性，改善癌癥相關癥狀和生改善癌癥相關癥狀和生活質量活質量，可能延長生存期，可以作為肝癌治療的，可能延長生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手重要輔助手段段p我國藥政部門已批準部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消我國藥政部門已批準部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應用且積累了許多經(jīng)驗型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應用且積累了許多經(jīng)驗, , 具有一定具有一定的療效的療效p但早期的實驗和臨床研究比較薄弱，缺乏高級

14、別的循證醫(yī)學但早期的實驗和臨床研究比較薄弱，缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)加以充分支持證據(jù)加以充分支持其他治療其他治療生物治療生物治療p生物治療生物治療可以可以改善肝癌患者生活質量，提高抗腫瘤療效，降改善肝癌患者生活質量，提高抗腫瘤療效，降低術后復發(fā)率低術后復發(fā)率p適當應用胸腺肽適當應用胸腺肽1可增強機體免疫功能，具有輔助抗病毒和可增強機體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用抗腫瘤作用p乙型病毒性肝炎相關乙型病毒性肝炎相關HCC患者切除術后，長期應用患者切除術后，長期應用干擾素干擾素及其長效制劑作為輔助治療及其長效制劑作為輔助治療,可有效延緩復發(fā)和降低復發(fā)率可有效延緩復發(fā)和降低復發(fā)率其他治療其他治療

15、抗病毒治療抗病毒治療p具有乙型肝炎和具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的或丙型病毒性肝炎背景的HCC，應特別注意，應特別注意檢查和監(jiān)測病毒載量檢查和監(jiān)測病毒載量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活動及肝炎活動p抗腫瘤藥物治療（包括抗腫瘤藥物治療（包括TACE,分子靶向治療和化療等），均分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；病毒復制活躍及肝炎活動往有激活肝炎病毒的潛在可能性；病毒復制活躍及肝炎活動往往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實施和效果往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實施和效果p如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復制活躍，必須及時積極地進行抗病毒如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病

16、毒復制活躍，必須及時積極地進行抗病毒治療，可選用核苷類似物、治療，可選用核苷類似物、干擾素及其長效制劑和胸腺肽干擾素及其長效制劑和胸腺肽1等等p必須高度重視肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療必須高度重視肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療p應遵循規(guī)范化綜合治療的原則，采取多學科綜合治應遵循規(guī)范化綜合治療的原則，采取多學科綜合治療的模式療的模式p制訂最佳的個體化治療方案，有計劃、合理地選擇制訂最佳的個體化治療方案，有計劃、合理地選擇或者聯(lián)合應用外科手術、肝動脈介入治療、系統(tǒng)治或者聯(lián)合應用外科手術、肝動脈介入治療、系統(tǒng)治療（分子靶向治療、化療療（分子靶向治療、化療）等多種手段提高總體）等多種手段提高總體療效療效

17、p立足于肝癌分子分型基礎上的個體化治療可能是未立足于肝癌分子分型基礎上的個體化治療可能是未來發(fā)展的重要方向來發(fā)展的重要方向三、TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌v臨床應用與臨床試驗之間的關系vTACE聯(lián)合索拉非尼的應用哪些人群獲益？TACE應用的頻率？索拉非尼給藥時機？ TACE是中期HCC的標準治療射頻消融術 0期PST 0, ChildPugh A級極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個 HCC或3個結節(jié)2, ChildPugh C級HCC中期 (B)多結節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級索拉非尼Forner A, et al. Semin Liv

18、er Dis .2010;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43.生存率20%中位生存期20月索拉非尼是唯一被證實延長晚期HCC患者生存的標準治療SHARP研究研究1Oriental研究研究2中位中位OS：索拉非尼：索拉非尼：10.7月月安慰劑：安慰劑：7.9月月中位中位OS：索拉非尼：索拉非尼：6.5月月安慰劑：安慰劑：4.2月月索拉非尼顯著延長總生存時間（OS）1.Llovet JM, et al. N Engl J Med.2008;359:378-90.2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol

19、ogy.2009;10:25-34.vTACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC。是否是很好的結合？聯(lián)合治療均證實治療聯(lián)合治療均證實治療中晚期中晚期HCC療效顯著療效顯著研究研究入組標準入組標準結果結果SPACE1vChild-Pugh AvECOG PS = 0vBCLC B期 100%v 整體人群疾病進展風險降低20.3%v 亞太人群疾病進展風險降低28%START2v ECOG PS 0,1v Child-Pugh 7v BCLC B期 80.9%v 亞太中位TTP：9.3個月 中位PFS：9個月v 中國中位TTP：10.6個 月 中位PFS：10.3個月JOHNS HOPKINS3v ECO

20、G PS 0-1v Child-Pugh A-B7v BCLC C期 65.7%v DCR：EASL 100% RECIST 92%TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC期研究1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium .2.START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12).ILCA 2011.9. 3.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.中晚期HCC適合使用TACE聯(lián)合索拉非尼治療Forner A, et al. Semin Liver Dis.2010;30:61-74. TACE聯(lián)合索拉非

21、尼治療獲益人群，滿足下列所有條件： BCLC分期 B或C期 Child-Pugh分級A或B級 ECOG評分0-1分v 介入治療的頻率依隨訪結果而定：若介入術后一個月影像學檢查肝腫瘤病灶內碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進展，則暫不作介入治療。v 治療頻率應盡量延長。最初幾次治療時密度可加大，此后， 在腫瘤不進展的情況下延長治療頻率，以保證肝臟功能的恢復。v 在治療頻率期，可利用磁共振成像（MRI）動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行介入治療。原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識.2009.介入治療頻率-專家建議 第第1次次TACE第3次TACE第2次TACE開始索拉非尼 400mg bid治療STARTJOHNS HOPKINS SOCRATESFLORIDAECOG 1208SPACE目前聯(lián)合治療研究中索拉非尼給藥時機South Korea study1. R. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34: 205-13.2. Erhardt A et al. Presented a