1、胃癌藥物治療進展胃癌藥物治療進展胃癌二線治療的臨床研究胃癌二線治療的臨床研究細胞毒藥物細胞毒藥物AIO 期臨床期臨床 irinotecan:ploceboCOUGAR-02 docetaxel:BSC期臨床：期臨床： IRI/DOC:BSCTCOG GI-0801 IP: IRI靶向藥物靶向藥物RAINBOW ramucirumab+PTX:plocebo+PTXJFMC 45-1102 Heceptin+PTX:PTX期臨床期臨床 (三線三線) 阿帕替尼：安慰劑阿帕替尼：安慰劑Survival advantage for irinotecan versus best supportive c

2、are as second-line chemotherapy in gastric cancer Arandomised phase III study of the ArbeitsgemeinschaftInternistische Onkologie (AIO)Peter C. Thuss-Patience a,g,*, Albrecht Kretzschmar b,g,h, Dmitry Bichev a, Tillman Deist c,i, Axel Hinke d,j, Kirstin Breithaupt a, Yasemin Dogan a, Bernhard Gebauer

3、 e, Guido Schumacher f,k, Peter ReichardtEUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 7 ( 2 0 1 1 ) 2 3 0 6 2 3 1 4研究設(shè)計p = 0.012; HR: 0.48 (95% CI: 0.250.92).結(jié)論：伊立替康二線治療與結(jié)論：伊立替康二線治療與BSC比較明顯比較明顯延長生存延長生存患者篩選隨機分組Docetaxel 75 mg/m2 every 3 weeks+Active symptom controlactive symptom control alone治療至6周期重要入排標準：組織學(xué)確診、氟尿嘧啶聯(lián)

4、合鉑類治療中或6個月內(nèi)進展期的食管腺癌、胃食管接合部和胃腺癌分層因素：疾病狀態(tài)、疾病部位、既往化療反應(yīng)時間、PS評分Lancet Oncol 2014; 15: 7886主要研究終點：OSCOUGAR-02臨床研究臨床研究每6周復(fù)查基線特征和不良反應(yīng)基線特征和不良反應(yīng)總生存期總生存期52 m：36m (HR 067, 95% CI 049092; p=001)結(jié)結(jié) 論論多西紫杉醇可被推薦用于氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類治療后進多西紫杉醇可被推薦用于氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類治療后進展患者的標準治療展患者的標準治療Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer:

5、A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Best Supportive Care With Best Supportive CareKang JH, Lee SI, Lim do H, Park KW, Oh SY, Kwon HC, Hwang IG, Lee SC, Nam E, Shin DB, Lee J, Park JO, Park YS, Lim HY, Kang WK, Park SH.J Clin Oncol. 2012 May 1;30(13):1513-8.治療治療直至疾病進展或出現(xiàn)無法接受的毒性直至

6、疾病進展或出現(xiàn)無法接受的毒性 BSCR2:1既往接受過既往接受過1-2個含氟尿嘧啶個含氟尿嘧啶類藥物和鉑類藥物化療的進類藥物和鉑類藥物化療的進展期胃癌，展期胃癌，PS0-1N=202SLC plus BSCdocetaxel 60 mg/m2 q3wor irinotecan 150 q2w總生存5.3m ：3.8m (HR, 0.657; 95% CI, 0.485 to 0.891; P = .007).多西紫杉醇和伊立替康間無差異多西紫杉醇和伊立替康間無差異(5.2 v 6.5 months; P = .116)患者篩選隨機分組BIRIP groupirinotecan 60 mg/m2

7、cisplatin 30 mg/m2day 1 every 2 weeks.Irinotecan Groupirinotecan 150 mg/m2 day 1 every 2 weeks.治療至進展或不可耐受重要入排標準：-組織學(xué)診斷明確的不可手術(shù)切除或復(fù)發(fā)性胃腺癌-一線含氟脲嘧啶類藥物治療后進展/輔助化療結(jié)束后半年內(nèi)進展-具有可測量或可評估的病變分層因素：-ECOG評分-既往化療是否含可順鉑-輔助化療中是否S-1European Journal European Journal of Cancer (2014) 50, 14371445 of Cancer (2014) 50, 14371

8、445主要研究終點：PFS(TCOG GI-0801/BIRIP trial)每6周復(fù)查入組及基線特征入組及基線特征10.7m:10.1m,HR 1.00, 95% CI 0.691.44, P = 0.9823).3.8m:2.8m,HR 0.68, 95% CI 0.470.98; P = 0.0398).有效率有效率毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)結(jié)結(jié) 論論級不良反應(yīng)兩組間沒有差異BIRIP 與伊立替康單藥比較明顯改善PFS，但未顯示生存獲益胃癌二線治療的臨床研究胃癌二線治療的臨床研究細胞毒藥物細胞毒藥物AIO 期臨床期臨床 irinotecan:ploceboCOUGAR-02 docetaxel:A

9、SC期臨床：期臨床： IRI/DOC:BSCWJOG 4007 wPTX: IRITCOG GI-0801 IP: IRI靶向藥物靶向藥物RAINBOW ramucirumab+PTX:plocebo+PTXJFMC 45-1102 Heceptin+PTX:PTX期臨床期臨床 (三線三線) 阿帕替尼：安慰劑阿帕替尼：安慰劑RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatme

10、nt of metastatic gastroesophageal junction (GEJ) and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy rainbow IMCL CP12-0922 (I4T-IE-JVBE).Hansjochen Wilke, Eric Van Cutsem,ETC. #LBA7 一項全球隨機雙盲一項全球隨機雙盲IIIIII期研究期研究: :胃食管結(jié)合

11、部癌和胃腺胃食管結(jié)合部癌和胃腺癌一線鉑類聯(lián)合氟脲嘧啶治療進展后癌一線鉑類聯(lián)合氟脲嘧啶治療進展后 ramucirumab ramucirumab 聯(lián)合紫杉與紫杉單藥的比較（聯(lián)合紫杉與紫杉單藥的比較（RAINBOWRAINBOW研究）研究） Oral Abstract Session胃癌及胃食管結(jié)合部癌一線使用鉑類聯(lián)合氟脲嘧啶治療失敗后，胃癌及胃食管結(jié)合部癌一線使用鉑類聯(lián)合氟脲嘧啶治療失敗后，進行二線治療的中位進行二線治療的中位OSOS僅為僅為5 5個月左右個月左右1-31-3，需要探索新的更有，需要探索新的更有效的治療手段；效的治療手段；抗血管生長因子受體如抗血管生長因子受體如VEGFR-2VE

12、GFR-2及配體在胃癌通路中起到作用，及配體在胃癌通路中起到作用，可能有助于治療可能有助于治療4 4；RAINBOWRAINBOW研究評估了研究評估了ramucirumabramucirumab（針對（針對VEGFR-2VEGFR-2的人源化的人源化IgG1IgG1單克隆抗體）聯(lián)合紫杉在胃癌二線治療中的有效性；單克隆抗體）聯(lián)合紫杉在胃癌二線治療中的有效性；選擇周療紫杉醇基于與其他二線治療方案（如：伊利替康選擇周療紫杉醇基于與其他二線治療方案（如：伊利替康/ /多多西他賽）類似的療效與更優(yōu)的安全性，近期一項隨機研究對此西他賽）類似的療效與更優(yōu)的安全性，近期一項隨機研究對此進行了證實進行了證實5

13、5。(1)Thuss-Patence. EJC 2011.(1)Thuss-Patence. EJC 2011.(2)Kang. JCO 2012(2)Kang. JCO 2012(3)Ford.Lancet Oncol 2013.(3)Ford.Lancet Oncol 2013.(4)Clarke. Expert Opn Bol Ther 2013.(4)Clarke. Expert Opn Bol Ther 2013.(5)Hronaka. JCO 2013(5)Hronaka. JCO 2013背背 景景 患者篩選隨機分組Ramucirumab 8mg/kg Ramucirumab 8

14、mg/kg day 1&15day 1&15+Paclitaxel 80mg/m2 +Paclitaxel 80mg/m2 day 1,8&15day 1,8&15Of a 28 day-cycleOf a 28 day-cycleN=330N=330安慰劑安慰劑 day 1&15day 1&15+Paclitaxel 80mg/m2 +Paclitaxel 80mg/m2 day 1,8&15day 1,8&15N=335N=335治療至進展或不可耐受生存及安全跟進重要入排標準：-轉(zhuǎn)移性或局部進展不可切除的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌-一線鉑類/氟脲嘧啶治療后進展分層因素：-地理分區(qū)-可測量病灶/

15、不可測量病灶-一線治療后進展時間（=6m)Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.主要研究終點：OS次要研究終點： - PFS - TTP - ORR - 安全性 - QOL - 藥效及免疫原性 - 藥代動力學(xué)重要入組標準：重要入組標準： - 組織或病理確診為胃/胃食管結(jié)合部腺癌； - 使用鉑類/氟脲嘧啶加或不加蒽環(huán)類藥物末次一線治療后4個月內(nèi)進展的； - ECOG 0-1分； - 適合的肝腎功能，血液及凝血功能。重要排除標準：重要排除標準： - 之前進行過抗血管治療； - 分組前6月內(nèi)有胃腸穿孔/瘺；

16、 - 分組前3月內(nèi)有胃腸道出血； - 分組前3月內(nèi)有靜脈血栓或6月內(nèi)有動脈血栓栓塞。Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.療效評估療效評估RAM+PTXRAM+PTXPBO+PTXPBO+PTXHRHRP P值值DdeltaDdeltaRRRR28%28%16%16%P=0.0001P=0.0001+ 12%+ 12%DCRDCR80%80%64%64%P0.0001P0.0001+ 16%+ 16%PFSPFS-6 6月時月時-9 9月時月時4.404.4036%36%22%22%2.862.861

17、7%17%10%10%HR 0.635HR 0.635P0.0001P=3=3級（級（% %）各級（各級（% %）=3=3級（級（% %）乏力乏力中性粒細胞減少中性粒細胞減少神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性食欲減退食欲減退腹痛腹痛白細胞減少白細胞減少腹瀉腹瀉鼻紐鼻紐嘔吐嘔吐高血壓高血壓周圍性水腫周圍性水腫56.956.954.454.445.945.940.140.136.136.133.933.932.432.430.630.626.926.925.125.125.125.111.911.940.740.78.38.33.13.16.16.117.417.43.73.70 03.13.114.714.71.

18、51.543.843.831.031.036.236.231.031.029.829.821.021.023.123.17.07.020.720.75.85.813.713.75.55.518.818.84.64.64.04.03.33.36.76.71.51.50 03.63.62.72.70.60.6Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.不良事件RAM+PTX（N=327）PBO+PTX（N=329）各級（%）=3級（%）各級（%）=3級（%）出血鼻紐高血壓蛋白尿胃腸道反應(yīng)腎功能感染靜脈栓塞心臟毒

19、性動脈栓塞胃腸穿孔41.930.625.116.810.16.75.84.02.41.81.24.3014.71.23.71.80.62.40.60.91.217.97.05.86.16.14.33.66.61.21.50.32.402.701.50.903.30.60.90Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.RAINBOWRAINBOW研究達到主要研究終點研究達到主要研究終點 - - RAM+PTX獲得了有統(tǒng)計學(xué)意義的OS提高2個月，死亡風(fēng)險下降19%； - PFS和ORR也有統(tǒng)計學(xué)意義獲益。RA

20、INBOWRAINBOW研究和最近發(fā)表的研究和最近發(fā)表的REGARDREGARD研究提示了研究提示了RamucirumabRamucirumab是一是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥。種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥。該研究作為最大的二線治療研究，證實了胃癌和胃食管結(jié)合部該研究作為最大的二線治療研究，證實了胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線治療的有效性。癌二線治療的有效性。Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7.Efficacy and safety result of tras

21、tuzumab (T-mab) and paclitaxel for T-mab naive patients with HER2-positive previously treated advanced or recurrent gastric cancer (JFMC45-1102): Final report.Tsunehiro Takahashi, Kazuhiro Nishikawa, Department of Surgery, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan #79 JFMC45-1102JFMC45-1102：

22、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療未經(jīng)：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療未經(jīng)曲妥珠單抗治療的曲妥珠單抗治療的HER2HER2陽性復(fù)治晚期或復(fù)發(fā)胃陽性復(fù)治晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者的療效與安全性的最終結(jié)果癌患者的療效與安全性的最終結(jié)果 General Poster Session多中心II期研究 (N=46)主要終點：ORR次要終點：PFS、TTF、OS、安全性主要入組標準： 組織學(xué)確認的胃腺癌 不可切除或復(fù)發(fā)疾病 簽署知情同意書時年齡20歲 HER2陽性(IHC3+或IHC2+及FISH陽性) 入組前完成既往化療14天 既往 1次含F(xiàn)U化療但不含紫杉類或曲妥珠單抗 可測量病灶(RECIST v1.0) ECOG PS

23、0-2 LVEF正常 (LVEF50%)d1d8d15d22d29d36d43H 8mg/kgH 6mg/kgH 6mg/kgP 80mg/m2P 80mg/m2第第1 1周周第第2 2周周第第3 3周周第第4 4周周第第5 5周周第第6 6周周第第7 7周周基線特征基線特征N=46N=46男男/ /女女 (%)(%)80/2080/20中位年齡中位年齡 ( (歲歲) () (范圍范圍) )69 (32-89)69 (32-89)ECOG PS 0/1/2 (%)ECOG PS 0/1/2 (%)76/22/276/22/2疾?。和砥诩膊。和砥? /復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)52/4852/48轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移

24、部位：肝/ /肺肺/ /淋巴結(jié)淋巴結(jié)/ /腹膜腹膜/ /骨骨/ /其他其他54/7/54/7/74/26/9/774/26/9/7基線特征基線特征 ( (續(xù)續(xù)) )N=46N=46HER2HER2狀態(tài)狀態(tài) (%) (%) IHC3+&FISH+ IHC3+&FISH+2020 IHC3+&FISH IHC3+&FISH未知未知5252 IHC2&FISH+ IHC2&FISH+28 28 組織學(xué)：腸型組織學(xué)：腸型/ /彌漫型彌漫型/ /其他其他 (%)(%)80/17/280/17/2胃切除：否胃切除：否/ /是是 (%)(%)46/5446/54新輔助化療：否新輔助化療：否/ /是是 (%)

25、(%)92/892/8既往化療：既往化療：1/2/31/2/3次次 (%)(%) 輔助化療：輔助化療：1/2/31/2/3次次 (%)(%)85/11/485/11/426/4/426/4/4Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.療效療效& &生存生存N=46N=46CR (%)CR (%)2.22.2PR (%)PR (%)34.834.8SD (%)SD (%)45.745.7PD (%)PD (%)13.013.0NE (%)NE (%)4.34.3ORR (%)ORR (%)37.037.0中位中位PFSPFS5.15.1個月個月中位

26、中位TTFTTF5.15.1個月個月中位中位OSOS16.816.8個月個月治療中止原因治療中止原因n (%)n (%)PDPD36 (78)36 (78)不良事件不良事件3 (7)3 (7)開始給藥延遲開始給藥延遲1 (2)1 (2)不適用不適用( (繼續(xù)化療繼續(xù)化療) )8 (13)8 (13)Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.90807060500基線n=46首次治療n=35第二次治療n=20第四次治療n=10第五次治療n=5第三次治療n=14心功能檢測結(jié)果LVEF (%)不良事件不良事件 (N=46)(N=46)所有級別所有級別

27、(%)(%) 3級級 (%)血液學(xué)血液學(xué)白細胞減少白細胞減少76761717中性粒細胞減少中性粒細胞減少67673333血小板減少血小板減少11110 0貧血貧血50501515發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少0 00 0非血液學(xué)非血液學(xué)ASTAST升高升高48487 7ALTALT升高升高39394 4低鈉血癥低鈉血癥26262 2低鉀血癥低鉀血癥11112 2低白蛋白血癥低白蛋白血癥 59599 9膽紅素異常膽紅素異常9 90 0厭食厭食43434 4惡心惡心33332 2嘔吐嘔吐4 42 2周圍感覺神經(jīng)毒性周圍感覺神經(jīng)毒性63637 7乏力乏力61614 4Takahashi T

28、, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.出現(xiàn)3例致死事件，意識障礙1例，肺栓塞1例，原發(fā)疾病急性惡化1例結(jié)論： 對于既往未接受曲妥珠單抗治療的復(fù)治HER2陽性晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗耐受性良好，療效顯著；該聯(lián)合方案可以成為FU化療難治性HER2陽性患者的治療選擇 研究目的研究目的 進一步確證晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的臨床獲益情況進一步確證晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的臨床獲益情況, , 充充分評價藥物的有效性和安全性分評價藥物的有效性和安全性。 研究設(shè)計研究設(shè)計: 隨機雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計隨機雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)

29、效設(shè)計主要研究終點：總生存期（主要研究終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（次要終點：無進展生存期（PFS)、客觀緩解率（、客觀緩解率（ORR），疾病控制率（），疾病控制率（DCR），），生活質(zhì)量評分（生活質(zhì)量評分（QoL)；安全性；安全性疾病進展或疾病進展或符合終止標準符合終止標準 二線治療失敗二線治療失敗的晚期胃癌患者的晚期胃癌患者（根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器（根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)數(shù)2個，個，2個）進行分個）進行分層隨機）層隨機）N=270隨機分組隨機分組試驗組試驗組阿帕替尼阿帕替尼850mg qd（28天為天為1周期）周期）安慰劑組安慰劑組阿帕替尼模擬片阿帕替尼模擬片 qd（28天為天為

30、1周期）周期）N=180N=90隨隨訪訪至至死死亡亡80%死死亡事件亡事件進行統(tǒng)進行統(tǒng)計分析計分析FAS集中，試驗組的集中，試驗組的mOS較安慰劑組較安慰劑組延長延長1.8個月個月。6.5m4.7m阿帕替尼阿帕替尼安慰劑安慰劑N17691死亡事件死亡事件146（83%）78（86%）中位值中位值6.5m (4.8,7.6)4.7m (3.6,5.4)HR0.709 (0.537,0.937)P值值0.0156Overall survival (month) 安慰劑安慰劑 阿帕替尼阿帕替尼轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù) 2治療線數(shù)治療線數(shù)ECOG年齡年齡分層因素分層因素0.70 (0.51,

31、0.97)HR (95% CI) 0.20.51.0139N試驗組試驗組71 20.73 (0.41, 1.29)37203線治療線治療0.70 (0.49, 0.99)116583線以上線以上0.76 (0.48, 1.20)603300.52 (0.26, 1.02)481510.83 (0.61, 1.13)12876 65歲歲0.55 (0.26, 1.19)2116 65 歲歲0.75 (0.55, 1.02)15575N對照組對照組HR (95%CI)阿帕替尼更優(yōu)阿帕替尼更優(yōu)安慰劑更優(yōu)安慰劑更優(yōu)2.6m1.8mFAS集中，試驗組的集中，試驗組的mPFS較安慰劑組較安慰劑組延長延長0.8個月個月。阿帕替尼阿帕替尼安慰劑安慰劑N17691進展事件進展事件117 (66%)79 (87%)中位值中位值2.6m (2.0,2.9)1.8m (1.4,1.9)HR0.444 (0.331,0.595)P值值0.0001安慰劑安慰劑 阿帕替尼阿帕替尼Progression-free survival (month)*客觀緩解率（客觀緩