1、 肺動脈高壓的診斷治療進展 荊志成 副主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 2004年8月7日 河南 內(nèi) 容 概念 分類 分級 流行病學(xué) 病因 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 肺動脈高壓的概念 在海平面狀態(tài)下，靜息時肺動脈收縮壓超過30mmHg，或肺動脈平均壓超過20mmHg，或活動時肺動脈平均壓大于30mmHg即可診斷為肺動脈高壓。 肺動脈高壓的嚴(yán)重程度分級級：有肺動脈高壓，體力活動不受限制。 日?；顒硬粫鸷粑щy、乏力、 胸痛或頭昏等。 級：有肺動脈高壓，體力活動輕度受限。 休息時沒有癥狀，日?；顒幽芤鸷?吸困難、乏力、胸痛或頭昏等。級：有肺動脈高壓，體力活動明顯受限。 休息時沒

2、有癥狀，低于日常活動的運動量 就能引起呼吸困難、乏力、胸痛或頭昏。級：有肺動脈高壓，不能進行任何體力活動。 有右心衰體征，休息時有呼吸困難和/或 乏力，輕微活動即可引起明顯的上述癥狀。 肺動脈高壓的流行病學(xué)及危險因素 特發(fā)性肺動脈高壓的流行病學(xué) 人群中的發(fā)病率為1-2/1 000 000； 兒童期兩性發(fā)病率無明顯差別； 青春期后男女發(fā)病率之比為1：1.7； 20-40歲為特發(fā)性肺動脈高壓發(fā)病高峰期； 特發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)病無人種差別。 繼發(fā)性肺動脈高壓的流行病學(xué) 繼發(fā)性肺動脈高壓相對較為常見，但因漏診、誤診難以獲得可靠的流行病學(xué)資料； 國外大于50歲的人群中肺動脈高壓導(dǎo)致的肺心病為第三位最為常

3、見的心臟疾??； 我國特別是農(nóng)村肺心病的發(fā)病率可能更高。 肺動脈高壓的病因 60%家族性特發(fā)性肺動脈高壓患者存在BMPR 基因突變； 散發(fā)特發(fā)性肺動脈高壓25%存在BMPR基因突變； HHT繼發(fā)的肺動脈高壓中發(fā)現(xiàn)存在ALK1、Endoglin或BMPR基因突變。 HIV感染繼發(fā)的肺動脈高壓及減肥藥引起的肺動脈高壓中也發(fā)現(xiàn)存在BMPR基因突變。 肺動脈高壓的診斷 病史 體格檢查 實驗室檢查 病史 一般情況 主訴 現(xiàn)病史 既往史 個人史 婚育史 家族史 一般情況 年齡 性別 職業(yè) 民族及居住地 主訴 氣短 暈厥 咯血 乏力 胸痛 現(xiàn)病史 發(fā)病時間 主要癥狀及持續(xù)時間 伴隨癥狀 診療經(jīng)過 既往史 肺部

4、疾病史 心臟病史 結(jié)締組織病史 傳染病史 血液病史 甲狀腺疾病史 血栓栓塞疾病史 個人史 吸毒 同性戀 不潔性交史 有毒油類接觸史 避孕藥接觸史 減肥藥接觸史 睡眠 婚育史 對女性患者應(yīng)詢問有無習(xí)慣性流產(chǎn)史。 家族史 直系親屬有無類似病史； 男性患者應(yīng)詢問其母親、姐妹有無習(xí)慣性流產(chǎn)史； 有無家族性靜脈血栓栓塞史； 有無遺傳性毛細血管擴張癥家族史。 體格檢查 血壓和脈博 皮膚、淋巴結(jié) 甲狀腺 心肺查體 腹部檢查 四肢、關(guān)節(jié)檢查 實驗室檢查 心電圖 胸部X線檢查 高分辨率胸部CT檢查 超聲心動圖 右心導(dǎo)管檢查 肺通氣灌注掃描 動脈血氣檢查 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 肺功能測定 其它檢查 心電圖 右前胸導(dǎo)聯(lián)R波

5、抬高 電軸右偏 右心室肥厚表現(xiàn) 胸部X線檢查 對診斷肺動脈高壓的價值不如心電圖； 可以發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺部疾??； 右肺葉間動脈直徑超過16mm或心胸比大于0.44對肺動脈高壓的診斷特異性較高 ，但敏感性較低。 高分辨率胸部CT檢查 可排除胸部X線檢查和肺功能檢查未發(fā)現(xiàn)的間質(zhì)性肺疾病和纖維素縱隔炎引起的肺動脈高壓。 多普勒超聲心動圖 多普勒超聲心動圖是篩選肺動脈高壓最重要的無創(chuàng)檢查； 可以排除其它心臟疾?。?多普勒超聲心動圖擬診肺動脈高壓的特征性征象是三尖瓣返流，當(dāng)三尖瓣返流速度2.5米/秒時高度懷疑肺動脈高壓； 右室擴張、肥厚是肺動脈高壓的晚期表現(xiàn)。 注意：多普勒超聲心動圖不能直接確診肺動脈高壓。

6、右心導(dǎo)管檢查(1) 右心導(dǎo)管檢查(right-heart catheterization)是經(jīng)外周靜脈穿刺、插管，使導(dǎo)管前端經(jīng)右心房、右心室達肺動脈，觀察并測量上述部位的壓力、血氧含量及血流動力學(xué)改變檢查手段。 右心導(dǎo)管檢查(2) 右心導(dǎo)管檢查是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)； 右心導(dǎo)管檢查對難以發(fā)現(xiàn)的分流、先天性心 臟病和肺動脈遠端狹窄均可作出明確的診斷。 右心導(dǎo)管檢查的禁忌征 急性感染性疾病如：感染性心內(nèi)膜炎，急性心肌炎； 洋地黃中毒； 風(fēng)濕活動期； 急性心肌梗死； 心衰，嚴(yán)重的心律失常。 肺通氣灌注掃描 鑒別特發(fā)性肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈病的有效檢查手段； 特發(fā)性肺動脈高壓肺通氣灌注掃描

7、結(jié)果多為正?；騼H出現(xiàn)亞段部位的輕微異常； 如果出現(xiàn)一個或更多個段部位或大的灌注缺損是血栓栓塞的敏感標(biāo)識。 動脈血氣檢查 可排除缺氧和酸血癥引起的肺動脈高壓； 對所有患者均應(yīng)檢測運動后和夜間的動脈血氧分壓。 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 約有10%20%的睡眠呼吸綜合征患者合并肺動脈高壓。 肺功能測定 可以識別氣道梗阻性和限制性肺疾病； 除非合并缺氧，否則只有非常嚴(yán)重的肺功能障礙才能導(dǎo)致肺動脈高壓。 其它檢查 全血細胞計數(shù) 甲狀腺功能 部分凝血酶原時間 肝功能 自身免疫性抗體 HIV抗體等 肺動脈高壓的診斷流程 肺動脈高壓的治療 基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療 一般內(nèi)科治療 血管擴張劑 介入治療 肺移植或心肺聯(lián)合移植

8、 基因治療 基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療 詳細詢問病史 調(diào)查有無危險因素 對繼發(fā)性肺動脈高壓應(yīng)明確原發(fā)病并給予及時有效地治療 一般內(nèi)科治療 抗凝治療 利尿劑和低鹽飲食 吸氧 正性肌力藥物 預(yù)防和治療感染 心理治療 抗凝治療 特發(fā)性肺動脈高壓患者應(yīng)常規(guī)服用抗凝劑華法林； 抗凝治療是血栓栓塞性肺動脈高壓的絕對適應(yīng)癥； 其它類型肺動脈高壓的抗凝治療應(yīng)與特發(fā)性肺動脈高壓相似，但目前還未有大型臨床試驗證實； 華法林治療一般應(yīng)使INR的目標(biāo)值達到1.52.0。 利尿劑和低鹽飲食 對肺動脈高壓合并右室功能不全的患者，應(yīng)給予低鹽飲食； 合理使用利尿劑以減輕心臟的前負荷。 應(yīng)避免利尿過度造成心輸出量降低。 吸氧 缺

9、氧可引起肺血管收縮，及時發(fā)現(xiàn)并糾正缺氧對治療缺氧性肺動脈高壓十分重要； 低流量吸氧可以延長缺氧性肺動脈高壓患者的生存時間； 對右向左分流先心病合并的肺動脈高壓，氧療是否有益尚存在較多的爭議。 正性肌力藥物 研究表明短期口服地高辛能改善肺動脈高壓患者的右室功能衰竭和血流動力學(xué)紊亂； 短期靜脈注射正性肌力藥物也可能有一定療效； 長期療效尚不清楚。 預(yù)防和治療感染 肺動脈高壓特別是原有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾患時，一旦發(fā)生感染可造成嚴(yán)重的后果，甚至危及生命； 應(yīng)常規(guī)預(yù)防感染； 對已發(fā)生的感染應(yīng)積極治療。 生活干預(yù)和心理治療 關(guān)心肺動脈高壓患者的生活； 重視肺動脈高壓患者的心理治療，必要時可請心理醫(yī)師協(xié)助。 血

10、管擴張劑 鈣離子拮抗劑（CCB） 前列環(huán)素類藥物 內(nèi)皮素受體拮抗劑 磷酸二酯酶抑制劑 NO和精氨酸 聯(lián)合治療 急性血管反應(yīng)試驗 血管反應(yīng)性試驗是評估每一位PAH患者的重要內(nèi)容。對血管擴張劑反應(yīng)敏感的IPAH患者，長期應(yīng)用CCB，可以提高生存率。 IPAH血管擴張劑急性血管反應(yīng)試驗的陽性標(biāo)準(zhǔn)：肺動脈壓力至少下降10 mmHg并降至等于或少于35 mmHg，不伴有心臟輸出量下降（歐洲心臟病協(xié)會）。然此標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議。 血管反應(yīng)試驗用藥選擇 大量證據(jù)表明靜脈依前列環(huán)素或吸入NO是血管擴張試驗中優(yōu)先選擇藥物。而靜脈用腺苷則在特定情況下或者上述兩者藥物缺乏時使用。只有在短效血管擴張劑急性測試中肺動脈壓力

11、和肺血管阻力真正下降的病人，才可進一步選擇口服CCB進行測試。 鈣離子拮抗劑（1） 鈣離子拮抗劑是治療肺動脈高壓應(yīng)用時間最長的常規(guī)血管擴張劑； 服用鈣離子拮抗劑后能改善患者的血流動力學(xué)，延緩的病情的進展，延長壽命。 應(yīng)注意僅有1/4的特發(fā)性肺動脈高壓患者對鈣離子拮抗劑治療有效。 鈣離子拮抗劑有明顯的副作用。 鈣離子拮抗劑（2） 只有急性藥物試驗敏感時才能服用鈣離子拮抗劑； 避免選擇使用有顯著負性肌力作用的藥物如維拉帕米； 病情不穩(wěn)定的患者或者有嚴(yán)重右心衰竭的患者，不能用CCB治療時，則不宜進行血管擴張試驗。 前列環(huán)素類藥物(1) 前列環(huán)素類藥物是目前治療特發(fā)性肺動脈高壓和重度肺動脈高壓里程碑式

12、的藥物； 前列環(huán)素藥物的作用位點是血管內(nèi)皮，是一種有效的、作用時間短的血管舒張劑，并能抑制血小板聚集； 前列環(huán)素類藥物可分為靜脈用依前列醇、皮下注射用依前列醇、吸入性依洛前列環(huán)素和口服貝洛前列環(huán)素等。 前列環(huán)素類藥物(2) 長期應(yīng)用前列環(huán)素類藥物能增加肺動脈高壓患者的運動耐量，提高生命質(zhì)量，改善血流動力學(xué)，延長生存時間。 但此類藥物費用昂貴，需持續(xù)使用，有些藥物的應(yīng)用方法比較復(fù)雜，我國目前還沒有批準(zhǔn)進口。 內(nèi)皮素受體拮抗劑(1) 內(nèi)皮素受體拮抗劑能明顯改善肺動脈高壓的血流動力學(xué)，降低肺動脈壓力，增強運動耐量，延緩病情的進展。 目前臨床上應(yīng)用的內(nèi)皮素受體拮抗劑有波司坦、Sitaxsentan兩種

13、。 內(nèi)皮素受體拮抗劑(2) Sitaxsentan尤適用于治療結(jié)締組織病引起的肺動脈高壓和先天性體肺分流引起的肺動脈高壓。 第三代內(nèi)皮素受體拮抗劑Ambrisentan也已應(yīng)用于期臨床。 應(yīng)用此類藥物時應(yīng)特別注意肝臟損害等副作用。 磷酸二酯酶抑制劑 能夠舒張肺動脈，降低肺血管阻力，從而降低肺動脈平均壓； 可增加或延長某些肺動脈高壓患兒對吸入性NO的敏感性； 國內(nèi)外的研究已證實西地那非在肺動脈高壓的治療中效果良好，尤其適合于和其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。 NO和精氨酸 (1) NO的合成減少是肺動脈高壓的重要發(fā)病機制； NO具有強大舒張肺血管的作用，有助于維持血管正常的功能和結(jié)構(gòu)； NO生成減少是導(dǎo)致新生

14、兒肺動脈高壓的重要因素； NO具有調(diào)節(jié)成人肺血管緊張性和結(jié)構(gòu)的作用； NO具有抗血小板活性、抗炎、抗氧化等作用。 NO和精氨酸 (2) 吸入性NO治療肺動脈高壓的有效性已得到證實。 L精氨酸是NO合酶合成NO的底物，所以補充L精氨酸能增加NO的合成。 聯(lián)合治療 由于各類藥物的作用機制不同，聯(lián)合應(yīng)用可以增強療效； 可以減少單一藥物的使用劑量，降低藥物的副作用。 介入治療 房間隔造瘺可治療重度肺動脈高壓； 通過造瘺形成右向左分流通道，降低肺動脈壓，增加左心輸出量，改善組織灌注； 適用于經(jīng)充分的內(nèi)科治療仍然反復(fù)發(fā)生暈厥和/或右室功能衰竭的患者； 靜息狀態(tài)下動脈血氧飽和度80%，紅細胞壓積35%，確保

15、術(shù)后能維持足夠的系統(tǒng)血氧運輸。 排除標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動圖或右心導(dǎo)管證實存在解剖上的房間交通；右房壓20mmHg； 治療費用低，效果明顯，適合在發(fā)展中國家開展。 肺移植或心肺聯(lián)合移植(1) 肺移植或心肺聯(lián)合移植(2) 特發(fā)性肺動脈高壓病情病情加重并危及生命時可考慮肺移植或心肺聯(lián)合移植。 重度肺動脈高壓(肺動脈收縮壓70mmHg)經(jīng)充分的內(nèi)科治療仍反復(fù)發(fā)生暈厥或右心衰竭，如靜息狀態(tài)下動脈血氧飽合度80%，紅細胞壓積35%時可考慮肺移植或心肺聯(lián)合移植。 超聲心動圖或右心導(dǎo)管證實存在解剖上的房室交通或右房壓20mmHg時不宜進行肺移植或心肺聯(lián)合移植。 肺移植或心肺聯(lián)合移植(3) 肺移植后隨肺動脈壓力下降右

16、室功能明顯改善。 根據(jù)1997年美國器官移植登記中心的統(tǒng)計資料，接受肺移植的特發(fā)性肺動脈高壓患者1年生存率為73%，3年生存率為55%，5年生存率為45%。 迄今未發(fā)現(xiàn)有關(guān)肺動脈高壓接受肺移植后復(fù)發(fā)的報道。 肺移植或心肺聯(lián)合移植(4) 肺移植或心肺聯(lián)合移植(5) 肺移植或心肺聯(lián)合移植(6) 肺移植或心肺聯(lián)合移植(7) 基因治療 BMPR基因突變是導(dǎo)致特發(fā)性肺動脈高壓的重要病因。 基因治療成為治療特發(fā)性肺動脈高壓最有前途的治療方法。 肺動脈高壓的治療流程 幾種特殊類型肺動脈高壓的治療 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓 妊娠合并肺動脈高壓 艾滋病合并肺動脈高壓 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(1) 新生兒持續(xù)性肺動

17、脈高壓（PPHN）的病理生理特征主要是由于肺循環(huán)阻力增加，血液由肺循環(huán)向體循環(huán)分流，導(dǎo)致體循環(huán)低氧血癥。 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(2) 可采取吸氧、控制堿血癥等基本治療措施； 吸入NO是一種有效的治療手段； 但吸入NO對先天性膈疝引起的PPHN療效不明顯； 對呼吸困難的患兒有機械通氣指征時不要延誤治療時機； 當(dāng)發(fā)生循環(huán)衰竭時，單用或聯(lián)合應(yīng)用多巴胺和妥拉蘇林可降低肺動脈壓力，改善右心功能； 當(dāng)上述治療手段效果不明顯可使用體外膜肺氧合支持系統(tǒng)。 妊娠合并肺動脈高壓(1) 許多特發(fā)性肺動脈高壓患者是育齡婦女； 妊娠期和分娩后短期內(nèi)激素水平的變化對肺動脈高壓患者是有害的； 絕大多數(shù)專家建議患有特發(fā)性肺

18、動脈高壓的婦女要有效避孕； 建議患有紫紺型先天性心臟病，肺動脈高壓和Eisenmengers綜合癥的婦女應(yīng)避免或終止妊娠。 妊娠合并肺動脈高壓(2) 盡早住院嚴(yán)密監(jiān)測，謹(jǐn)慎控制入液量，吸氧，必要時給予利尿劑和多巴胺治療； 插入肺動脈導(dǎo)管以嚴(yán)密檢測血流動力學(xué)狀態(tài)，調(diào)整血管擴張劑和強心類藥物的劑量。 已有長期靜脈應(yīng)用依前列醇，吸入性NO和口服鈣離子通道阻滯劑治療妊娠期肺動脈高壓成功的個例報道。 妊娠合并肺動脈高壓(3) 分娩方式選擇目前仍有爭議： 早期認為剖宮產(chǎn)的死亡率高，所以人們多選擇經(jīng)陰道分娩。 但近年來部分由于麻醉方法選擇和應(yīng)用上的改進，剖宮產(chǎn)成功的報導(dǎo)有所增多。 HIV繼發(fā)的肺動脈高壓(1) 確切證據(jù)證實肺動脈高壓是HIV感染后的并發(fā)癥。 艾滋病患者5.5年的肺動脈高壓累計發(fā)病率高達0.57%，年發(fā)病率高達0.1%。 普通人群特發(fā)性肺動脈高壓年發(fā)病率僅百萬分之12，HIV感染后，肺動脈高壓相對危險度至少增加600倍。 HIV繼發(fā)的肺動脈高壓(2) HIV感染繼發(fā)的肺動脈高壓在臨床表現(xiàn)，血流動力學(xué)特點和組織學(xué)特征同特發(fā)性肺動脈高壓相似。 HIV繼發(fā)肺動脈高壓的發(fā)