1、第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù) 一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)合成物有多種官能團(tuán)，在反應(yīng)過(guò)程中如何可以用選擇性高的試劑，只對(duì)某一特定的部位或官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，這是最理想的。但事實(shí)上常常無(wú)法找到適當(dāng)滿(mǎn)足選擇性要求的試劑。這時(shí)往往需要將某些官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，只是留下特定的官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，然后再把保護(hù)基團(tuán)除去，以便進(jìn)行下一步反應(yīng)。這種保護(hù)去保護(hù)(protection-deprotection)的方法是有機(jī)合成常用的方法。例如：Br+CO2CH3OHBrOHC?Br?OO第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù) 但是要說(shuō)明，盡量減少使用該方法，因?yàn)檫@樣會(huì)增加反應(yīng)步驟和產(chǎn)品成本。選擇保護(hù)基團(tuán)時(shí)要綜合考慮到反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、合成

2、路線中所涉及到的官能團(tuán)的性質(zhì)等因素。NNSNOCH3ONSCOOHCH2OCOCH3OH2NCO2HH2N+NNSNOCH3ONSCOOHCH2OCOCH3OHNH2N ROH + Na(NaH)RONa + Na(NaH)CH3I or (CH3)2SO4ROCH3第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)一，羥基的保護(hù) 保護(hù)醇羥基的方法一般是制備成相應(yīng)的醚或酯。醚對(duì)堿、氧化劑或還原劑均比較穩(wěn)定。1，形成甲基醚(ROCH3)ROH脫去質(zhì)子后與CH3+作用形成醚。如：或在Lewis酸(BF3Et2O)作用下與CH2N2作用得到。ROH + CH2N2BF3Et2OROCH3 +N2第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中

3、的基團(tuán)保護(hù)2.形成叔丁基醚:醇和異丁烯在Lewis酸催化下得到叔丁基醚。這種醚在酸催化下水解除去:3.形成芐基醚:醇和芐溴發(fā)生反應(yīng)得醚，這種醚一般催化加氫又釋放出醇。 NaH(Na) phCH2BrROH Pd/C H2 Li(NH3)ROCH2Ph CH3PhROH + (CH3)2C=CH2BF3 Et2O2NHCl MeOHR-O-C(CH3)3ROH + +C(CH3)3穩(wěn)定，易形成R-O-C(CH3)3R-O-C(CH3)3+第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)4.形成三苯甲基醚:三苯基氯甲烷和醇作用(用吡啶作溶劑4-二甲氨基吡啶作催化劑)形成醚,這種醚用酸催化加氫或Li還原又得到醇.5

4、.形成甲氧基甲基醚(試劑, ClCH2OCH3):在吡啶或三乙胺作用下,氯代甲氧基甲烷和醇作用形成甲氧基甲基醚,這種醚在Lewis酸或強(qiáng)堿作用下,水解放出醇。NNCH3CH3 DMAP4-DimethylaminopyridineROH Ph3CCl Py DMAP H2/Pd-CRO-CPh3所形成的產(chǎn)物是縮醛的結(jié)構(gòu)。我們知道縮醛在堿性條件下穩(wěn)定，在酸性條件下不穩(wěn)定，容易釋放出原來(lái)的醛和醇。6 形成甲氧基乙氧基甲基醚: 此方法和5相似:第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)ROHClCH2OCH2CH2OCH3ROCH2OCH2CH2OCH3ZnBr2ROHROCH2OCH3 ClCH2OCH3

5、Et3N TiCl4 CF3CO2H(TFA)第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)7.形成甲硫基甲醚:在強(qiáng)堿中醇和甲硫碘甲烷作用制得甲硫基甲醚，這種醚和Hg2+或CH3I等作用后釋放出醇:ROHROCH2SCH3 CH3SCH2I NaH HgCl2 Or CH3IROCH2SCH3+ CH3ICH3IROCH2IROH H2OROCH2SCH3ROCH2-S-CH3HgClROCH2ClROH H2OClROCH2-S-CH3HgCl2第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)8.形成四氫吡喃: 二氫吡喃醇在酸催化下形成醚，該醚在酸催化下水解為醇。這種縮合產(chǎn)物仍然是縮醛結(jié)構(gòu)，在堿性條件下溫定，遇到酸分解。

6、ROHO TsOH py CH3CO2H, H2OOOROtetrahydropyran THPOOOROOH+RH+ROH +OH第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)10.形成酯: 醇和乙酸酐作用得到乙酸酯，酯堿水解又得到醇。這種酯不太穩(wěn)定，使用范圍有限。但是由于這種酯形成容易，產(chǎn)率高。如果在實(shí)際操作中滿(mǎn)足要求的話，這種方法還是值得考慮的。ROH (CH3CO)2O.PyK2CO3,H2O,CH3OHROCOCH39.形成三甲硅醚(或叔丁基二甲硅醚)三甲基硅烷和醇在三級(jí)胺作用下形成三甲硅醚，這種醚在酸中不穩(wěn)定，用F-即可把保護(hù)基除去。ROH HF or Bu4 NFROSiC(CH3)3 (CH

7、3)3SiCl Et3N第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)醇和苯甲酰氯作用得到酯，這種酯比乙酸酯稍穩(wěn)定些，因此水解時(shí)條件也要?jiǎng)×倚?。?酚和鄰二酚的保護(hù)1，形成芳基醚:在作用下，酚和鹵代烷或硫酸二甲酯(二乙酯)作用，形成醚:這種醚脫保護(hù)基時(shí)，需要較苛刻的條件。如:ROH PhCOCl, PyK2CO3,H2O,CH3OHROCOPhArOR K2CO3ArOH + RX第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)用Lewis 酸如BBr3，可在室溫條件下進(jìn)行。如:如果改用甲氧基甲醚，苯甲酰甲基醚或異丙基醚來(lái)保護(hù)時(shí)，除去保護(hù)基時(shí)比較容易。Ar-O-CH3+NaCN DMSO,130ArOHOCH3OH BBr

8、3 CH2Cl20-r.tArOHCH3+ LiI120ArOH 上述方法相當(dāng)于一般醇羥基的保護(hù)和脫保護(hù)。也就是說(shuō)，酚羥基的保護(hù)，很多情況下可以參考一般醇羥基的保護(hù)方法。2，形成酯 如乙酸酯:第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)ArOH (CH3)2CHBr,K2CO3,DMF BCl3 / CH2Cl2ArOCH(CH3)2ArOH BrCH2COPh, K2CO3ArOCH2COPh HOOCCH3ArOHArOCOCH3(CH3CO)2O Na2CO3 ,H2OArOH + ClCH2OCH3 H2O, TsOH, THFArOCH2OCH3 K2CO3碳酸芳基三氯乙基酯:碳酸芳基芐酯:對(duì)于

9、鄰苯二酚的保護(hù)，多采用形成醚的方式:這也是一種縮醛的結(jié)構(gòu)，但是，它是相當(dāng)穩(wěn)定的。第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)ArOH Cl3CCH2OCOCl, Py Zn / H2O.THFArOCO2CH2CCl3ArOH PhCH2OCOCl, Py H2 / Pd-CArOCO2CH2PhOHOHOOCH2CH2X2, DMF, KF 110 AlBr3 三.羰基的保護(hù): 1，形成縮酮(醛)形成: 醛、酮在(干燥HCl氣體)或酸性離子交換樹(shù)脂作用下，與甲醇、乙二醇、三氯乙醇作用得到縮醛(酮)。該產(chǎn)物在堿性條件下穩(wěn)定，在酸條件下水解轉(zhuǎn)變成醛(酮)和醇。OHOHOO CH3COCH3 6HCl第四章

10、有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)OHOH Ph2CCl2 .Py H2 / Pd-C ,THFOOPhPh第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)R-C=OR2RRCOCH3OCH3 CH3OH N H2SO4HOCH2CH2OHH3O+R-C=ORRRCOORRC=ORRCOCH2CCl3OCH2CCl3CCl3CH2OHZn. CH3CO2H第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù) 2，形成縮硫酮(醛) 在酸催化作用下，醛(或酮)和硫醇作用形成縮硫醛(或酮)。 縮硫醛(或酮)在金屬離子Hg2、Ag、 Ti3用下，在氧化劑如I2 、NBS、H2O2或烷基化試劑CH3I、CH3OSO2F等作用下釋出醛或酮。RRCOn

11、-BuSHR RCSSBunBunHS(CH2)3SHRRCSSRRCO第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù) 3，形成氨基類(lèi)化合物: 在酸作用下醛或酮與胺和氰化鈉作用形成氨基類(lèi)化合物，在強(qiáng)酸性溶液中脫保護(hù)得醛或酮。 4，形成二甲腙 用酸催化水解可脫保護(hù)基。RRC=ONaCN,(CH3)2NH,CH3CO2H HCl,H2ORRCCNN(CH3)2RRC=O(CH3)2N-NH2 CuCl2, H2ORRC=N-N(CH3)2四.羧基的保護(hù):保護(hù)羧基常用的方法是形成酯，酯水解后放出酸。氨基酸的酯化在酸性條件下可以直接進(jìn)行，氨基不需要特別保護(hù)：RCO2HCH3OH(C2H5OH),H+ NaOH,H2

12、OR-CO2CH3(C2H5)第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)NHCO2HNH2C2H5OH H2SO4NHCO2C2H5NH2NHNHRRCH=OCO2C2H5NHCO2HNH2C2H5OH H2SO4NCO2HNH2HH+NHCO2C2H5NH2第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)羧酸鹽和鹵代烷作用也可形成酯。叔丁基醚的形成與脫保護(hù)都是在酸性條件下完成的，這種酯在堿性條件下較穩(wěn)定。這里又用到醇羥基的保護(hù)方法。實(shí)際上羧基的保護(hù)很多情況下也可以參考一般醇羥基的保護(hù)方法。R-CO2HH+R-C-O-C(CH3)3O(CH3)2C=CH2RCO2Na + PhCH2OCH2Cl Na2CO3RCO2C

13、H2OCH2Ph五.氨基的保護(hù):1.形成酰胺胺和酰鹵或酸酐作用得到酰胺，它們一般情況下比較穩(wěn)定。堿性或酸性水解可除去保護(hù)基團(tuán)。2，形成環(huán)酰胺，如:第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)R1R2NHCH3COCl1.2 N HCl, refluxR1R2NCOCH3(NH2CH2CH2)2NH+OCHCl3OOReflux第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)(NH2CH2CH2)2NR NH2NH2NCH2CH2 NHOO2RXNCH2CH2 NROO23. 形成碳酰胺（氨基甲酸酯）該產(chǎn)物在弱堿性條件下穩(wěn)定，用酸性水解即可除去保護(hù)基。R1R2NH+ Ph-C-O C-ClCH3CH3R1R2N-C O C

14、OPhCH3CH3 CF3CO2HO第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)CH2OC-NR1R2O H2, Pd-C20%CH3CO2H,H2OR1R2NH(CH3)3C-OC2OO PyNSH2NCO2CH3C2H5NSBocHNCO2CH3C2H5 H2O, OH-H+在藥物合成中常用到氨基的保護(hù)與去保護(hù)，常用到的試劑是：(CH3)3C-OCCl orOTert-buoxycarbonyl Boc(CH3)3C-OC2OO(CH3)3C-OCO第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)NSBocHNCO2HC2H5NSORRH2NNSBocHNCC2H5NSORRHNOH2O H+NSH2NCC2H5NS

15、ORRHNO4. 官能團(tuán)保護(hù)應(yīng)用舉例多肽的合成：多肽的合成涉及到的最大問(wèn)題是氨基和羧基的保護(hù)與去保護(hù)問(wèn)題。RCO2H +NH2RCONHNH2R1CO2HR1CO2HH2NRCONHNH2R1CONHR2CONHR3CO2H第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)HNCO2HRRCORCO2HNH2RCO2HR1CO2HH2NCONHRR1CO2HR2CO2HH2NHNRCO此時(shí)多肽的保護(hù)基RCO，如何除去？強(qiáng)酸性或堿性水解都不是好方法，因?yàn)楸Ｗo(hù)基是酰胺結(jié)構(gòu)，水解時(shí)所建立的肽鍵會(huì)同時(shí)斷裂，生成原來(lái)的各種氨基酸。這里常用的氨基保護(hù)試劑是 氯代甲酸苯甲酯和氯代甲酸叔丁酯。CONHRR1CONHR2CO2H

16、HNRCO第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)CONHNH2R1CONHR2CO2HHNPhCH2OCOPd/C H2CONHNH2R1CONHR2CO2HNHH+ PhCH3 對(duì)于氯代甲酸苯甲酯(PhCH2OCOCl)： 在較強(qiáng)的酸堿性條件下水解，肽鍵都易被破壞，但用Pd/C催化氫化可順利除去保護(hù)基，肽鍵不受影響。氯代甲酸苯甲酯保護(hù)法是多肽合成中氨基保護(hù)常用的方法。第四章 有機(jī)合成反應(yīng)中的基團(tuán)保護(hù)對(duì)于氯代甲酸叔丁酯(CH3)3COCOCl, Boc：常用的羧基保護(hù)試劑是形成芐基酯：CONHRR1CONHR2CO2CH2PhHN(CH3)3COCOCONHRR1CONHR2CO2HH2NPd/C H2CONHRR1CONHR2CO2HHN(CH3)3COCOCO