1、第十六章第十六章 離子通道概論及離子通道概論及鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥藥理教研室藥理教研室董曉霞董曉霞教學(xué)目的教學(xué)目的v 掌握：鈣通道阻滯藥主要的藥理作用和臨掌握：鈣通道阻滯藥主要的藥理作用和臨床應(yīng)用。床應(yīng)用。v 了解：鈣通道阻滯藥的分類。了解：鈣通道阻滯藥的分類。 第一節(jié)離子通道概論第一節(jié)離子通道概論 定義：是細(xì)胞膜定義：是細(xì)胞膜或脂質(zhì)雙分子層或脂質(zhì)雙分子層膜上的跨膜蛋白膜上的跨膜蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的對質(zhì)分子構(gòu)成的對某些離子具有高某些離子具有高度選擇性通透能度選擇性通透能力的親水性孔道力的親水性孔道離子通道特性離子通道特性通透性通透性選擇性選擇性K K + +、NaNa+ + 、 CaCa2+2

2、+、ClCl- -門控性門控性離子通道的生物學(xué)特性離子通道的生物學(xué)特性v心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播v許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)v出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病疾病v成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標(biāo)成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標(biāo)離子通道的種類及其研究

3、現(xiàn)狀離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀v鈣離子通道鈣離子通道v鈉離子通道鈉離子通道v鉀離子通道鉀離子通道v氯離子通道氯離子通道v三、鈣通道阻滯藥（鈣拮抗劑）三、鈣通道阻滯藥（鈣拮抗劑） 鈣通道阻滯藥：是一類選擇性阻滯鈣通道鈣通道阻滯藥：是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制抑制細(xì)胞外細(xì)胞外CaCa2+2+內(nèi)流內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)降低細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度的藥物。濃度的藥物。 v有選擇性和非選擇性之分有選擇性和非選擇性之分vL-L-型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑v二氫吡啶類鈣拮抗劑對二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-L-亞

4、型鈣通道具有特殊亞型鈣通道具有特殊選擇性。選擇性。有擴(kuò)張血管和負(fù)性肌力作用。有擴(kuò)張血管和負(fù)性肌力作用。鈣拮抗藥分類鈣拮抗藥分類 一）選擇性鈣拮抗劑一）選擇性鈣拮抗劑 類：類：維拉帕米維拉帕米類：類：硝苯地平硝苯地平、尼莫地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平尼群地平、氨氯地平( (絡(luò)活喜絡(luò)活喜) )類：類：地爾硫卓地爾硫卓二）非選擇性鈣拮抗劑二）非選擇性鈣拮抗劑 類類 ：氟桂利嗪、利多氟嗪：氟桂利嗪、利多氟嗪類類 ：普尼拉明：普尼拉明 類：其他類：其他選擇性作用于選擇性作用于L L型鈣通道的藥物型鈣通道的藥物aa類類 二氫吡啶類：硝苯地平二氫吡啶類：硝苯地平 （擴(kuò)管作用強(qiáng)）（擴(kuò)管作用強(qiáng)）bb類類

5、地爾硫卓類：地爾硫卓地爾硫卓類：地爾硫卓 cc類類 苯烷胺類：維拉帕米苯烷胺類：維拉帕米 （負(fù)性肌力作用強(qiáng)）（負(fù)性肌力作用強(qiáng)）【藥理作用】【藥理作用】 1.1.對心臟的作用對心臟的作用（1 1）負(fù)性肌力作用：負(fù)性肌力作用：心肌細(xì)胞內(nèi)心肌細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+量量，興奮，興奮- -收縮脫偶聯(lián)，心收縮性收縮脫偶聯(lián)，心收縮性 維拉帕米維拉帕米 地爾硫卓地爾硫卓 硝苯地平硝苯地平硝苯地平擴(kuò)張血管明顯硝苯地平擴(kuò)張血管明顯血壓血壓反射性交反射性交感神經(jīng)活性感神經(jīng)活性輕微的正性肌力作用輕微的正性肌力作用 但在體心臟，硝苯地平反而有正性肌力但在體心臟，硝苯地平反而有正性肌力？（2 2）負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)

6、性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用： 阻滯阻滯CaCa2+2+內(nèi)流，竇房結(jié)和房室結(jié)自律性內(nèi)流，竇房結(jié)和房室結(jié)自律性； 傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性不應(yīng)期不應(yīng)期，有利抗心律失常。，有利抗心律失常。 維拉帕米維拉帕米 地爾硫卓地爾硫卓 硝苯地平（療效差）。硝苯地平（療效差）。 CaCa2+2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制：拮抗藥保護(hù)機(jī)制： p減少細(xì)胞內(nèi)鈣量 避免細(xì)胞壞死p負(fù)性肌力、負(fù)性頻率：心肌耗02p血管擴(kuò)張心臟后負(fù)荷心肌耗02 但有資料不支持，提出但有資料不支持，提出NifNif有升高心肌梗死的危險有升高心肌梗死的危險心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧能量缺乏能量缺乏胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+2+激活磷脂酶、激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白酶、ATPATP酶等

7、酶等心肌細(xì)胞壞死心肌細(xì)胞壞死(3) (3) 保護(hù)缺血心肌保護(hù)缺血心肌(4)(4)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，緩解心肌肥厚逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，緩解心肌肥厚z若細(xì)胞內(nèi)若細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+ 濃度升高，促進(jìn)內(nèi)源性生長因子的釋濃度升高，促進(jìn)內(nèi)源性生長因子的釋放，如放，如RAASRAAS系統(tǒng)激活，系統(tǒng)激活，AngAng濃度濃度 ，使血管收縮，使血管收縮，且且Ang Ang 促進(jìn)心肌細(xì)胞生長（肥厚）。促進(jìn)心肌細(xì)胞生長（肥厚）。z二氫吡啶類可緩解心肌肥厚的產(chǎn)生，長期用藥可逆二氫吡啶類可緩解心肌肥厚的產(chǎn)生，長期用藥可逆轉(zhuǎn)肥厚的心肌。轉(zhuǎn)肥厚的心肌。舒張血管平滑肌舒張血管平滑肌, , 抑制血管的重構(gòu)，改善順應(yīng)性抑制血管的重構(gòu)，改善

8、順應(yīng)性 舒張冠脈（輸送、側(cè)枝、阻力血管）舒張冠脈（輸送、側(cè)枝、阻力血管）改善改善心肌供血，治療各型心絞痛。心肌供血，治療各型心絞痛。 舒張腦血管舒張腦血管治療缺血性腦病，治療缺血性腦病，如尼莫地平如尼莫地平 舒張外周血管舒張外周血管治療高血壓、外周血管痙攣治療高血壓、外周血管痙攣 如硝苯地平等如硝苯地平等松弛支氣管較明顯松弛支氣管較明顯，對胃腸、輸尿管、子宮差，對胃腸、輸尿管、子宮差 2.2.平滑肌作用：舒張平滑肌作用：舒張p 抗動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化p 穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制血小板集聚穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制血小板集聚p 對腎臟有保護(hù)作用，可用于伴腎功能障礙對腎臟有保護(hù)作用，可用于伴腎功能障礙的高血壓

9、病和心功不全的治療。的高血壓病和心功不全的治療。 1 1高血壓高血壓 ：各期各期高血壓高血壓p 擴(kuò)張血管作用強(qiáng)、效佳擴(kuò)張血管作用強(qiáng)、效佳二氫吡啶類二氫吡啶類p 兼有冠心病者兼有冠心病者硝苯地平緩釋劑為宜硝苯地平緩釋劑為宜p 伴有腦血管病者伴有腦血管病者尼莫地平尼莫地平p 伴有快速性心律失常者伴有快速性心律失常者維拉帕米維拉帕米【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 2 2心絞痛：各型心絞痛心絞痛：各型心絞痛p 變異型：常變異型：常首選硝苯地平首選硝苯地平（擴(kuò)血管強(qiáng)）擴(kuò)血管強(qiáng)）p 穩(wěn)定（勞累）型：維拉帕米、地爾硫卓、穩(wěn)定（勞累）型：維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平硝苯地平p 不穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓，硝苯地不

10、穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓，硝苯地平（不單用）平（不單用）+ + 受體阻斷藥受體阻斷藥3.3. 心律失常心律失常: :室上性快速型心律失常室上性快速型心律失常維拉帕米、地爾硫卓，維拉帕米、地爾硫卓， 不用硝苯地平不用硝苯地平 室上性心動過速室上性心動過速療效好療效好 房顫、房撲房顫、房撲有效（少數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律）有效（少數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律）4 4腦血管疾?。耗X血管疾病： 尼莫地平、氟桂嗪治療腦缺血性疾病尼莫地平、氟桂嗪治療腦缺血性疾病5 5其他：其他： 雷諾病、支氣管哮喘、動脈粥樣硬化、抗腫瘤雷諾病、支氣管哮喘、動脈粥樣硬化、抗腫瘤的輔助用藥等。的輔助用藥等?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】一般不良反應(yīng)一般不良反應(yīng)血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張顏面潮紅顏面潮紅踝部水腫踝部水腫頭痛頭痛現(xiàn)倡導(dǎo)應(yīng)用現(xiàn)倡導(dǎo)應(yīng)用緩釋膠囊、緩釋膠囊、控釋片控釋片( (拜拜心同，德國心同，德國拜耳公司拜耳公司) )總的來說較安