1、醫(yī)院制劑的醫(yī)院制劑的質(zhì)量控制質(zhì)量控制 從藥害事件反思制劑質(zhì)量管理從藥害事件反思制劑質(zhì)量管理 欣弗事件欣弗事件 甲氨蝶呤事件甲氨蝶呤事件 “欣弗欣弗”事件事件安徽華源生物藥業(yè)有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司 （克林霉素磷酸酯（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）葡萄糖注射液）主治：主治：主要用于敏感的革蘭陽性菌和厭氧菌引起的各種感染主要用于敏感的革蘭陽性菌和厭氧菌引起的各種感染（扁桃體炎、急性支氣管炎等病癥）。（扁桃體炎、急性支氣管炎等病癥）。2006.7.242006.7.24，青海西寧部分患者使用，青海西寧部分患者使用“欣弗欣弗”后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌等臨床癥狀后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌等臨床癥狀9

2、3 例出現(xiàn)嚴重例出現(xiàn)嚴重不良反應，不良反應，其中其中11 例死亡例死亡事件原因：事件原因： 2006.6-7 2006.6-7間，克林霉素磷酸酯葡萄糖間，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌未按批準的工藝參數(shù)滅菌（降（降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量）菌柜裝載量） 滅菌不徹底滅菌不徹底處罰：處罰： 劣藥劣藥 收回大容量注射液收回大容量注射液生產(chǎn)資格生產(chǎn)資格和和“欣弗欣弗”藥品藥品批準文號批準文號，企業(yè)負責，企業(yè)負責人被人被撤職撤職。劣藥：劣藥：藥品管理法藥品管理法規(guī)定，藥品成分的規(guī)定，藥品成分的 含量不符合含量不符合國家藥品標準國家

3、藥品標準的，為劣藥。的，為劣藥。 有下列情形之一的藥品，按劣藥論處：有下列情形之一的藥品，按劣藥論處： （1 1）未標明有效期或者更改有效期的；）未標明有效期或者更改有效期的； （2 2）不注明或者更改生產(chǎn)批號的；）不注明或者更改生產(chǎn)批號的； （3 3）超過有效期的；）超過有效期的； （4 4）直接接觸藥品的包裝材料和容器未經(jīng)）直接接觸藥品的包裝材料和容器未經(jīng) 批準的；批準的；（5 5）擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯）擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的；味劑及輔料的； （6 6）其它不符合藥品標準規(guī)定的。其它不符合藥品標準規(guī)定的?！凹装钡始装钡省笔录录虾ａt(yī)藥上海醫(yī)藥( (集

4、團）有限公司華聯(lián)制藥廠集團）有限公司華聯(lián)制藥廠注射用甲氨蝶呤注射用甲氨蝶呤 2007.7.62007.7.6國家藥品不良反應監(jiān)測中心陸國家藥品不良反應監(jiān)測中心陸續(xù)收到續(xù)收到廣西廣西、上海上海等地部分醫(yī)院的藥品等地部分醫(yī)院的藥品不良反應病例報告?；颊吖餐褂昧藰瞬涣挤磻±龍蟾妗；颊吖餐褂昧藰耸緸槭緸? (批號為批號為070403A070403A、070403B070403B，規(guī)格，規(guī)格5mg)5mg)注射用甲氨蝶呤注射用甲氨蝶呤，運動系統(tǒng)受損。運動系統(tǒng)受損。事件原因：事件原因： 在生產(chǎn)部分批號甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程在生產(chǎn)部分批號甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了中，混入了硫酸長春新堿硫酸長春新

5、堿。 處罰：處罰：假藥假藥-“-“藥品所含成分與國家藥品藥品所含成分與國家藥品標準不符合標準不符合” 上海華聯(lián)制藥被摘牌上海華聯(lián)制藥被摘牌清場不完全清場不完全神經(jīng)系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性臨床主要用于治療急性淋巴細臨床主要用于治療急性淋巴細胞白血病、何杰金氏病、惡性胞白血病、何杰金氏病、惡性淋巴腫瘤、小細胞肺癌、乳腺淋巴腫瘤、小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道癌等癌、卵巢癌、消化道癌等 假藥假藥: :按照按照中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法規(guī)定，規(guī)定，有下列情形之一的，為假藥：有下列情形之一的，為假藥：（一）（一）藥品所含成份與藥品所含成份與國家藥品標準國家藥品標準規(guī)定的規(guī)定的成份不

6、符的；成份不符的；（二）以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒（二）以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。充此種藥品的。 一一. .質(zhì)量是生產(chǎn)出來的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的原輔料原輔料制劑制劑制劑制劑不合格不合格配制配制制劑制劑合格合格配制過程管理配制過程管理配制過程的管理：配制過程的管理：滅菌滅菌包裝包裝入庫入庫原輔料原輔料包材包材投料投料均質(zhì)均質(zhì)灌裝灌裝審核審核發(fā)放發(fā)放檢驗檢驗檢驗檢驗二二. .檢驗是質(zhì)量控制的檢驗是質(zhì)量控制的 一個重要環(huán)節(jié)一個重要環(huán)節(jié)臨床臨床藥物分析藥物分析藥品監(jiān)督藥品監(jiān)督仲裁檢驗仲裁檢驗藥品驗收藥品驗收藥品貯存藥品貯存質(zhì)量監(jiān)督質(zhì)量監(jiān)督與控制與控制藥品生產(chǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制質(zhì)量控

7、制1234檢驗內(nèi)容檢驗內(nèi)容檢測藥物性狀檢測藥物性狀鑒定藥物化學組成鑒定藥物化學組成檢查藥物雜質(zhì)限量檢查藥物雜質(zhì)限量測定藥物含量測定藥物含量藥檢機構(gòu)藥檢機構(gòu)省省市市自治區(qū)藥品檢自治區(qū)藥品檢驗所驗所國國家家藥藥品品食食品品監(jiān)督管理局監(jiān)督管理局藥檢工作的基本程序藥檢工作的基本程序取樣取樣外觀外觀性狀性狀鑒別鑒別檢查檢查含量測定含量測定檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果檢驗報告書檢驗報告書檢品名稱檢品名稱劑型劑型規(guī)格規(guī)格國別國別廠名廠名生產(chǎn)單位或產(chǎn)地生產(chǎn)單位或產(chǎn)地批號批號有效期有效期批量批量檢驗項目檢驗項目檢驗依據(jù)檢驗依據(jù)取樣日期取樣日期報告日期報告日期表頭的錄入表頭的錄入誤差產(chǎn)生的原因誤差產(chǎn)生的原因計量器具、儀器和試

8、劑誤差計量器具、儀器和試劑誤差環(huán)境條件誤差環(huán)境條件誤差方法誤差方法誤差檢驗人員誤差檢驗人員誤差受檢產(chǎn)品誤差受檢產(chǎn)品誤差系統(tǒng)誤差系統(tǒng)誤差1偶然誤差偶然誤差2粗大誤差粗大誤差31)(12nXXnii極差極差標準差標準差相對偏差相對偏差相對標準差相對標準差R=XmaxXminS=100%100%ix xdxx 相 對 偏 差刻度吸管刻度吸管移液管移液管容量瓶容量瓶（量瓶）（量瓶）滴定管滴定管容容量量儀儀器器容量儀器的校正容量儀器的校正校正校正容量瓶體積的校正容量瓶體積的校正移液管體積的校正移液管體積的校正滴定管體積的校正滴定管體積的校正抽樣檢查的局限性抽樣檢查的局限性抽不到污染率的概率：抽不到污染率

9、的概率：P（1q）nP：抽不到污染品的概率抽不到污染品的概率q：污染率污染率n：抽樣數(shù)抽樣數(shù)樣本數(shù)樣本數(shù)(2000個產(chǎn)品個產(chǎn)品) 抽不到污染的概率抽不到污染的概率 290%481%2036%4013%化學分析室化學分析室儀器室儀器室菌檢室菌檢室留樣觀察室留樣觀察室藥檢儀器藥檢儀器Agilent HPLCWates HPLC梅特勒永停滴定儀梅特勒永停滴定儀水分測定儀水分測定儀梅特勒酸度計梅特勒酸度計電子分析天平電子分析天平三三. .制劑質(zhì)量管理機構(gòu)制劑質(zhì)量管理機構(gòu) 及其職責及其職責為保證產(chǎn)品、過程或服務滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)組織為保證產(chǎn)品、過程或服務滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)組織機構(gòu)、職責和權限、工作方

10、法和程序、技術力量和業(yè)務活機構(gòu)、職責和權限、工作方法和程序、技術力量和業(yè)務活動、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來所形成的一個有機動、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來所形成的一個有機整體，稱之為整體，稱之為質(zhì)量管理組織質(zhì)量管理組織。組織機構(gòu)組織機構(gòu)負責人負責人執(zhí)行人執(zhí)行人機構(gòu)設置機構(gòu)設置職責和權限職責和權限每部門每個人干什么，有什么權利每部門每個人干什么，有什么權利工作方法和程序工作方法和程序采取什么方法，什么工作流程采取什么方法，什么工作流程技術力量技術力量崗位要求、技術力量分配崗位要求、技術力量分配業(yè)務活動業(yè)務活動范圍、內(nèi)容范圍、內(nèi)容資金和資源資金和資源設施設備、人力資源、技術資源等設施設備、人

11、力資源、技術資源等信息信息信息管理系統(tǒng)信息管理系統(tǒng)制劑質(zhì)量管理組織制劑質(zhì)量管理組織 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理的關系質(zhì)量控制與質(zhì)量管理的關系原則原則1:以顧客為關注焦點以顧客為關注焦點原則原則2:領導作用領導作用原則原則3:全員參與全員參與原則原則4:過程方法過程方法原則原則5:管理的系統(tǒng)方法管理的系統(tǒng)方法原則原則6:持續(xù)改進持續(xù)改進原則原則7:基于事實的決策方法基于事實的決策方法原則原則8:與供方互利的關系與供方互利的關系質(zhì)量管理八項原則質(zhì)量管理八項原則質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求 1.制劑制劑的設計與研發(fā)體現(xiàn)的設計與研發(fā)體現(xiàn)管理管理規(guī)范的要求；規(guī)范的要求；2.采購采購和使用的原輔料和包裝材

12、料正確無誤；和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；3.配制配制質(zhì)量控制活動符合質(zhì)量控制活動符合管理管理規(guī)范的要求；規(guī)范的要求；4.質(zhì)量控制活動符合管理規(guī)范的要求；質(zhì)量控制活動符合管理規(guī)范的要求；5.中間產(chǎn)品得到有效控制；中間產(chǎn)品得到有效控制；6.確認、驗證的確認、驗證的正確正確實施；實施；7.物料和成品的放行控制物料和成品的放行控制；8.制劑制劑貯存、發(fā)貯存、發(fā)放放和隨后各種操作過程中和隨后各種操作過程中制劑質(zhì)量保證制劑質(zhì)量保證措施；措施；9.定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。10.變更控制、偏差處理、質(zhì)量風險管理等變更控制、偏差處理、質(zhì)量風險管理等質(zhì)量管理系統(tǒng)質(zhì)量管理系統(tǒng)質(zhì)量管理質(zhì)量管理關鍵人員關鍵人員人員資質(zhì)人員資質(zhì)人員培訓人員培訓廠房設施設備廠房設施設備物料物料生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理質(zhì)量控制質(zhì)量控制CAPACAPA變更管理變更管理偏差管理偏差管理投訴管理投訴管理產(chǎn)品召回產(chǎn)品召回自檢自檢產(chǎn)品質(zhì)量回顧產(chǎn)品質(zhì)量回顧管理職責管理職責 組織架構(gòu)組織架構(gòu) 質(zhì)量目標質(zhì)量目標 資源管理資源管理 有效溝通有效溝通 系統(tǒng)評審系統(tǒng)評審 持續(xù)改進持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)