1、 1.生理性凝血與抗凝血機制 2.血栓形成的機理 3.抗血小板藥物作用靶點 4.抗凝藥物作用靶點 5.溶栓藥物作用靶點 6.神經(jīng)科抗栓藥物選擇 7.血栓與止血臨床檢驗監(jiān)測 腦血栓形成 腦栓塞 心肌梗塞 肢體動脈栓塞 腸系膜動脈栓塞 肺栓塞 腎栓塞 腦靜脈竇血栓形成 肢體深靜脈血栓形成 阿司匹林 氯吡格雷（波立維） 肝素 低分子肝素 華法林 阿加曲班（達(dá)貝） 利伐沙班（拜瑞妥） 尿激酶 重組人組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）疑問腦血栓形成腦栓塞心肌梗塞肢體動脈栓塞腸系膜動脈栓塞肺栓塞腎栓塞腦靜脈竇血栓形成肢體深靜脈血栓形成阿司匹林氯吡格雷（波立維）肝素低分子肝素華法林阿加曲班（達(dá)貝）利伐沙班（

2、拜瑞妥）尿激酶重組人組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）? 病理狀態(tài)下1.血栓是怎樣形成的？血栓是怎樣形成的？2.抗血栓藥物是如何發(fā)揮作用的？抗血栓藥物是如何發(fā)揮作用的？3.不同的血栓疾病如何選擇不同的抗血栓藥物？不同的血栓疾病如何選擇不同的抗血栓藥物？什么是血栓？血栓的組成成份和分類？ 血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病，又稱血栓栓塞性疾病。 血栓形成是指在活體心臟或血管內(nèi)由血液成分形成固體質(zhì)塊的過程，所形成的固體質(zhì)塊稱為血栓，是在血液流動狀態(tài)下形成的； 血栓栓塞是指血栓由形成部位脫落，在隨血流流動過程中部分或全部堵塞血管。 （1）白色血栓：發(fā)生于血流速度較快的部位，主要

3、由血小板組成； （2）紅色血栓：發(fā)生在血流極度緩慢或者停止之后，主要由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成； （3）混合血栓：常常是某部位血栓不斷形成的結(jié)果。 （4）透明血栓：主要由纖維蛋白構(gòu)成，一般發(fā)生于微循環(huán)小血管內(nèi)，又稱微血栓。 動脈血栓、靜脈血栓和微血管血栓 動脈血栓栓塞的起始病因是動脈受損或粥樣硬化，斑塊破潰引起血小板粘附聚集進(jìn)而啟動凝血過程。在斑塊未破潰之前不易形成血栓，一旦動脈血栓形成即可出現(xiàn)缺血和壞死。 靜脈血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分為獲得性易栓癥和遺傳性易栓癥。血管壁大多無明顯病變，由炎癥因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6 等刺激血小板、細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放微顆粒，與組織因子結(jié)合，

4、并與凝血因子結(jié)合，從啟動凝血過程。主要表現(xiàn)為水腫和遠(yuǎn)端的栓塞。 微血管血栓形成主要由細(xì)菌內(nèi)毒素、促凝物質(zhì)、血小板增多癥等引起。血管壁血管壁內(nèi)皮細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞胞血液成分血液成分血液流變血液流變學(xué)學(xué)改變改變 高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)組織因子釋放、組織因子釋放、接觸激活接觸激活血液淤積、血液淤積、流速變慢流速變慢一、血管細(xì)胞與 血栓形成 內(nèi)皮損傷是血栓形成的基礎(chǔ)內(nèi)皮損傷是血栓形成的基礎(chǔ)內(nèi)皮損傷暴露出膠原與組織因子內(nèi)皮損傷暴露出膠原與組織因子分別激活血小板和凝血系統(tǒng)分別激活血小板和凝血系統(tǒng)凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶 膠原膠原 組織組織因子因子凝血酶凝血酶IIa

5、血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原IIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白血小板血小板聚集聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 二、血小板與二、血小板與 血栓形成血栓形成 人血小板由骨髓巨核細(xì)胞人血小板由骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生，生存期為產(chǎn)生，生存期為7-10d 動脈血栓形成三個階段動脈血栓形成三個階段：血小板黏附，血小板聚集和血小板黏附

6、，血小板聚集和釋放，凝血機制激活釋放，凝血機制激活血小板聚集形成血栓 血流中的正常血小板血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活 凝血啟動環(huán)節(jié)凝血啟動環(huán)節(jié)血小板活化（三種連續(xù)反應(yīng)）血小板活化（三種連續(xù)反應(yīng)）黏黏附附反反應(yīng)應(yīng)Von Willebrand血小板血小板膠原膠原整合素糖蛋白受體整合素糖蛋白受體膠原受體膠原受體粘性變態(tài)粘性變態(tài)釋釋放放反反應(yīng)應(yīng)血小板血小板、vW、纖維蛋白原、纖維連接蛋白、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子ADP、ATP、Ca2+粘粘集集反反應(yīng)應(yīng)ADP、血栓素血栓素A2、Ca2+血小板血小板血管壁血管壁受損受損 血小板迅速黏附血小板迅速黏附于內(nèi)皮下組織于內(nèi)皮下組織 血小板聚集并血小

7、板聚集并釋放代謝產(chǎn)物釋放代謝產(chǎn)物血栓形成血栓形成血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白和和的復(fù)合物（的復(fù)合物（GP/ 為纖維蛋白原受體）為纖維蛋白原受體）血漿纖維蛋白原血漿纖維蛋白原細(xì)胞外細(xì)胞外Ca2+是指血小板被激活后，把細(xì)是指血小板被激活后，把細(xì)胞內(nèi)存儲內(nèi)容物和激活過程胞內(nèi)存儲內(nèi)容物和激活過程中代謝產(chǎn)物釋放到胞外中代謝產(chǎn)物釋放到胞外血小板聚集就是血小板與血小板相互連接成團(tuán)，其實血小板聚集就是血小板與血小板相互連接成團(tuán)，其實質(zhì)是依賴質(zhì)是依賴Ca2+的纖維蛋白原橋聯(lián)過程，在的纖維蛋白原橋聯(lián)過程，在Ca2+的作的作用下使纖維蛋白原兩端與一個血小板膜用下使纖維蛋白原兩端與一個血小板膜GP /相聯(lián)相聯(lián)三、抗凝

8、機制抗凝機制正常止血機能正常止血機能凝血機制凝血機制凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝及纖溶系統(tǒng)抗凝及纖溶系統(tǒng)機體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng) 防止自發(fā)性出血防止自發(fā)性出血 局部形成血凝塊避免血液從破口丟失局部形成血凝塊避免血液從破口丟失 修復(fù)后定點清除血凝塊保持循環(huán)血液正常流動修復(fù)后定點清除血凝塊保持循環(huán)血液正常流動血液由流動狀態(tài)變?yōu)槟z狀態(tài)稱血液血液由流動狀態(tài)變?yōu)槟z狀態(tài)稱血液凝固。是由一系列凝血因子參加的、復(fù)雜凝固。是由一系列凝血因子參加的、復(fù)雜的酶促反應(yīng)和分子聚合過程。的酶促反應(yīng)和分子聚合過程。凝血因子凝血因子 纖維蛋白原纖維蛋白原 凝血酶原凝血酶原 組織因子組織因子 鈣離子鈣離子 易變因子易變

9、因子 不存在不存在 穩(wěn)定因子穩(wěn)定因子 抗血友病因子抗血友病因子 ChristmasChristmas因子因子 Stuart-PowerStuart-Power因子因子 血漿凝血活酶前加速素血漿凝血活酶前加速素 HegemanHegeman因子因子XIII XIII 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子PK PK 激肽釋放酶原激肽釋放酶原HMWK HMWK 高分子量激肽原高分子量激肽原l目前公認(rèn)的凝血因子共目前公認(rèn)的凝血因子共1414個，個，按羅馬字命名的有按羅馬字命名的有1212個，以個，以及高分子量激肽原及高分子量激肽原(HMWK)(HMWK)，激肽釋放酶原激肽釋放酶原(PK)(PK)l大多數(shù)由

10、肝臟產(chǎn)生，其中大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，其中IIII、VIIVII、IXIX、X X合成依賴于合成依賴于VitkVitk，稱稱VitkVitk依賴因子依賴因子l除除TFTF外，都存在于血漿；外，都存在于血漿；l除除FIVFIV（Ca2+Ca2+）外，均為蛋白）外，均為蛋白質(zhì)。質(zhì)。l正常情況下，所有因子都處正常情況下，所有因子都處于無活性狀態(tài)于無活性狀態(tài) 第一階段：凝血酶活酶形成第一階段：凝血酶活酶形成 第二階段：凝血酶形成第二階段：凝血酶形成 第三階段：纖維蛋白形成第三階段：纖維蛋白形成內(nèi)源性凝血內(nèi)源性凝血心血管內(nèi)膜受損心血管內(nèi)膜受損血液接觸內(nèi)皮下膠原血液接觸內(nèi)皮下膠原 （接觸因子）（接觸因子）a（活

11、化接觸因子）（活化接觸因子）相繼激活相繼激活、a、 Ca2+、磷脂、磷脂、PF3凝血酶原復(fù)合物凝血酶原復(fù)合物Ca2+、PF3外源性凝血外源性凝血組織損傷組織損傷釋放釋放（組織因子）（組織因子）aCa2+、 Ca2+、磷脂、磷脂、PF3 （凝血酶原）（凝血酶原） a（凝血酶）（凝血酶） a （纖維蛋白穩(wěn)定因子）（纖維蛋白穩(wěn)定因子）Ca2+纖維蛋白原纖維蛋白原（不溶的）（不溶的）（溶膠狀態(tài)）（溶膠狀態(tài)）纖維蛋白纖維蛋白（不可溶的凝塊）（不可溶的凝塊）（凝膠狀態(tài)）（凝膠狀態(tài)）Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819

12、50832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 體內(nèi)正?？鼓到y(tǒng)細(xì)胞抗凝機制體液抗凝機制 細(xì)胞抗凝機制細(xì)胞抗凝機制單核單核- -巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 肝細(xì)胞肝細(xì)胞吞吞 噬噬清清 除除凝血過程有關(guān)凝血過程有關(guān) 物質(zhì)和產(chǎn)物物質(zhì)和產(chǎn)物 AT- TFPI 肝素肝素a a a a a K a a TF/a肝素輔因子肝素輔因子 APC +PS 激活纖溶激活纖溶 a/TM PC（肝和內(nèi)皮細(xì)胞

13、合成）wTFPI 組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物wAT-抗凝血酶抗凝血酶wPc、PswTM血栓調(diào)節(jié)蛋白血栓調(diào)節(jié)蛋白Ca2+ 纖溶酶原激活物纖溶酶原激活物t-PA u-PA t-PA u-PA a K aa K a （+ +） 纖溶酶原纖溶酶原 纖溶酶纖溶酶 PL PL 纖溶酶抑制物纖溶酶抑制物 （+ +） 水解水解 X X纖維蛋白及纖維蛋白及 纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 D-D-二聚體等二聚體等t-PA u-PA內(nèi)皮細(xì)胞（腎小球）PLG血小板聚集血小板聚集（- -）（- -）最重要的生理性抗凝系統(tǒng)最重要的生理性抗凝系統(tǒng) 抗栓抗栓抗血小板抗血小板 抑制血小板的粘

14、附和聚集抑制血小板的粘附和聚集抗凝抗凝血酶血酶 抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性 溶栓溶栓/纖溶纖溶降解纖維蛋白血栓降解纖維蛋白血栓一、抗血小板藥物一、抗血小板藥物 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶Cox抑制劑：阿司匹林抑制劑：阿司匹林 聯(lián)合的聯(lián)合的TXA2 ADP受體拮抗劑受體拮抗劑噻氯匹定噻氯匹定( (抵克力得抵克力得) 氯吡格雷氯吡格雷( (波立維波立維) ) 血小板血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑 單克隆抗體單克隆抗體 abciximab 阿昔單抗阿昔單抗 KGD環(huán)肽環(huán)肽integrelin 非肽類非肽類tirofibanlamifiban 口服口服fradafiban xe

15、milofiban血管內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成復(fù)合物（GP IIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷酸二脂酶花生四烯酸阿司匹林（）TXA2血栓形成潘生丁培達(dá)（）阿司匹林（）血管收縮抵克力得抵克力得波立維波立維(-)(-)血小板血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑（）激活VWF 抗血小板藥物分類及作用抗血小板藥物分類及作用 損傷 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶（PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，雙嘧達(dá)莫（2）

16、噻氯匹啶（3） ATP cAMP 5AMP TXA2 腺苷酸環(huán)化酶 凝血酶 膠原 腎上腺素 ADP （+） GPb/a 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制劑（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成波立維波立維藥理作用：藥理作用： 抑制血小板的第二相聚集抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制環(huán)氧化酶，阻礙抑制環(huán)氧化酶，阻礙AA衍變?yōu)檠茏優(yōu)門XA2。 2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。 3.抑制內(nèi)源性抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。等釋放。用法：用法：阿斯匹林：阿斯匹林：50mg300mg q.d. 劑量 普遍推薦劑量

17、：75-150mg po qd，大劑量未增加療效，確增加了出血風(fēng)險 阿司匹林普通制劑于晨起68時服用，藥效高，體內(nèi)排泄和消除慢 阿司匹林腸溶制劑晚餐后阿司匹林腸溶制劑晚餐后3060 min是服用最佳時間，因為需34 h才達(dá)血藥峰值，且1824時是人體新血小板生成的主要時段。 聯(lián)合用藥 預(yù)防冠脈支架后血栓形成，可與ADP受體拮抗劑聯(lián)合使用 不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要為出血（胃腸道、顱內(nèi)出血）主要為出血（胃腸道、顱內(nèi)出血）胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng):消化不良、胃腸道和腹部疼痛等，少消化不良、胃腸道和腹部疼痛等，少見胃腸道出血，潰瘍等見胃腸道出血，潰瘍等阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 注意事項注意事項

18、肝腎功能不全，血小板減少、肝素華法林抗凝治療肝腎功能不全，血小板減少、肝素華法林抗凝治療的慎用或減量的慎用或減量活動性消化性潰瘍、出血體質(zhì)、妊娠的最后三個月活動性消化性潰瘍、出血體質(zhì)、妊娠的最后三個月禁用禁用需行有創(chuàng)操作或手術(shù)，尤其是對止血要求較高的手需行有創(chuàng)操作或手術(shù)，尤其是對止血要求較高的手術(shù)，先停藥術(shù)，先停藥7-10d。 藥理作用：藥理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(PDE)活性，增高血小 板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（cAMP），增強內(nèi)源性 PGI2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。 高濃度時（50mg/ml）可抑制血小板釋放反 應(yīng)。 用法：用法：25100g Tid 抑制各種

19、制聚劑引起的血小板聚集和解聚 藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集； 比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強力抑制血小板，并對血小板聚集塊有解離作用 能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用 減少冠脈介入治療后的再狹窄率 使血管平滑肌細(xì)胞cAMP濃度上升，使血管擴張 增加末梢動脈的血流量 用法：50mg Bid（1）、噻氯匹定噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得抵克立得 力抗栓力抗栓) 藥理作用藥理作用： ADP誘導(dǎo)血小板膜上GPIIb/IIIa受體 與纖維蛋白結(jié)合部位的暴露結(jié)合 血小板聚集 （一） ADP介導(dǎo)介導(dǎo)血小板誘導(dǎo)劑（凝血酶活化因子）血小板誘

20、導(dǎo)劑（凝血酶活化因子） 纖纖 （）維蛋白原與血小板維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合受體結(jié)合 血小血小板聚集板聚集降低纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力血小板聚集 ADP亞型受體介導(dǎo) (抑制) ADP 腺苷環(huán)化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：用法：力抗栓力抗栓 0.25 Bid 噻吩吡啶類化合物 , 結(jié)構(gòu)類似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 藥理作用： 1.抑制ADP受體纖維蛋白原與血小板 GPIIb/IIIa受體結(jié)合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 3. 減少有功能的ADP受體的數(shù)量對激活的腺苷環(huán)化酶（AC）抑制作用cAMP 血小板聚集血小板激活通

21、道血小板激活通道血小板 吸收吸收( (口服口服): ): 快速，不受食物或者抗酸藥物影響快速，不受食物或者抗酸藥物影響 代謝代謝: : 快速肝臟代謝快速肝臟代謝 半衰期半衰期: 8: 8小時小時 ( (但對于血小板具有不可逆的抑制效但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為果，血小板的壽命大約為7 710 10 天天) ) 排泄排泄: 5 : 5 天后天后 50%50%出現(xiàn)在尿中，出現(xiàn)在尿中， 46%46%通過大便通過大便 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量: 75 mg: 75 mg每天一次每天一次 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量300 mg 300 mg 能快速起作用能快速起作用 3 3小時內(nèi)提供全部的抗血小板

22、效果小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.血液：出血（常見）、嚴(yán)重血小板減少（偶見）、中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜胃腸道反應(yīng)：胃腸道出血、惡心、食欲缺乏、消化不良等注意事項嚴(yán)重肝臟損傷者、血小板減少、近期有活動性出血者禁用與肝素、華法林和纖溶藥聯(lián)用時慎重有創(chuàng)操作或手術(shù)前需停藥7d以上忌與 CYP2C19抑制劑類藥物合用， 如奧美拉唑、 埃索美拉唑、西咪替丁、 氟康唑、 酮康唑、 伏立康唑等 血小板血小板 粘附蛋白（纖維蛋白原、因子VIII（VWF） 血小板血小板 橋聯(lián)作用 粘附蛋白 纖維蛋白原 誘導(dǎo)劑

23、血小板 激 活 血小板膜暴露纖維蛋白原受體 GPIIb/IIIa 血小板聚集（1）GPIIb/IIIa單克單克隆抗體隆抗體Abciximab（CTE3Fab，商品商品名名Reopro） 重組鼠重組鼠-人嵌合抗體，人嵌合抗體， 藥理作用藥理作用： 特異地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集，特異地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集， 延長出血時間，減輕血栓重量，延長血管堵延長出血時間，減輕血栓重量，延長血管堵 塞時間。塞時間。 對心率、血壓及血小板沒有明顯影響。對心率、血壓及血小板沒有明顯影響。 可減輕可減輕PTCA后死亡率、心梗發(fā)生率和需要后死亡率、心梗發(fā)生率和需要 再次血管再通手術(shù)發(fā)生率。再次血管再通

24、手術(shù)發(fā)生率。 粘附蛋白纖維蛋白原粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精等分子中含有精氨酸氨酸甘氨酸甘氨酸門冬氨酸（門冬氨酸（RGD）三肽序三肽序列。列。 血小板膜血小板膜GPb/a受體含有與受體含有與RDG三肽三肽結(jié)合的位點，因此含有結(jié)合的位點，因此含有RDG三肽序列的多三肽序列的多肽，均能抑制纖維蛋白原與血小板肽，均能抑制纖維蛋白原與血小板GPb/a的結(jié)合的結(jié)合 ，使血小板聚集減少，使血小板聚集減少。（3）Integrelin 環(huán)狀環(huán)狀7肽，與血小板肽，與血小板GPb/a的有特異性結(jié)的有特異性結(jié)合，抑制纖維蛋白原與合，抑制纖維蛋白原與GPb/a，從而抑制從而抑制血小板聚集反應(yīng)。血小板聚集反應(yīng)

25、。 特點：特點： 1.生物半衰期短（約生物半衰期短（約10分）停藥后作用消失快分）停藥后作用消失快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反應(yīng)，減少可抑制血小板聚集反應(yīng)，減少 患者進(jìn)行患者進(jìn)行PTCA術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥。術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥。 選擇性地抑制GPIIb/IIIa受體 半衰期短，停藥后血小板抑制作用2-4小時消失 分子中含有可以被受體識別的類似分子中含有可以被受體識別的類似RGD序列的結(jié)構(gòu)，序列的結(jié)構(gòu)， 無免疫原性，無免疫原性， 靜脈用起效非?？欤胨テ诙蹋统鲮o脈用起效非?？?，半衰期短，和出血時間呈劑量依賴關(guān)系。血時間呈劑量依賴關(guān)系。 合成的非肽類選擇性GPIIb/IIIa受

26、體 拮抗劑，半衰期約4小時常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑抑制環(huán)氧化酶活性 抑制ADP誘導(dǎo)的 抑制磷酸二酯酶活性， 血小板聚集能 使cAMP ，強力抑制血TXA2 6GPF12 激活腺苷酸環(huán)化酶 小板聚集，明確的血管 擴張作用，平滑肌細(xì)胞增 殖抑制作用唯一證實能降低心腦 許多實驗證實其 療效優(yōu)于ASA血管病發(fā)生率和死亡率 療效優(yōu)于ASA應(yīng)用前景廣泛的首選抗 阿司匹林不能耐受 周圍血管病首選 時的選用藥物有消炎作用 激活纖溶活性，F(xiàn)g 降TG胃腸道反應(yīng)，出血 中性粒細(xì)胞，血小板 頭痛，心悸血小板藥，也是基礎(chǔ)藥 所有危險病人都應(yīng)該考慮常規(guī)長期抗血小板治療所有危險病人都應(yīng)該

27、考慮常規(guī)長期抗血小板治療 廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件: : 急性腦卒中和急性心肌梗死急性腦卒中和急性心肌梗死 ( (MIMI) ) 先前的腦卒中先前的腦卒中/ /短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死 冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病 ( (如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰) ) 外周動脈疾病外周動脈疾病 ( (如間歇跛行如間歇跛行) ) 栓塞高危栓塞高危 ( (如房顫如房顫) ) 其他高度危險因素其他高度危險因素 ( (如糖尿病如糖尿病) )1 11. Antithrombotic Trialists Col

28、laboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632. 長期使用低劑量阿司匹林長期使用低劑量阿司匹林 (75(75150 mg /150 mg /天天) ) 與較高劑量的阿與較高劑量的阿司匹林一樣有效司匹林一樣有效1 1 ADPADP受體拮抗劑（抵克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于受體拮抗劑（抵克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑阿司匹林的抗血小

29、板制劑1,2 1,2 在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個抗血小板藥物在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個抗血小板藥物 ( (如如氯吡格氯吡格雷雷* * 或一種或一種 GPIIb/IIaGPIIb/IIa 拮抗劑拮抗劑) )帶來帶來額外額外的的更多更多獲益獲益1 11. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308: 81106. 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 20

30、01; 345: 494502. 靜脈血栓形成的三大因素：靜脈血栓形成的三大因素：VirchowVirchow維柯氏維柯氏三角理論三角理論內(nèi)源性凝血內(nèi)源性凝血心血管內(nèi)膜受損心血管內(nèi)膜受損血液接觸內(nèi)皮下膠原血液接觸內(nèi)皮下膠原 （接觸因子）（接觸因子）a（活化接觸因子）（活化接觸因子）相繼激活相繼激活、a、 Ca2+、磷脂、磷脂、PF3凝血酶原復(fù)合物凝血酶原復(fù)合物Ca2+、PF3外源性凝血外源性凝血組織損傷組織損傷釋放釋放（組織因子）（組織因子）aCa2+、 Ca2+、磷脂、磷脂、PF3 （凝血酶原）（凝血酶原） a（凝血酶）（凝血酶） a （纖維蛋白穩(wěn)定因子）（纖維蛋白穩(wěn)定因子）Ca2+纖維蛋白

31、原纖維蛋白原（不溶的）（不溶的）（溶膠狀態(tài)）（溶膠狀態(tài)）纖維蛋白纖維蛋白（不可溶的凝塊）（不可溶的凝塊）（凝膠狀態(tài)）（凝膠狀態(tài)）XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（血管壁損傷）（血管壁損傷） （接觸性血栓途徑）（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)；外源性凝血系統(tǒng)；組織損傷，釋放因子組織損傷，釋放因子 （自身血栓途徑）（自身血栓途徑）XIIa血小板血小板激活激活Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 aa為凝血瀑布

32、的最后環(huán)節(jié)，為凝血瀑布的最后環(huán)節(jié)，aa將纖維蛋白原變將纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白促進(jìn)血塊形成為纖維蛋白促進(jìn)血塊形成 通過活化因子通過活化因子使纖維蛋白交聯(lián)，以及與使纖維蛋白交聯(lián)，以及與-抗抗纖溶酶交聯(lián)而抑制纖溶酶，使血栓更加穩(wěn)固。纖溶酶交聯(lián)而抑制纖溶酶，使血栓更加穩(wěn)固。 活化一個分子的活化一個分子的aa因子能產(chǎn)生因子能產(chǎn)生10001000個分子個分子的的aa，理論上在凝血瀑布的上游抑制凝血，理論上在凝血瀑布的上游抑制凝血因子將產(chǎn)生更強的抗凝作用。因子將產(chǎn)生更強的抗凝作用。 抗凝療效確切抗凝療效確切 藥理作用可預(yù)知藥理作用可預(yù)知 治療窗寬治療窗寬 固定劑量固定劑量 無需監(jiān)測無需監(jiān)測 口服給藥口服給藥

33、 食品和藥物相互作用的風(fēng)險低食品和藥物相互作用的風(fēng)險低 價格適中價格適中 基本醫(yī)保藥物基本醫(yī)保藥物 間接凝血酶抑制劑：肝素、低分子肝素、類肝素 直接凝血酶抑制劑：重組水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen）合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin(阿加曲班，達(dá)貝），efegatran等 維生素K依賴性(II VII IX X)抗凝劑 主要為香豆素類，如華法林(口服抗凝劑OAC) 重組內(nèi)源抗凝劑 活化的蛋白C、抗凝血酶III、肝素輔因子II、組織因子途徑抑制物 TFPI 凝血酶受體拮抗劑：凝血酶受體拮抗肽 降纖維蛋白原制劑：降纖酶等普通肝素：普通肝素： 有相似的抗有相似的抗

34、XaXa與與IIaIIa活性活性低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 速碧林速碧林 ：抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性水蛭素類：比伐盧丁水蛭素類：比伐盧丁 ： 只有抗只有抗IIaIIa活性活性華法林：華法林： 抗抗XaXa與與IIaIIa活性活性 利伐沙班（拜瑞妥）：利伐沙班（拜瑞妥）： 抗抗XaXa活性活性阿加曲班（達(dá)貝）：阿加曲班（達(dá)貝）： 抗抗IIaIIa活性（凝血酶抑制劑）活性（凝血酶抑制劑）組織損傷組織損傷 （接觸因子）（接觸因子）內(nèi)源性凝血內(nèi)源性凝血心血管內(nèi)膜受損心血管內(nèi)膜受損血液接觸內(nèi)皮下膠原血液接觸內(nèi)皮下膠原a（活化接觸因子）（活化接觸因子）相繼激活相繼激活、a、 Ca

35、2+、磷脂、磷脂、PF3凝血酶原復(fù)合物凝血酶原復(fù)合物Ca2+、PF3外源性凝血外源性凝血釋放釋放（組織因子）（組織因子）aCa2+ （凝血酶原）（凝血酶原） a（凝血酶）（凝血酶） a （纖維蛋白穩(wěn)定因子）（纖維蛋白穩(wěn)定因子）Ca2+纖維蛋白原纖維蛋白原（不溶的）（不溶的）（溶膠狀態(tài)）（溶膠狀態(tài)）纖維蛋白纖維蛋白（不可溶的凝塊）（不可溶的凝塊）（凝膠狀態(tài)）（凝膠狀態(tài)）肝素肝素利伐沙班利伐沙班（拜瑞妥）（拜瑞妥）阿加曲班阿加曲班（達(dá)貝）（達(dá)貝）VitKVitK華法林華法林低分子肝素低分子肝素1、肝素Heparin 改變抗凝血酶III的構(gòu)造 抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa 抑制凝血酶的生成和活性

36、 用法：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值1.5-2.0倍圖解圖解：肝素先與肝素先與ATAT（抗凝血酶（抗凝血酶）結(jié)合成肝素）結(jié)合成肝素- AT- AT復(fù)合物。復(fù)合物。該復(fù)合物與以絲氨酸為活性中心的凝血因子（凝血酶）結(jié)合成三元復(fù)合物。該復(fù)合物與以絲氨酸為活性中心的凝血因子（凝血酶）結(jié)合成三元復(fù)合物。三元復(fù)合物釋放出肝素，形成無凝血活性的凝血酶三元復(fù)合物釋放出肝素，形成無凝血活性的凝血酶- -抗凝血酶抗凝血酶復(fù)合物。復(fù)合物。特點特點：肝素在反應(yīng)中是催化劑，本身不消耗，不改變反應(yīng)終產(chǎn)物。：肝素在反應(yīng)中是催化劑，本身不消耗，不改變反應(yīng)終產(chǎn)物。肝素肝素抗凝血酶抗凝血酶肝素肝素-抗凝血酶抗凝

37、血酶復(fù)合物復(fù)合物凝血酶凝血酶-抗凝血酶抗凝血酶復(fù)合物復(fù)合物肝素肝素-抗凝血酶抗凝血酶-凝血酶復(fù)凝血酶復(fù)合物合物凝血酶凝血酶 同時抑制凝血酶的產(chǎn)生（與同時抑制凝血酶的產(chǎn)生（與IXa、Xa、XIa、XIIa有關(guān)）和活性（有關(guān)）和活性（IIa） 抗凝血酶依賴性（是間接凝血酶抑制抗凝血酶依賴性（是間接凝血酶抑制劑）劑） 不能滅活結(jié)合于纖維蛋白的凝血酶不能滅活結(jié)合于纖維蛋白的凝血酶 干擾血小板功能，作用受血小板影響干擾血小板功能，作用受血小板影響 分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表面受體結(jié)合及通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來清除，劑量面受體結(jié)合及通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來清除，劑

38、量反應(yīng)曲線為非線性反應(yīng)曲線為非線性 低劑量皮下注射無效低劑量皮下注射無效 生物效能差生物效能差 半衰期短（半衰期短（30150min） 抗凝效果無法預(yù)測抗凝效果無法預(yù)測 需要需要APTT監(jiān)測監(jiān)測 干擾血小板功能，導(dǎo)致血小板減少癥干擾血小板功能，導(dǎo)致血小板減少癥 導(dǎo)致骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成 抗Xa活性作用強，生物利用度高，半衰期長，出血少 不必檢測APTT裂解酶化學(xué)過程分離天然的肝素天然的肝素 (UHF)平均分子量平均分子量 : 15000 道爾頓道爾頓解聚過程解聚過程平均分子量平均分子量 : 4500道爾頓道爾頓 定義定義：是一種分子量為：是一種分子量為20

39、00-120002000-12000，平均，平均50005000的的肝素，抗血栓作用強。肝素，抗血栓作用強。 特點特點：與常規(guī)肝素比較：與常規(guī)肝素比較 1 1、抗因子、抗因子XaXa作用強，抗凝血酶作用弱，因而作用強，抗凝血酶作用弱，因而應(yīng)用中并發(fā)出血少應(yīng)用中并發(fā)出血少 2 2、在體內(nèi)不易被清除，作用時間長、在體內(nèi)不易被清除，作用時間長 3 3、對血小板功能影響少，不引起血小板減少。、對血小板功能影響少，不引起血小板減少。 4 4、可促進(jìn)內(nèi)源性纖溶酶激活劑的釋放。、可促進(jìn)內(nèi)源性纖溶酶激活劑的釋放。 用途用途：治療心腦及周圍血管血栓形成。：治療心腦及周圍血管血栓形成。低分子肝素低分子肝素 與血漿

40、蛋白結(jié)合、滅活減少，效能與血漿蛋白結(jié)合、滅活減少，效能（90%以上）以上） 半衰期延長（半衰期延長（34h） 抗凝活性具有可預(yù)測性抗凝活性具有可預(yù)測性 皮下用藥效果好皮下用藥效果好 對血小板的影響減小對血小板的影響減小 對對Xa滅活能力增強滅活能力增強 抗因子抗因子IIa活性減低，出血危險降低活性減低，出血危險降低 常規(guī)應(yīng)用無須實驗室監(jiān)測常規(guī)應(yīng)用無須實驗室監(jiān)測 速避凝（速碧林）優(yōu)點：1、從普通肝素中提取的精華成分，含 鈣鹽，首先應(yīng)用于臨床并獲得臨床 療效驗證 2、平均分子量4500道爾頓，窄譜 3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA (unstable angina)時鈣鹽有利4、慢性腎病長期血

41、透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈6、不含防腐劑7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，BidUFHLMWH分子量3000-300001000-10000安全性個體差異大、治療窗窄可預(yù)期，治療窗寬廣監(jiān)測需監(jiān)測APTT一般不需要監(jiān)測生物利用度30%90%半衰期0.5-1.0h4.0-6.0h 低分子肝素鈣（速碧林）皮下注射后，生物利用度近100%，3h達(dá)血藥濃度峰值經(jīng)腎臟清除，消除半衰期為2.2-3.6h腎功能損壞者血漿清除率較健康者明顯減少，半衰期

42、約3.5h 肝素鈉本藥口服不吸收，皮下、肌內(nèi)或靜脈注射吸收良好。靜脈滴注給予負(fù)荷劑量可立即發(fā)揮抗凝效應(yīng)，否者起效時間取決于滴速；皮下注射一般在20-60分鐘內(nèi)起效，有個體差異。主要通過與內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞結(jié)合被滅活，腎臟排泄；慢性肝腎功能不全及過度肥胖者，本藥的代謝排泄延遲靜注后半衰期為1-6h，與用量有相關(guān)性，如：靜脈注射100U/Kg、200U/KG或400U/KG,半衰期分別為56、96、152min。 規(guī)格規(guī)格 0.4ml：4100U 0.6ml：6150U 用法用法常規(guī)劑量：0.4ml/次 q12h，總的治療時間不超過 6天，預(yù)防和治療血栓性疾病。肌酐清除率30ml/min時，調(diào)整劑

43、量并測定血液循環(huán)中抗凝血因子Xa的活性老年人：清除率會稍有減慢，若腎功能正常，無需調(diào)整 優(yōu)點優(yōu)點心功能不全時須限鈉，鈣鹽有利慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此低分子肝素鈣更有利鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈 規(guī)格 2ml：1.25萬單位 用法 靜脈注射5000單位，其后持續(xù)靜脈點滴 500-1000Uh或者5000U iv q6h 皮下注射5000-7500u，bid，注射部位以左下腹壁為宜 使活化部分凝血活酶時間APTT維持在正常值1.5-2.0倍 腎炎或嚴(yán)重腎功能不全者不需減量 兒童:首次50u/kg,以后 每4h給藥50-100u 相互作用相互作用 加重出血風(fēng)險：香豆素及其衍

44、生物、阿司匹林及非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、尿激酶、t-PA等 藥為酸性，遇堿性藥物則失去抗凝性能 洋地黃、四環(huán)素、抗組胺藥使抗凝作用部分降低 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 出血:最常見，可發(fā)生在任何部位 血小板減少，發(fā)生在用藥初5-9日 骨質(zhì)疏松癥監(jiān)測血小監(jiān)測血小板計數(shù)板計數(shù)魚精蛋白魚精蛋白1、水蛭素 凝血酶特異抑制劑，與凝血酶1：1結(jié)合形成復(fù)和物，使凝血酶失活。 用法：首劑0.1mg/kg，以后每小時 0.1mg/kg 合成的凝血酶抑制劑，具有抗血栓和纖溶活性的作用，阻止血栓形成 是一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑，抑制以絲氨酸為活性中心的凝血因子、纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、抑制凝

45、血酶誘導(dǎo)的血小板聚集 凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕托枰猇itK催化,華法林阻礙VitK代謝，使VitK缺乏，顯著減少上述四種凝血因子的合成。 用法：5mg/d，連續(xù)5天，以后每天1-15mg/d,凝血酶原時間延長1.3-1.5-2.0倍為維持量 1mg/d,連續(xù)5天后逐漸加量，使凝血酶原時間延長1.3-1.5-2.0倍為維持量。 不良反應(yīng)：出血、皮膚壞死 長期應(yīng)用于心房顫動的病人 華法林通過抑制維生素華法林通過抑制維生素K K依賴性凝血因子依賴性凝血因子、的活化達(dá)到抗凝的的活化達(dá)到抗凝的目的目的 除此之外香豆素類藥物尚除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素能抑制抗凝蛋白調(diào)制素

46、C C和和S S的羧化作用。的羧化作用。 INR 2.03.0，目標(biāo)值2.5 預(yù)防靜脈血栓形成；治療靜脈血栓形成；治療肺栓塞；預(yù)防體循環(huán)栓塞 ；生物瓣換瓣；急性心肌梗死（預(yù)防體循環(huán)栓塞）；瓣膜病房顫 INR 2.53.5，目標(biāo)值3.0 機械瓣換瓣（高危）； 急性心肌梗死（預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)）；某些血栓病人和抗磷脂抗體綜合癥INR 2.03.0，目標(biāo)值2.5 主動脈雙葉機械性瓣膜 胃腸道吸收快，進(jìn)食對吸收無影響，生物利用度達(dá)100% 口服后抗凝作用起始時間36-72h，半衰期為36-42h，抗凝的最大效應(yīng)時間為7296h 經(jīng)肝臟P450酶系代謝，大部分經(jīng)腎臟排泄，蛋白結(jié)合率98-99% 由于華法林

47、對已存在的凝血因子無影響，所以起效較慢，服藥幾天后才能達(dá)到一定的治療效果，但停藥后因各種凝血因子的形成尚需一定的時間，所以作用時間較持久。 因此，華法林在其他抗凝劑應(yīng)用至少5d 后才能單獨起效，其生物利用度幾乎近100%，具有抗凝和溶栓作用。 臨床上廣泛用于下肢靜脈血栓、心肌梗死、術(shù)后栓塞和肺栓塞。 華法林的劑量分為初始劑量和維持劑量，中國人初始劑量建議為3mg，維持INR2.0-3.0的平均維持劑量一般為3.45mg,每天一次口服. 對華法林敏感者,如老年老年、肝功能受損肝功能受損、充血性心充血性心力衰竭力衰竭和出血高風(fēng)險出血高風(fēng)險患者,初始劑量應(yīng)低于3mg。 不推薦使用初始沖擊量，否則可能

48、使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥 需要快速抗凝時，需低分子肝素合用5-7d 用藥第3天測定INR： 若INR1.5，可暫不增加劑量，7天后再測定INR 若INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可增加1mg/d。 劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5-1mg/d。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過3.5-4.0，可以暫時不調(diào)整劑量，3-7天再查INR。監(jiān)測指標(biāo)：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時間(PT)監(jiān)測頻率：第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查一次I

49、NR。作用機制存在相互作用的藥物減少華法林的清除普羅帕酮、咪康唑與華法林競爭血漿蛋白結(jié)合部位阿司匹林、吉非貝齊抑制血小板聚集頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢替坦、拉氧頭孢、阿司匹林抑制肝臟抑制肝臟CYP 酶系活性酶系活性胺碘酮、對乙酰氨基酚、阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類、西咪替丁、奧美拉唑、辛伐他汀藥效疊加鈣離子拮抗劑、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其他頭孢唑林、阿卡波糖、環(huán)丙沙星、非洛貝特、喹諾酮類、部分糖皮質(zhì)激素等作用機制存在相互作用的藥物肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、長期飲酒減少華法林吸收硫糖鋁含維生素K的衍生物輔酶Q10其他螺內(nèi)酯、維生素K、口服避孕藥、雌激素等 本

50、藥治療窗很窄，在使用過程中常發(fā)生不良反應(yīng)本藥治療窗很窄，在使用過程中常發(fā)生不良反應(yīng) 常見的不良發(fā)應(yīng)是常見的不良發(fā)應(yīng)是出血出血，最常見是鼻出血，此外有齒齦，最常見是鼻出血，此外有齒齦，胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等 對于出血，一般采用對于出血，一般采用維生素維生素K1對抗治療對抗治療華法林華法林利伐沙班利伐沙班( (拜瑞妥拜瑞妥) )抑制凝血通路關(guān)鍵靶點（四）全球第一個口服（四）全球第一個口服直接直接Xa因子抑制劑因子抑制劑 利伐沙班是一種特異性選擇性利伐沙班是一種特異性選擇性XaXa因子直接因子直接抑制劑抑制劑 XaXa因子可催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，利因子可催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝

51、血酶，利伐沙班對凝血酶無作用，但可以通過抑制伐沙班對凝血酶無作用，但可以通過抑制XaXa因子，調(diào)節(jié)凝血酶的產(chǎn)生水平。因子，調(diào)節(jié)凝血酶的產(chǎn)生水平。 與間接與間接XaXa因子抑制劑相比，利伐沙班可直因子抑制劑相比，利伐沙班可直接抑制游離的接抑制游離的XaXa因子，也可抑制纖維蛋白因子，也可抑制纖維蛋白結(jié)合的結(jié)合的XaXa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物因子以及凝血酶原酶復(fù)合物因此：因此： XaXa因子直接抑制劑在臨床上表現(xiàn)出因子直接抑制劑在臨床上表現(xiàn)出 了有效抗凝而不出血的安全功能。了有效抗凝而不出血的安全功能。 一天一次 固定劑量（無需根據(jù)體重或性別、年齡調(diào)整劑量） 寬治療窗 無需監(jiān)測 與食物、藥物之間

52、的相互作用小 高生物利用度（10 mg,接近100%) 起效迅速（2-4小時達(dá)峰）直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）低分子肝素（依諾肝素） 預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（栓栓塞癥（VTEVTE）：1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786. 髖關(guān)節(jié)置換：髖關(guān)節(jié)置換： 10 mg（1片）片）, 一天一次，一天一次， 5周周

53、膝關(guān)節(jié)置換：膝關(guān)節(jié)置換： 10 mg（1片）片）, 一天一次，一天一次，2周周 q 大規(guī)模全球性臨床研究大規(guī)模全球性臨床研究 房顫患者腦卒中預(yù)防房顫患者腦卒中預(yù)防 急性冠脈綜合征的二級預(yù)防急性冠脈綜合征的二級預(yù)防 內(nèi)科急癥住院患者靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防內(nèi)科急癥住院患者靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防 急性靜脈血栓栓塞癥的治療及其二級預(yù)防急性靜脈血栓栓塞癥的治療及其二級預(yù)防q 60，000例例患者參與患者參與q 開創(chuàng)更為廣泛的臨床應(yīng)用開創(chuàng)更為廣泛的臨床應(yīng)用領(lǐng)域領(lǐng)域 q 建立更為廣泛的抗凝治療建立更為廣泛的抗凝治療經(jīng)驗經(jīng)驗三、三、 溶栓藥溶栓藥 溶栓藥為內(nèi)源性或外源性溶栓藥為內(nèi)源性或外源性纖溶酶原激活劑，可直接

54、或纖溶酶原激活劑，可直接或間接激活纖溶酶原，使纖溶間接激活纖溶酶原，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶能降解纖維蛋白，溶解血栓。能降解纖維蛋白，溶解血栓。（一）鏈激酶（一）鏈激酶（SK）（一）鏈激酶（一）鏈激酶（SKSK） 溶血性鏈球菌中分離出來的非酶蛋白溶血性鏈球菌中分離出來的非酶蛋白質(zhì)，分子量為質(zhì)，分子量為4700047000。 作用機理：作用機理： 1 1、不是直接激活纖溶酶原，、不是直接激活纖溶酶原，SKSK為纖溶為纖溶酶原間接激活劑。酶原間接激活劑。 2 2、SKSK與纖溶酶原與纖溶酶原1 1：1 1結(jié)合成復(fù)合物時結(jié)合成復(fù)合物時, ,纖溶酶原發(fā)生變化，活性部位暴露

55、，從而纖溶酶原發(fā)生變化，活性部位暴露，從而激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。 缺點：缺點：較多較多 1 1、可引起過敏反應(yīng)、可引起過敏反應(yīng) 2 2、易引起出血并發(fā)癥（激活血漿中的纖、易引起出血并發(fā)癥（激活血漿中的纖溶酶原，使血漿中纖溶酶活性增高）溶酶原，使血漿中纖溶酶活性增高） 3 3、大量應(yīng)用使血液中纖溶酶原減少、大量應(yīng)用使血液中纖溶酶原減少 4 4、有抗原性，劑量難掌握、有抗原性，劑量難掌握 由于缺點多，應(yīng)用受限制，但價格低，由于缺點多，應(yīng)用受限制，但價格低，容易獲得，只要控制劑量和用法，可提高容易獲得，只要控制劑量和用法，可提高療效。療效。鏈激酶鏈激酶 用途：用途： 1

56、 1、治療急性心肌梗塞、治療急性心肌梗塞 2 2、急性肺栓塞、急性肺栓塞 3 3、周圍動脈栓塞、周圍動脈栓塞鏈激酶鏈激酶（二）尿激酶（二）尿激酶 （UK）（二）尿激酶（二）尿激酶（UKUK） 由人尿或人胚腎培養(yǎng)液提取。類似胰由人尿或人胚腎培養(yǎng)液提取。類似胰蛋白酶的絲氨酸蛋白水解酶，由蛋白酶的絲氨酸蛋白水解酶，由2 2條多肽條多肽鏈組成，肽鍵間以一雙硫鍵聯(lián)結(jié)。鏈組成，肽鍵間以一雙硫鍵聯(lián)結(jié)。 作用機理：作用機理： 為纖溶酶原直接激活劑，直接作用為纖溶酶原直接激活劑，直接作用纖溶酶原，裂解其精氨酸纖溶酶原，裂解其精氨酸560-560-纈氨酸纈氨酸561561鍵，轉(zhuǎn)化為纖溶酶，可使纖維蛋白溶解。鍵，轉(zhuǎn)

57、化為纖溶酶，可使纖維蛋白溶解。 優(yōu)點：優(yōu)點： 對人無抗原性，不發(fā)和過敏反應(yīng)。對人無抗原性，不發(fā)和過敏反應(yīng)。 缺點：缺點： 1 1、價格貴，劑量尚未統(tǒng)一，應(yīng)用不及、價格貴，劑量尚未統(tǒng)一，應(yīng)用不及SKSK廣泛廣泛 2 2、易引起出血并發(fā)癥、易引起出血并發(fā)癥用途：用途： 1 1、肺栓塞、肺栓塞療效高于肝素療效高于肝素 2 2、急性心肌梗塞、急性心肌梗塞 3 3、腦血管栓塞和周圍血管栓塞，有一、腦血管栓塞和周圍血管栓塞，有一定療效定療效尿激酶尿激酶 用法：2 萬U/kg（100400 萬U）靜滴，應(yīng)用2h；或先予2550 萬U，加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液20ml，靜推10min，然后10 萬U/h

58、 持續(xù)靜滴；或1012 萬U 連用3d，以后減半，療程14d。 （三）組織型纖溶酶（三）組織型纖溶酶原激活劑（原激活劑（t-PA） （三）組織型纖溶酶原激活劑（三）組織型纖溶酶原激活劑（t-PA） t-PA是存在于組織中的生理性纖溶酶原激活是存在于組織中的生理性纖溶酶原激活劑，從子宮和黑瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中分離提取。現(xiàn)已劑，從子宮和黑瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中分離提取?，F(xiàn)已用基因工程制備。用基因工程制備。 t-PA分單鏈和雙鏈兩種形式分單鏈和雙鏈兩種形式,均為絲氨酸蛋白均為絲氨酸蛋白酶。酶。 優(yōu)點：優(yōu)點： 1、對纖維蛋白上結(jié)合的纖溶酶原激活作用強。、對纖維蛋白上結(jié)合的纖溶酶原激活作用強。 2、對血液中纖維蛋白原

59、的纖溶作用較少。、對血液中纖維蛋白原的纖溶作用較少。 單鏈和雙鏈單鏈和雙鏈t-PAt-PA對纖溶酶原的激活作用相同。對纖溶酶原的激活作用相同。 重組人組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）（阿替普酶）：通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的纖溶酶原激活物，消化局部纖維蛋白凝塊。本品在肝臟中能迅速被消除，半衰期約5min，也可被血液中纖溶酶原激活劑抑制物-I（PAI-I）所滅活。 急性缺血性腦卒中可予0.9mg/kg，最大劑量為90mg，將總劑量的10%在1min 內(nèi)推注，剩余的90%加入液體靜滴，持續(xù)1h。 急性心肌梗死溶栓治療，先予15mg 靜推，隨后30min 內(nèi)靜滴50mg，最后60min 內(nèi)靜滴35mg，

60、總量100mg； 急性肺栓塞可予50100mg 2h 內(nèi)靜滴； 不良反應(yīng)主要是出血和神經(jīng)毒作用。 這類溶栓藥物的作用是降纖維蛋白， 包括降纖酶、巴曲酶、東菱克栓酶和蚓激酶。 東菱克栓酶、巴曲酶是從巴西矛頭蛇亞種的蛇毒中分離精制的一種酶，主要是精氨酸蛋白樣蛋白水解酶?？蛇x擇性地分解凝血因子（纖維蛋白原），而對纖維蛋白以外的凝血因子、血小板的數(shù)量與功能沒有影響，對人體危害性較小。 適應(yīng)證：缺血性腦血管?。ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作,TIA）； 慢性動脈閉塞性疾病，伴缺血癥狀發(fā)作； 突發(fā)性耳聾； 末梢循環(huán)障礙。 禁忌證：過敏，各種出血性疾病或有出血傾向的疾病，多器官功能衰竭、心源性休克，纖維蛋白原濃度低于10