1、2研究成果1、全球ADC藥物研發(fā)方向及臨床進(jìn)展2、ASCO2022 本土ADC藥物介紹及數(shù)據(jù)解析3、ASCO2022 海外ADC藥物介紹及數(shù)據(jù)解析4、研發(fā)方向：技術(shù)創(chuàng)新、對(duì)外合作的開(kāi)發(fā)路徑風(fēng)險(xiǎn)提示：創(chuàng)新藥療效不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)、研發(fā)速度不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)、競(jìng)爭(zhēng)格局惡化風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)保談判價(jià)格不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)31、全球ADC藥物研發(fā)方向及臨床進(jìn)展4ADC藥物：集合靶向性與殺傷性的“Magic bullets”ADC通過(guò)人體循環(huán)接近靶組織，識(shí)別抗原并結(jié)合ADC-抗原復(fù)合物內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞而內(nèi)化ADC在溶酶體（及早晚期內(nèi)體）中降解小分子細(xì)胞毒素（藥物）釋放發(fā)揮藥效靶細(xì)胞凋亡、死亡ADC是將單克隆抗體通過(guò)偶聯(lián)臂（linker）

2、與小分子藥物共價(jià)偶聯(lián)形成的復(fù)合物。ADC藥物分子包含抗體、linker、小分子細(xì)胞毒素三個(gè)結(jié)構(gòu)模塊抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate,ADC)是一類通過(guò)化學(xué)接頭 將單克隆抗體與不同數(shù)目小分子細(xì)胞毒素（效應(yīng)分子）偶聯(lián)起來(lái)的藥 物ADC藥物結(jié)合了單克隆抗體靶向性強(qiáng)和小分子毒素高活性等優(yōu)點(diǎn)，既 可降低小分子細(xì)胞毒素的毒副作用，又可提高藥物療效。ADC藥物的出現(xiàn)連接了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物，提高了藥物特異性，改善了治療窗口。ADC作用機(jī)制ADC結(jié)構(gòu)Nature Review，東吳證券研究所整理5ADC藥物過(guò)去一個(gè)世紀(jì)的開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)的重要事件及時(shí)間軸Signal Transduc

3、tion and Targeted Therapy，東吳證券研究所整理2000年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)首次批準(zhǔn)ADC藥物Mylotarg(吉妥珠單抗ozogamicin)用于成人急性髓系白血病(AML)，標(biāo)志著癌癥靶向 治療ADC時(shí)代的開(kāi)始。截至2022年6月，全球已批準(zhǔn)14種ADC藥物，有超過(guò)100個(gè)ADC候選藥物正處于不同的臨床試驗(yàn)階段。6全球已批準(zhǔn)14款A(yù)DC藥物及2021年銷售情況截止2022年6月1日全球目前已有14款上市的ADC藥物，7 款用于血液腫瘤，7 款用于治療實(shí)體瘤，其中有4 款A(yù)DC 藥物在中國(guó)上市。ADC藥物目前主要是用于后線療 法，ADC藥物能夠?yàn)楹缶€患者

4、帶了更多的治療選擇和延長(zhǎng)生存期的希望，大部份藥物通過(guò)加速審評(píng)審批政策上市。全球ADC藥物的整體市場(chǎng)規(guī)模在2021年超過(guò)50億美元，ADC藥物當(dāng)前多數(shù)都還是臨床后線療法，在全球ADC 藥物研發(fā)熱潮下，隨著未來(lái)更多其它ADC藥物獲批以及適 應(yīng)癥的不斷拓展，銷售額有望快速增長(zhǎng)。藥物靶點(diǎn)毒素公司適應(yīng)癥特殊審批批準(zhǔn)時(shí)間21年銷售（億$）MylotargCD33卡其霉素輝瑞CD33 AML加速批準(zhǔn)(US);孤兒藥(US);孤兒藥(EU)2017/AdcetrisCD30MMAESeagen/武田淋巴瘤突破性療法(US);加速批準(zhǔn)(US);孤兒藥(US)2011.813.06KadcylaHER2DM1羅氏

5、HER2陽(yáng)性乳腺癌優(yōu)先審評(píng)(US);突破性療法(US);孤兒藥(US)2013.221.78BesponsaCD22卡其霉素輝瑞r/r B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病優(yōu)先審評(píng)(US);突破性療法(US);孤兒藥(US)2017.81.92LumoxitiCD22PE38AZr/r HCL優(yōu)先審評(píng)(US);突破性療法(US);孤兒藥(US)2018.9/PolivyCD79MMAE羅氏r/r DLBCL突破性療法(US);加速批準(zhǔn)(US)2019.62.71PadcevNectin-4MMAESeagen/安斯泰來(lái)晚期尿路上皮癌突破性療法(US);加速批準(zhǔn)(US)2019.123.4EnhertuHE

6、R2DxdAZ/第一三共Her2陽(yáng)性乳腺癌優(yōu)先審評(píng)(US);突破性療法(US);快速通道(US)2019.124.26TrodelvyTROP-2SN38ImmunomedicsTNBC（3L）優(yōu)先審評(píng)(US);突破性療法(US);快速通道(US)2020.43.8BlenrepBCMAMMAFGSKr/r MM優(yōu)先審評(píng)(US);突破性療法(US);加速批準(zhǔn)(US)2020.81.22AkaluxEGFRIRDye700D XRakyten Aspyrian頭頸部鱗狀細(xì)胞癌2020.9/LoncaCD19PBDADC Therapeutics彌漫性大B細(xì)胞優(yōu)先審評(píng)(US);加速批準(zhǔn)(US);孤

7、兒藥(US)2021.4/RC48HER2MMAE榮昌生物胃癌/尿路上皮癌突破性療法(US);孤兒藥(US);優(yōu)先審評(píng)(CN)2021.6/TisotumabTFMMAESeagenTisotumab兒科研究計(jì)劃(US);加速批準(zhǔn)(US)2021.90.06數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，PharmaSnap，東吳證券研究所整理7全球ADC藥物主要?jiǎng)?chuàng)新企業(yè)與產(chǎn)品管線布局從企業(yè)的布局情況來(lái)看，國(guó)外企業(yè)由于起步較早，因此ADC研發(fā)管線較為豐富，其中 ImmunoGen、Seagen、第一三共等企業(yè)有較為豐富的 在研產(chǎn)品梯度。國(guó)內(nèi)企業(yè)方面，榮昌生物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，樂(lè)普生物、多僖生物、科倫博泰等產(chǎn)品處于臨床開(kāi)發(fā)階

8、段，國(guó)內(nèi)其他企業(yè)的ADC管 線多處于早期臨床階段。ADC藥物領(lǐng)域的商業(yè)授權(quán)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓是Biotech和Bigpharma合作的熱點(diǎn)。國(guó)外以PfizerAbbiveRoche為代表的MSD和以Seagen第一三共 為代表的Biotech構(gòu)建了合作授權(quán)網(wǎng)絡(luò)。國(guó)內(nèi)如榮昌生物和科倫博泰核心產(chǎn)品均實(shí)現(xiàn)了高額授權(quán)合作。企業(yè)上市合作企業(yè)代表產(chǎn)品ImmunoGen7321Sanofi/Bayer/Roche，華東醫(yī)藥等Kadcyla SAR408701 IMGN853Seagen6-13GSK/Roche/Gilead /云頂新耀/榮昌生物等Adcetris，Padcev，BlenrepAbbVie421-P

9、fizer ，Life Science PharmaceuticalsABBV399，ABBV154， ABBV3373Pfizer3222AbbVie ，UCB等Besponsa，MylotargAstraZeneca1112第一三共，ADC Therapeutics 等Enhertu，ADCT402，DS1062第一三共3111AstraZenecaEnhertu，DS 1062Roche-132Seagen，ImmunoGen ServierKadcyla，PolivyADC Therapeutics2211AstraZeneca，Genmab ，瓴路藥業(yè)等ADCT402，ADCT301

10、，ADCT602樂(lè)普生物311-藥明康德MRG002榮昌生物21-1SeagenRC48多僖生物31-恒馭生物、君實(shí)生物DX126-262，DAC-002、DXC005科倫博泰1-1-默沙東Trop2-ADC(SKB264)數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，智慧芽，東吳證券研究所整理8全球ADC臨床開(kāi)發(fā)情況數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，東吳證券研究所整理全球：350項(xiàng)中國(guó)：166項(xiàng)全球ADC臨床階段各靶點(diǎn)占比全球中國(guó)全球ADC臨床階段占比根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)，全球以企業(yè)主導(dǎo)的ADC藥物臨床來(lái)發(fā)項(xiàng)目共約350項(xiàng)，其中中國(guó)公司約166項(xiàng)，占比約47%。全球在研ADC藥物的靶點(diǎn)前三分別為H

11、ER2、TROP2和CLDN18.2，針對(duì)HER2靶點(diǎn)的ADC藥物“內(nèi)卷”相對(duì)嚴(yán)重。9全球ADC研發(fā)適應(yīng)癥分布2021年醫(yī)藥魔方ADC分析報(bào)告，東吳證券研究所整理所有疾病分布腫瘤疾病分布管線數(shù)量TOP5分布全球ADC藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域，占比約97%。中國(guó)ADC藥物均為腫瘤領(lǐng)域。全球在研ADC藥物的適應(yīng)癥前三分別乳腺癌、胃癌和肺癌。中外重點(diǎn)布局的適應(yīng)癥實(shí)體瘤領(lǐng)域具有較高的一致性。10全球ADC授權(quán)與合作交易情況數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，東吳證券研究所整理全球ADC交易的項(xiàng)目類型和研發(fā)階段占比全球ADC交易項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓與受讓方TOP10公司全球ADC授權(quán)交易變化中國(guó)ADC授權(quán)交易的變化112、AS

12、CO2022 本土ADC藥物介紹及數(shù)據(jù)解析12RC48：榮昌生物HER2-ADC新藥RC48（維迪西妥單抗）作為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，胃癌適應(yīng)癥于2021年獲批上市銷售并被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，尿路上皮癌適應(yīng)癥同年獲批上市銷售，尿路上皮 癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)標(biāo)志著維迪西妥單抗的臨床升級(jí)開(kāi)始。RC-48是首個(gè)License out的國(guó)產(chǎn)ADC新藥，榮昌生物將收取2億美元首付款和最多24億美元的里程碑付款以及Seagen所負(fù)責(zé)地區(qū)RC48高個(gè)位數(shù)到百分之十幾比例的銷售 提成。此交易有利于優(yōu)化榮昌資源配置，將RC48實(shí)現(xiàn)全球商業(yè)化并帶來(lái)研發(fā)支持性資金。維迪西妥單抗由親和力更高的新型人源化HER2抗體、

13、甲基澳瑞他汀E(MMAE)微管蛋白結(jié)合劑及蛋白酶可剪切連接子MC-Val-Cit-PAB組成，通過(guò)半胱氨酸定點(diǎn)耦聯(lián)，具 有優(yōu)化的藥物抗體比率（DAR4）。今年的ASCO年會(huì)，維迪西妥單抗有三項(xiàng)臨床研究被選中納入今年壁報(bào)討論環(huán)節(jié)，且將在同一時(shí)段構(gòu)成維迪西妥單抗治療尿路上皮癌的專題討論。數(shù)據(jù)來(lái)源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理RC48分子結(jié)構(gòu)RC48正在多種適應(yīng)癥中探索正在開(kāi)展HER2（陽(yáng)性/低表達(dá)/不表達(dá)）乳腺癌、膽道癌和非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體 瘤的臨床研究。表現(xiàn)出了對(duì)HER2低表達(dá)癌種的良好的治療潛力，有望填補(bǔ)該巨大的治療市場(chǎng)的空白。RC48-ADC聯(lián)合PD-1單抗在mUC患者中顯示出良好療效和

14、安全性13劑量擴(kuò)展階段RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利單抗3mg/kg Q2W安全性與生存隨訪劑量遞增階段RC48-ADC1.5mg/kg或2mg/kg+特瑞普利單抗3mg/kg Q2W主要研究終點(diǎn)：安全性次要研究終點(diǎn)：療效和腫瘤組織生物標(biāo)志物有效性信息：中位隨訪時(shí)間為8.0個(gè)月組別bORRcORRDCRCRmPFSmOS至少接受過(guò)一次評(píng)估患者（N=36)83.3%76.7%96.7%10%不成熟，目前 為9.2個(gè)月未達(dá)到亞組分析：1L既往未接受過(guò)治療患者（N=17)82.4%HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (+)（N=5)100%HER2 IHC (2+/3+) PD-L

15、1 (-)（N=13)92.3%HER2 IHC (1+) PD-L1 (+)（N=4)50%HER2 IHC (1+) PD-L1 (-) （N=6)50%HER2 IHC (0) PD-L1 (-)（N=2)50%RC48-ADC（維迪西妥單抗）聯(lián)合toripalimab（特瑞普利單抗）用于治療局部晚期 或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的Ib/II期研究初步結(jié)果關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法接受手術(shù)完全切除的局部進(jìn)展或 轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者不能耐受或拒絕以順鉑為基礎(chǔ)的化療，或既往接受過(guò)至少1種全身化療方案治 療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或在完成新輔助 或輔助順鉑化療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病 進(jìn)展2020年8月20日2022年

16、1月17日： N=41NCT04264936患者基線信息：共入組41名患者，男性19名；中位年齡為66歲42-76。61%的患者未接受全身治療，54%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其中24%有肝轉(zhuǎn)移。54%患者的原發(fā)部位位于上尿路。59%的患者中HER2表達(dá)陽(yáng)性(IHC2+或3+)，32%的患者中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(CPS10)。試驗(yàn)中未觀察到劑量限制毒性，推薦劑量為RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利單抗3mg/kg，每2周一次。Preliminary results of a phase Ib/II combination study of RC48-ADC, a novel humanized anti

17、-HER2 antibody-drug conjugate (ADC) with toripalimab, a humanized IgG4 mAb against programmed death-1 (PD-1) in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理安全性信息：常見(jiàn)TRAE最常見(jiàn)的與治療相關(guān)的AEs是ALT/AST升高（65.9%）、周圍 感覺(jué)神經(jīng)病變（58.5%）、食欲下降（56.1%）、虛弱（56.1%）、高甘油三酯血癥（48.8%）。三級(jí)以上

18、AEs3級(jí)的TRAEs包括-谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高（12.2%）、 ALT/AST升高（7.3%）、虛弱（7.3%）、高甘油三酯血癥（4.9%）和中性粒細(xì)胞減少（4.9%）。9例患者有免疫相關(guān)不 良事件（irAEs）(22.0%，7.3%G3)，包括免疫相關(guān)性肺炎、 肝炎和肌炎。RC48-ADC聯(lián)合抗PD-1（特瑞普利單抗）顯示出優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤療效。此外，RC48-ADC聯(lián)合特瑞普利單抗對(duì)照鉑化療方案，對(duì)既往未治療的la/mUC患者的隨機(jī)研究正在開(kāi)展，期待數(shù)據(jù)的讀出！RC48-ADC在HER2陰性mUC患者中觀察到初步療效和良好安全性14安全性與生存隨訪RC48-ADC 2mg/kgQ2W主要研

19、究終點(diǎn)：ORR和安全性次要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期、疾病控制率和總生存期。有效性信息：組別ORRDCRSDmPFSmOS所有患者（N=19)26.3%94.7%5.5個(gè)月16.4個(gè)月亞組分析：HER2 IHC0（N=6)6例HER2 IHC1+（N=13)38%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者（N=13)31%肝轉(zhuǎn)移患者（N=6)17%既往接受 2 線治療（N=15）27%RC48-ADC治療HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的II期研究 open-label, single-center, single-arm, phase II trial關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌HER2陰性

20、(IHC0或1+)ECOGPS0-1既往接受過(guò)至少一種全身治療截止2022年2月，N=19NCT04073602患者基線信息：共19例患者入組，患者中中位年齡為64歲36-77。HER2 IHC0 患者有6例，HER2 IHC1+患者有13例。大多數(shù)患者（13/19）有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。 15 (79%) 名患者既往接受了2 線治療。A phase II study of RC48-ADC in HER2-negative patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理安全性

21、信息：常見(jiàn)TRAE最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件(TRAEs)為1級(jí)或2級(jí)。常見(jiàn) 的治療相關(guān) AE 為白細(xì)胞減少 (52.6%)、感覺(jué)減退 (47.4%)、脫發(fā) (47.4%)、AST 升高 (42.1%)、ALT 升高(42.1%) 和中性粒細(xì)胞減少 (42.1%)、疲勞 (42.1 %)、 惡心 (26.3%)、嘔吐 (15.8%)。三級(jí)以上AEs3級(jí)AE為中性粒細(xì)胞減少癥（10.5%）。SAE為CPK增加（5.3%）。期研究表明，在HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中， RC48-ADC安全性良好，并觀察到26.3%的ORR，顯示出初步的療效 數(shù)據(jù)。直到疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、 撤回

22、同意或終止研究RC48-ADC在至少一次全身化療失敗的HER2陽(yáng)性mUC患者中顯示出良好療效15有效性信息：組別cORRDCRmPFSmOs所有患者（N=107)50.5%82.2%5.9個(gè)月14.2個(gè)月亞組分析：肝轉(zhuǎn)移患者（N=48)52.1%既往接受過(guò)PD-1/L1治療患者（N=27)55.6%HER2 IHC2+&FISH+或IHC3+（N=45)62.2%HER2 IHC2+&FISH未知（N=9)55.6%HER2 IHC2+&FISH-（N=6)39.6%RC48-ADC治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌：RC48-C005和RC48-C009試驗(yàn)的聯(lián) 合分析RC48005關(guān)鍵入選標(biāo)

23、準(zhǔn)：局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌HER2陽(yáng)性(IHC2+，3+)既往1線全身化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展患者基線信息：RC48-C005和RC48-C009于2017年11月至2020年9月共入組107例mUC患者，其中男性80例，中位年齡為63歲40-79；64.5%的患者既往接受了2線全身化療；90.7%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。RC48-ADC for metastatic urothelial carcinoma with HER2-positive: Combined analysis of RC48-C005 and RC48-C009 trials資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理安全性信息

24、：常見(jiàn)TRAE最常見(jiàn)的治療相關(guān)AEs為感覺(jué)減退(50.5%）、白細(xì)胞減 少（49.5%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（43.0%）、中性 粒細(xì)胞減少（42.1%）、脫發(fā)（40.2%）、虛弱（39.3%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（35.5%）、食欲下降（31.8%）。三級(jí)以上AEs3級(jí)TRAEs（5%）僅包括感覺(jué)減退（15.0%）、中性 粒細(xì)胞減少（12.1%）和r-GT增加（5.6%）。在RC48-C005和RC48-C009試驗(yàn)中，RC48-ADC對(duì)HER2陽(yáng)性、化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者， 顯示出有前景的療效和可管理的安全性，預(yù)計(jì)能為mUC患者帶來(lái)新的解決方案。mUC含鉑藥物化療的一線治療在早期

25、比較有效，但耐藥情況后復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展時(shí)，二線治療的選擇卻極為有限，目前已經(jīng)獲批的用于尿路上皮癌的二線PD-1/PD-L1抗體藥物，整體ORR僅20%左右，mPFS約2-3 個(gè)月，療效并不顯著。RC48009關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌HER2陽(yáng)性(IHC2+，3+)既往常規(guī)化療藥物治療后均進(jìn)展，包括 吉西他濱、鉑類以及紫杉類NCT03507166、 NCT03809013安全性與生存隨訪RC48-ADC 2mg/kgQ2W主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和 安全性。直到疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、 撤回同意或終止研究HER2評(píng)分系統(tǒng)可以用于評(píng)估RC48-ADC

26、在UC患者中的可能受益群體16Assessment of a HER-2 scoring system and its correlation of HER2-targeting antibody-drug conjugate therapy in urothelial carcinoma.資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理HER2表達(dá)水平與ORR之間的關(guān)系：患者經(jīng)RC48-ADC治療改進(jìn)的HER2檢測(cè)評(píng)分系統(tǒng)可應(yīng)用于UC，以確定哪些患者可 能受益于抗HER2-ADC治療。RC48-ADC對(duì)HER2擴(kuò)增的患者有更好的獲益，腫瘤的異質(zhì) 性并不影響藥物療效。HER2評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估及其與尿路上

27、皮癌HER2靶向ADC藥物的相關(guān)性HER2過(guò)表達(dá)與多種腫瘤治療有關(guān)。HER2的特征性表達(dá)和評(píng)分系統(tǒng)在乳腺癌、胃癌中已經(jīng)存在多年，但在UC中 并不成熟。該項(xiàng)研究的目的是探索HER2在UC中的表達(dá)模式，并開(kāi)發(fā)一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的 HER2評(píng)分系統(tǒng)。UC中的HER2評(píng)分系統(tǒng)構(gòu)建：隊(duì)列1 N=137隊(duì)列2 N=43被納入RC48-ADC的開(kāi)放標(biāo)簽、多中 心、II期研究隊(duì)列研究HER2 狀態(tài)檢測(cè)使用基于熒光原位 雜交(FISH)原理的 HER2 DNA探針試 劑盒PathVysion檢 測(cè)福爾馬林固定、 石蠟包埋的尿路上 皮癌樣本的HER2狀 態(tài)。使 用 Ventana Benchmark XT 檢測(cè)免疫組化

28、 (IHC)IHC檢測(cè)修正與評(píng)分采用2018年乳腺癌 ASCO/CAPHER2評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行修改， 對(duì)UC中HER2的表 達(dá)水平進(jìn)行評(píng)分HER2表達(dá)水平結(jié)果：HER2(IHC2+/3+)的表達(dá)率為24.1%（33/137）。在HER2 IHC狀態(tài)為3+或2+患者中，HER2擴(kuò)增率為31%（13/42）。組別ORR IHC3+58.8%IHC2+和FISH+66.7%IHC2+和FISH-40%HER2蛋白表達(dá)的異質(zhì)性為55.5%（15/27），腫瘤異質(zhì)性和同質(zhì)性患者之間的客觀應(yīng)答率無(wú)顯著性差異。17MRG002：樂(lè)普生物HER2-ADC新藥CSCO官網(wǎng)，東吳證券研究所整理MRG002是一款創(chuàng)新性

29、HER2靶向ADC藥物。根據(jù)招股書(shū)，MRG002用于HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的注冊(cè)性試驗(yàn)已經(jīng)在中國(guó)獲批，樂(lè)普生物計(jì)劃于 2023年遞交其上市申請(qǐng)。MRG002由糖修飾曲妥珠單抗通過(guò)可酶切連接子與Auristatin E（MMAE）偶聯(lián)而成，通過(guò)獨(dú)特設(shè)計(jì)及創(chuàng)新改良的曲妥珠單抗，在保證增強(qiáng)抗腫瘤療效的同時(shí)提高患者安全性及耐受性。MRG002創(chuàng)新的經(jīng)修飾曲妥珠單抗在Fc區(qū)具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導(dǎo)致Fc與效應(yīng)免疫細(xì)胞結(jié)合減少，以盡量減少M(fèi)RG002對(duì)免疫細(xì)胞 的潛在殺傷，從而降低對(duì)患者的潛在不良免疫相關(guān)影響，b期受試者未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎和明顯的眼毒性，藥物整體安全性良好。MRG002分子結(jié)構(gòu)MR

30、G002在HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤中的早期療效數(shù)據(jù)Ib期共入組51例HER2陽(yáng) 性晚期實(shí)體瘤受試者， 覆蓋瘤種為乳腺癌、胃 癌和結(jié)直腸癌。試驗(yàn)結(jié) 果顯示，患者整體ORR 為51%，DCR為93%。MRG002：在HER2低表達(dá)、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中表現(xiàn)出良好療效與安全性18直到疾病進(jìn)展或首次發(fā) 生不可接受的毒性安全性與生存隨訪2.6mg/kg Q3W iv;主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS、DCR、安全性療效數(shù)據(jù)：組別ORRDCRPR SD PD 所有可評(píng)估患者（N=49)34.7%75.5%17例20例12例亞組分析：可評(píng)估的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者（N=38)39.5%76.3%HER2 IHC

31、 1+34.1%HER2 IHC 2+37.5%HR陰性（N=8）37.5%62.5%不良反應(yīng)：常見(jiàn)TRAE最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件(TRAEs)為1級(jí)或2級(jí)。最常見(jiàn)的 TRAEs（20%）為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（53.6%）、白細(xì)胞計(jì) 數(shù)下降（48.2%）、AST升高（46.4%）、脫發(fā)和ALT升高（39.3%）、血乳酸脫氫酶升高（33.9%）、GGT升高（32.1%）、惡心（32.1%）、嘔吐（23.2%）、便秘（23.2%）、腹瀉（23.2%）和高血糖（21.4%）。三級(jí)以上AEs最常見(jiàn)的3級(jí)TRAE（10%）是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（14.3%）。沒(méi)有患者因MRG002而死亡。從整體數(shù)據(jù)來(lái)看

32、，經(jīng)多線治療后，再接受MRG002治療的HER2低 表達(dá)乳腺癌患者，ORR仍然有34.7%，疾病控制率（DCR）為 75.5%，數(shù)據(jù)優(yōu)秀。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為1級(jí)或2級(jí)，藥物整體安全性良好。一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的單臂期臨床試驗(yàn)：MRG002在HER2低表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性 乳腺癌患者中的療效。關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確診的HER2低表達(dá)，至少 接受過(guò)針對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線標(biāo) 準(zhǔn)治療的乳腺癌患者，目前處于局部 晚期或轉(zhuǎn)移階段，且不可根治性切除。ECOG 0-1;至少具有一個(gè)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的可測(cè)量病灶；數(shù)據(jù)截至2021年12月31日：N=56NCT04742153患者基線信息：患者

33、中位年齡為55歲（30-72歲）。大部分患者為HER2 IHC1+（83.9%）、激素受體陽(yáng)性(HR+)（85.7%），以 及ECOG PS為1（57.1%）。28例患者（50.0%）患者接受了至少2線化療，中位治療線數(shù)為3。41例（73.2%）有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，31例（55.4%）有骨轉(zhuǎn)移。資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002,an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with

34、 HER2-low expressing advanced ormetastatic breast cancerMRG002：有望為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者提供治療手段19根據(jù)結(jié)果進(jìn)行劑量擴(kuò)展安全性與生存隨訪初始劑量發(fā)現(xiàn)階段2.2mg/kg或2.6mg/kg Q3W iv主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS/DOR/OS/安全性有效性信息：組別ORRDCRCR m PFS所有可評(píng)估患者（N=23)65%91%9%5.5個(gè)月亞組分析：過(guò)往2 線治療患者（N=17)65%過(guò)往含鉑化療和ICI治療失敗患者78%安全性信息：常見(jiàn)TRAE最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件(TRAEs)為1級(jí)或

35、2級(jí)。最常見(jiàn)的 治療相關(guān)AE是貧血 (34%)、脫發(fā) (34%)、AST增加 (31%)、 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 (26%)、周圍神經(jīng)病變 (23%)、便秘 (17%), 食欲下降 (17%)三級(jí)以上AEsSAE的發(fā)生率為17% (6/35)。在2.6mg/kg劑量下，1例患者 因低血壓停藥，1例患者出現(xiàn)腸梗阻，考慮為MRG002的神 經(jīng)毒性所致。在2.2mg/kg劑量的患者中沒(méi)有發(fā)生上述類似 事件。期初步數(shù)據(jù)表明：在經(jīng)過(guò)治療的的HER2陽(yáng)性、不可切除的局部晚 期或轉(zhuǎn)移性UC患者中，尤其是經(jīng)過(guò)含鉑化療和ICI治療后進(jìn)展的患者 中， MRG002具有臨床意義的緩解?；熑菀桩a(chǎn)生耐藥性，PD-1/P

36、D-L1免疫療法整體緩解率約20%，目 前晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療尚缺乏有效手段無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿 路上皮癌患者既往接受至少一次標(biāo)準(zhǔn)化療HER2表達(dá)陽(yáng)性（IHC 3+或IHC 2+）ECOG 0-1;具有RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的可測(cè)量病 灶；截至2021年12月31日：N=39NCT04839510MRG002-006：MRG002-ADC治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC） 的多中心II期臨床試驗(yàn)關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：患者基線信息：9例患者用藥劑量為2.6 mg/kg，26例患者用藥劑量為2.2 mg/kg。通過(guò)安全性分析，2.2mg/kg的MRG002顯示出可控

37、的安全性，推薦擴(kuò)展劑量為2.2 mg/kg。80%的患者(28/35)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。大多數(shù)患者(28/35)接受了至少2線治療，29 名(83%)患者之前接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療。MRG002-006: A multicenter phase II clinical trial of MRG002-ADC forunresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理20A166：科倫藥業(yè)的 HER2 ADC 藥物A166是第三代靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過(guò)蛋白酶

38、可裂解linker將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)偶聯(lián)至HER2 抗體（曲妥珠單抗）。A166是全球首個(gè)通過(guò)賴氨酸定點(diǎn)定量偶聯(lián)、具有創(chuàng)新連接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，擬用于HER2 陽(yáng)性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療。另外，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)中美雙報(bào)品種，在美國(guó)已拿到胃癌孤兒藥資格。2021年ASCO年會(huì)壁報(bào)，A166中國(guó)期研究共納入57例患者；50例乳腺癌，2例胃癌，5例腸癌；超過(guò)95%的腫瘤患者分期是期；超過(guò)61.4%的患者經(jīng)過(guò)了至少5線治療；整體安全性良好可控，無(wú)間質(zhì)性肺炎發(fā)生，血液學(xué)毒性和胃腸道毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較低。截至目前，A166首發(fā)適應(yīng)癥HE

39、R2+乳腺癌關(guān)鍵II期多中心注冊(cè)臨床研究已完成入組，正在進(jìn)行Pre-NDA的準(zhǔn)備工作。Ib期拓展試驗(yàn)包括 NSCLC、結(jié)直腸癌和胃癌，正快速推進(jìn)入組。2022CSCO指南大會(huì)：HER2+乳腺癌治療數(shù)據(jù)A166分子結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、2020CSCO科倫藥業(yè)ADC專場(chǎng)衛(wèi)星會(huì)、東吳證券研究所整理21A166：在靶向治療進(jìn)展后的HER2陽(yáng)性mBC患者中顯示出優(yōu)秀療效和安全性篩選期劑量遞增期安全和生存隨訪入選人群：不可治愈的局 部晚期或轉(zhuǎn)移 性實(shí)體瘤患者HER2 表達(dá) (IHC 1+)ECOG 0-1;經(jīng)研究者判斷，無(wú)法從可獲 得的標(biāo)準(zhǔn)治療 中獲益HER2表達(dá)的實(shí)體瘤患者(IHC 1+)主要療

40、效終點(diǎn)：ORR根據(jù)安全性、PK和初步 療效數(shù)據(jù)在第二階段推薦 劑量4.8和6.0 mg/kg劑 量下進(jìn)行劑量擴(kuò)展研究。劑量擴(kuò)展期0.1mg/kg, n=1 0.3mg/kg, n=3 0.6mg/kg, n=3 1.2mg/kg, n=3 2.4mg/kg, n=3 3.6mg/kg, n=3 4.8mg/kg, n=6 6.0mg/kg, n=3 Q3W, N=25HER2陽(yáng)性乳腺癌患 者 (IHC 3+, or 2+/ISH+)4.8mg/kg或6.0mg/kg Q3WN=58NGS檢測(cè)對(duì)基線腫瘤組織 樣本和血液樣本 以及治療后血液 樣本的組織來(lái)源 DNA和ctDNA 進(jìn)行NGS檢測(cè)患者基

41、線信息：截至2021年12月10日，共有58名女性患者被納入劑量擴(kuò)展隊(duì)列；中位年齡為53.5歲（26-71）。58例患者（100%）既往接受過(guò)HER2靶向治療，既往抗HER2治療線數(shù)中位數(shù)為4，包括100%接受過(guò)曲妥珠單抗帕妥珠單抗，94.8%接受抗HER2 TKIs，20.7%接受抗HER2 ADC。安全性信息：常見(jiàn)TRAE入組患者任意級(jí)別治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAEs)的發(fā)生率為 100%，。常見(jiàn)的TRAEs表現(xiàn)為角膜上皮病變（98.3%)、視力 模糊（89.7%）、周圍感覺(jué)神經(jīng)病變（67.2%）、肌無(wú)力（36.2%）和干眼癥（32.8%）。三級(jí)以上AEs最常見(jiàn)的3級(jí)TRAEs為角膜上皮病變

42、（34.5%）、視力模糊（22.4%)和潰瘍性角膜炎（10.3%）。7例患者患有嚴(yán)重的不 良事件，其中3例可能與A116有關(guān)，包括血栓形成、周圍運(yùn)動(dòng) 神經(jīng)病變和肌肉無(wú)力。TRAEs導(dǎo)致39.7%（23/58）的劑量減 少和1.7%（1/58）的停止治療。A166治療HER2表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的期試驗(yàn)結(jié)果更新和生物標(biāo)志物分析有效性信息：KL166-I-01-CTP研究（CTR20181301）試驗(yàn)設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪邸㈤_(kāi)放標(biāo)記、劑量遞增和劑量擴(kuò)大的I期組別b ORRCR m PFSm OS4.8mg/kg組（N=23)73.91%1例，持續(xù)時(shí) 間7+月12.30個(gè)月6.0mg/kg組（N=35

43、)68.57%9.40個(gè)月截至2021年12月10日，24名患者（41.4%）繼續(xù)接受A166治療。Updated results and biomarker analyses from the phase I trial of A166 in patients withHER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.NGS檢測(cè)：分別對(duì)基線腫瘤組織樣本以及治療后血液樣本的組織來(lái)源DNA和ctDNA 進(jìn)行520個(gè)基因的NGS檢測(cè)。FGFR1擴(kuò)增可能是A166對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺 癌療效的潛在負(fù)向預(yù)測(cè)因子。結(jié)果顯示，4.8mg/

44、kg組客觀緩解率(ORR)為73.9%，中位PFS為12.3個(gè)月，不良反應(yīng)可控。對(duì)比DS-8201，乳腺癌適應(yīng)癥ORR為60.3%，mPFS為19.4月?？苽愒?ORR數(shù)據(jù)上更好，但mPFS數(shù)據(jù)不及DS-8201。綜合來(lái)看，A166初步數(shù) 據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀，需要后期的臨床來(lái)驗(yàn)證。資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理223、ASCO2022 海外ADC藥物介紹及數(shù)據(jù)解析23T-DXd（DS-8201）：第一三共的Her2 ADC新藥Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）（DS-8201；ENHERTU) 是由第一三共和阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的新型HER2靶向ADC。T-DXd在治療

45、難治性 HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性，在2019年獲批準(zhǔn)。T-DXd幾種HER2表達(dá)的實(shí)體瘤中也顯示出極具潛力的抗腫瘤活性，包括HER2低表達(dá)乳腺癌、HER2陽(yáng)性胃癌、HER2表達(dá)大腸癌和HER2表達(dá)或突 變NSCLC。目前，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以探索T-DXd在廣泛表達(dá)HER2腫瘤中的活性，已有的初步結(jié)果顯示出T-DXd具有改變HER2+腫瘤治 療模式的潛力。T-DXd由抗HER2人源化單克隆抗體（MAAL-9001）與依沙替康衍生物MAAA-1181a（DXd）組成，抗體部分氨基酸序列與曲妥珠單抗相同，DXd是一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，與伊立替康的活性代謝物S

46、N-38相比，其抑制效力高出10倍。與HER2結(jié)合后，T-DXd會(huì)破壞HER2信號(hào)并介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)。CSCO官網(wǎng)，東吳證券研究所整理T-DXd（DS-8201）結(jié)構(gòu)及專利NCCN 指南將T-DXd（DS-8201）為首選方案（胃癌、乳腺癌）2422個(gè)HER2陽(yáng)性樣本量的功效為80%，單邊alpha誤差為5%；閾值 ORR，15%；預(yù)計(jì)ORR為40%5.4mg/kgT-DXd每3周主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS/DCR/OS/安全性24例HER2陽(yáng)性和8例HER2低表達(dá)的BTC。22名HER2陽(yáng)性患者（不包括2名不 符合條件的患者）被確定用于主要療效分析在22名患者中，IH

47、C3+和IHC2+/ISH+分別為45.5%和54.5%，原發(fā)部位：膽 囊/肝外/肝內(nèi)/肝胰壺腹分別為11/6/3/2，先前方案的中位數(shù)為2（范圍，14）有效性信息：組別ORR CR PR DCRm OSm PFSHER2陽(yáng)性患者（N=22)36.4%2例6例81.8%7.1個(gè)月4.4個(gè)月HER2低表達(dá)患者（N=8）12.8%75%8.9個(gè)月4.2個(gè)月安全性信息：常見(jiàn)TRAEs常見(jiàn)的TEAEs為貧血(53.1%)、中性粒細(xì)胞減少(31.3%)和白細(xì) 胞減少(31.3%)。導(dǎo)致停藥的TEAEs發(fā)生在8名患者(25.0%)中。 8名患者（25.0%）患有未經(jīng)獨(dú)立委員會(huì)裁定的間質(zhì)性肺?。↖LD；G1

48、/G2/G3/G5為3/1/2/2）三級(jí)以上AEs在安全性分析組(n=32)中，=3級(jí)的TEAEs 發(fā)生率為81.3%(26/32)T-DXd在表達(dá)HER2的BTC患者中顯示出有希望的活性。盡 管安全性概況與其他T-DXd研究基本一致，但I(xiàn)LD是T-DXd 的一個(gè)重要已確定風(fēng)險(xiǎn)，需要更仔細(xì)的監(jiān)測(cè)和干預(yù)。這些結(jié) 果支持在該患者群體中進(jìn)一步探索T-DXdTrastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)：用于HER2表達(dá)的不可切除或復(fù)發(fā) 性膽道癌(BTC)患者：一項(xiàng)由研究者發(fā)起的多中心2期研究（HERB試驗(yàn)）。關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)含有吉西他濱的方案難治或不耐 受的BTC患者HE

49、R2表達(dá)（HER2陽(yáng)性：IHC3+或IHC2+/ISH+，以及HER2低表達(dá)： IHC/ISH狀態(tài)為0/+、1+/-、 1+/+,或2+/-)ECOG 0-1N=32JMA-IIA00423患者基線信息：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing unresectable or recurrent biliary tract cancer (BTC): An investigator-initiated multicenter phase 2 study (HERB trial)

50、.資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理DS-8201在不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌(BTC)患者具有一定的療效，安全性欠佳25患者按1:1隨機(jī)分配至T-DXd 或T-DM1NCT03529110安全性信息：常見(jiàn)TRAEsT-DXd與T-DM1相比，與藥物停藥或劑量減少相關(guān)的TEAE中位時(shí)間 更長(zhǎng)（分別為224.0對(duì)147.0天和96.0對(duì)19.0天）。20%患者中的大 多數(shù)TEAEs是血液或胃腸道的。T-DXd與T-DM1分別any-G TEAEs 首次發(fā)作的中位時(shí)間為：貧血70.0天vs42.0天，淋巴細(xì)胞減少癥 196.0天vs168.0天，血小板減少癥132.0天vs8.0天，疲勞22.

51、0天 vs24.0天，白細(xì)胞減少癥74.5天vs92.0天，以及64.0天vs中性粒細(xì)胞 減少癥為105.0天。在兩組中，大多數(shù)惡心和嘔吐事件為G1/2三級(jí)以上AEsT-DXd與T-DM1的任何G3和嚴(yán)重AE(SAE)發(fā)生率相似（99.6%對(duì) 95.4%；53.3%對(duì)49.8%；21.0%對(duì)19.2%），而T-DXd與T-DM1相比，G3和SAE的暴露調(diào)整發(fā)病率（EAIRs）較低（0.42 vs 0.70和0.17 vs 0.27）。T-DXd與T-DM1的G3事件分別為6.6%和0.4%的 惡心和1.6%和0.8%的嘔吐。惡心、嘔吐和脫發(fā)的發(fā)生率在第1周期 最高，在隨后的T-DXd周期中較低

52、。早期周期的血液學(xué)事件發(fā)生率通 常低于兩組周期8的周期。T-DXd組經(jīng)裁定的藥物相關(guān)ILD/肺炎發(fā) 生率為10.9%，而T-DM1組為1.9%，無(wú)G4/5事件。T-DXd與T- DM1首次裁定的藥物相關(guān)ILD/肺炎事件的中位時(shí)間分別為5.9和9.5 個(gè)月T-DXd組患者的藥物暴露校正發(fā)生率（EAIR），包括3級(jí)或嚴(yán)重不良事 件發(fā)生率均低于T-DM1組患者；DXd組患者對(duì)比T-DM1組患者，至停藥或劑量降低相關(guān)TEAE的中位時(shí) 間要更長(zhǎng)（分別為224.0天 vs 147.0天和96.0天 vs 19.0天）這一更長(zhǎng)的安全更新加強(qiáng)了 T-DXd 的一致安全性，支持 T-DXd 在 HER2+ mB

53、C 患者中優(yōu)于 T-DM1 的臨床益處。T-DXd與T-DM1在HER2陽(yáng)性 (HER2+)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mBC)患者中的療效：隨機(jī)3期研究DESTINY-Breast03的安全性隨訪關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：HER2陽(yáng)性 (HER2+)不可切除和/ 或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mBC)患者先前在晚期/轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治療，或在涉及 包括曲妥珠單抗和紫杉烷在內(nèi)的方 案的新輔助或輔助治療后 6 個(gè)月內(nèi) 出現(xiàn)進(jìn)展患者基線信息：截止2021年9月7日，T-DXd組和T-DM1組分別有116名（45.1%）和39名（14.9%）名患者仍在接受治療T-DXd的中位治療時(shí)間為16.1個(gè)月（范圍，

54、0.7-33.0），而T-DM1的中位 治療時(shí)間為6.9個(gè)月（范圍，0.7-28.5）Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Safety follow-up of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03.資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理對(duì)治療中出現(xiàn)的不良事

55、件（ TEAEs）進(jìn)行了預(yù)設(shè)的安全性 分析；端點(diǎn)包括事件發(fā)生時(shí)間、事件持續(xù)時(shí)間和解決方案DS-8201在mBC患者群體中3期的安全性隨訪支持優(yōu)于T-DM1的臨床獲益26HER3-DXd（U3-1402）抗體部分為patritumab（U3-1287），是一種針對(duì)HER3胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體，可以有效的阻止HER2/HER3異源二聚體形成。臨床前研究 顯示，patritumab可以抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、增殖。HER3-DXd采用了DS-8201的載荷deruxtecan（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）并通過(guò)馬來(lái)酰亞胺-GGFG以半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)， DAR值為8。HER3-DXd 在多種實(shí)體瘤小鼠異種移植瘤

56、模型中均顯示出抗腫瘤活性，包括已知對(duì) EGFR TKI 治療有耐藥性的 EGFR 突變 NSCLC 患者來(lái)源的異種移植瘤模型，HER3- DXd既往在乳腺癌相關(guān)研究中顯示了較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性（2022年ESMO BC大會(huì)）。大多EGFR突變的NSCLC腫瘤中HER3廣泛表達(dá)，使HER3成為一個(gè)具有吸引力的靶點(diǎn)。在轉(zhuǎn)移性EGFR突變的NSCLC中，在EGFR TKI治療的疾病進(jìn)展后，治療方法包括針 對(duì)已知耐藥機(jī)制的基因型導(dǎo)向治療或化療。HER3-DXd表現(xiàn)出跨越已知和未知EGFR TKI耐藥機(jī)制的臨床活性。HER3-DXd可能是對(duì)EGFR TKI耐藥機(jī)制不可知的未來(lái)治療 選擇。CA

57、NCER DISCOVERY，東吳證券研究所整理HER3-DXd在 EGFR 抑制劑耐藥、EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌中的療效數(shù)據(jù)這項(xiàng) I 期臨床研究納入了既往接 受過(guò)EGFR-TKI治療的晚期 NSCLC患者。有57例患者接受5.6 mg/kg、每3周一次的 HER3-DXd治療。這部分患者的ORR為39%，中位 緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.9個(gè) 月，中位隨訪期10.2個(gè)月，患者 的中位PFS為8.2個(gè)月HER3-DXd分子結(jié)構(gòu)Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）：第一三共HER3-ADC新藥HER3-DXd在無(wú)EGFR激活突變的NSCLC中的療效和安全性27根據(jù)R

58、ECISTv1.1通過(guò)盲態(tài)獨(dú) 立中心評(píng)估(BICR)確認(rèn)ORR安全性與生存隨訪5.6mg/kg IV Q3W療效數(shù)據(jù)：組別ORRm DORm PFSSD PR 所有可評(píng)估患者（N=47)28%5.7個(gè)月5.4個(gè)月22例13例亞組分析：confirmed response by BICR已確定驅(qū)動(dòng)基因組改變的患者中（N=17)35%其中5名患者中有3名有KRAS/NRAS突變，2名中有 2名有ALK融合未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因組改變的患者中（N=30)23%不良反應(yīng)：常見(jiàn)TRAE中央裁定的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病發(fā)生率為4例（9%；03級(jí)）。 4名患者(9%)出現(xiàn)與治療中斷相關(guān)的TEAEs三級(jí)以上AEs最常見(jiàn)的

59、3級(jí)治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAEs)是中性粒細(xì)胞減 少癥(26%)、血小板減少癥(15%)和疲勞(15%)。沒(méi)有發(fā)生與藥 物有關(guān)的死亡。數(shù)據(jù)截至2021年3月26日：N=47NCT04619004主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS、DOR、安全性患者基線信息：患者中位年齡為62歲（29-79歲）。17名患者具有已確定的驅(qū)動(dòng)基因組改變（4個(gè)KRAS和1個(gè)NRAS突變，4個(gè) EGFREx20ins，3個(gè)ROS1和2個(gè)ALK融合，以及3個(gè)其他）53%的患者為女性；17%患有鱗狀非小細(xì)胞肺癌。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）：在無(wú)EGFR激活突變的晚期/轉(zhuǎn)移性非小

60、細(xì) 胞肺癌(NSCLC)中的療效和安全性。關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過(guò)PBC（鉑類化療）IO（免疫治療）且無(wú)EGFR激活突變的晚期非小細(xì)胞癌患者。有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移的 患者符合條件，有非EGFR致癌改變和 既往靶向治療的患者也符合條件。至少具有一個(gè)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的 可測(cè)量病灶；資料來(lái)源：ASCO官網(wǎng)、東吳證券研究所整理這些數(shù)據(jù)顯示，在無(wú)EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，包括 其他已確定的驅(qū)動(dòng)基因組改變的患者，具有良好的臨床活性?？傮w安全性概況與先前在無(wú)EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺患者中報(bào)道的相似。Efficacy and safety of patritumab deruxtecan (