1、清潔驗證培訓資料主要內(nèi)容清潔驗證工藝驗證原料藥GMP認證的相關(guān)內(nèi)容清潔驗證通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)外表取樣并對樣品進行檢驗化學及微生物，以確保設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標到達清潔要求所規(guī)定的標準。為一種特定的清潔程度能始終符合預先的清潔標準建立高度的保證。清潔驗證的意義降低交叉污染的風險使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小降低市場投訴降低藥監(jiān)部門或其他機構(gòu)檢查不合格的風險延長設(shè)備的使用壽命設(shè)備類型的劃分專用設(shè)備生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設(shè)備生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個工序主要設(shè)備生產(chǎn)過程中的主要設(shè)備次要設(shè)備儀器和器具清潔驗證的內(nèi)容清潔驗證驗證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點清潔驗證的策略最差情

2、況確定取樣及檢驗方法殘留物限度確實定清潔驗證方案的內(nèi)容再驗證清潔驗證驗證什么驗證的是清潔程序清潔方法的有效性，確認設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標到達清潔要求所規(guī)定的標準如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,以下產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性設(shè)備分組,以下設(shè)備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設(shè)備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸如何制定清潔程序生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間要求設(shè)備連續(xù)使用的最長時間 清潔后設(shè)備的儲存和條件已清潔設(shè)備的最長存放時間設(shè)備的清潔狀況標識過清潔有效期設(shè)備的處理設(shè)備使用前的檢查裝配要求清潔

3、驗證的策略決定的條件產(chǎn)品分組設(shè)備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計算選擇分析方法最差情況確實定清潔程序相同最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度水/清洗劑劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學性質(zhì)一些特殊的工藝過程加熱、勻化、混合等清洗工的經(jīng)驗最難清洗設(shè)備設(shè)備的構(gòu)造/材料/尺寸最差情況確實定產(chǎn)品組殘留物限度確實定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量取樣及檢驗方法首先確認清潔程序被嚴格執(zhí)行清潔后設(shè)備的目檢化學檢驗棉簽擦拭取樣, 確定殘留在設(shè)備外表活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備外表活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備外表所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量取樣及

4、檢驗方法微生物檢驗棉簽取樣檢驗最終沖洗水取樣檢驗總有機碳(TOC)測試測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機碳的量 取樣點確實定取樣點確實定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關(guān)鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳外表等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位清潔驗證的取樣點確實定取樣點確實定依據(jù)：取樣點的方便性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸繪制取樣地圖棉簽擦拭取樣取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣外表上平穩(wěn)而緩慢地擦拭。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭應覆蓋整個外表。翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動方向垂直，見以下圖。棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)是指每次從取樣

5、外表“能回收的產(chǎn)品量的比例。如果100g物質(zhì)被放置在與取樣外表相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會發(fā)現(xiàn)只“回收了50g。取樣回收率(取樣效率)80的回收率是理想的，如過低應進行調(diào)整調(diào)整取樣溶劑等。實際計算可接收限度時，取樣效率常取50，這樣更平安。屢次取樣回收率的RSD不大于20%微生物取樣對難以接觸的外表用棉簽取樣對平直外表用RODAC板微生物取樣應在化學取樣前進行注：RODAC板 疊式生物測定計數(shù)板清潔驗證檢驗方法檢驗方法對于分析物是特定的檢驗方法必須經(jīng)過驗證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率取樣和檢驗設(shè)備內(nèi)總外表積與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備總外表積不能只考慮單個設(shè)備，而應考慮產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所接觸

6、的整個設(shè)備鏈的面積過高估計設(shè)備外表積是保險的清潔驗證方案的內(nèi)容背景描述設(shè)備界定清潔程序描述編號驗證的目的產(chǎn)品組及其相關(guān)數(shù)據(jù)選擇驗證產(chǎn)品最難清潔的產(chǎn)品規(guī)定驗證次數(shù)確定取樣方案和方法確定取樣點圖示說明確定檢驗方法/檢驗儀器確定可接受標準偏差處理方法職責再驗證 當發(fā)生以下情形之一時，需進行清潔程序的再驗證：清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變產(chǎn)品組發(fā)生改變或產(chǎn)品批量改變，導致參加更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變嚴格設(shè)備組發(fā)生改變或設(shè)備構(gòu)型改變清潔規(guī)程或清潔驗證規(guī)程有定期再驗證的要求工藝驗證工藝驗證的目的 引用FDA的說法，藥品需要滿足病人的需要，即平安性和有效性，并具有鑒別、劑量、純度和質(zhì)量特性。這是通過

7、適當?shù)漠a(chǎn)品研發(fā)和工藝驗證到達的。工藝驗證指南FDA在2021年11月的Guidance for Industry“Process Validation：General Principles and Practices.EMEA (歐洲共同體藥物評審委員會) 2001年公布的指南“Note for Guidance on Process Validation工藝驗證指南FDA在2021年的指南中把工藝驗證定義為“收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動。并把工藝驗證活動描述

8、為三個階段。工藝驗證指南第1階段：工藝設(shè)計；在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段：工藝確認；在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計工藝進行確認，證明其能夠進行重復性的商業(yè)化生產(chǎn)。第3階段：持續(xù)工藝核實；工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。工藝驗證指南歐盟的指南那么側(cè)重于工藝驗證的內(nèi)容1、PROCESS VALIDATION SCHEMEDescription of process with a summary of critical processing steps or critical parameters參數(shù) to be monitored 監(jiān)測during

9、validationFinished Product SpecificationreleaseAnalytical MethodsIn Process Controls Proposed建議 with Acceptance Criteria標準Additional testing intended to be carried out (e.g. with proposed acceptance criteria and analytical validation as appropriate)附加測試Sampling plan where , when and how the samples

10、are takenDetails of methods for recording and evaluation評價 of results Proposed Timeframe工藝驗證指南歐盟的指南那么側(cè)重于工藝驗證的內(nèi)容1、PROCESS VALIDATION REPORTBatch Analytical DataCertificates of AnalysisBatch Production RecordsReport on unusual findings,modifications or changes found necessary with appropriate rational

11、e(偏差分析)Corrective actions and any changes proposed 偏差改正Conclusions工藝驗證內(nèi)容驗證方案ICH Q7A12.20應當有書面的驗證方案，說明如何進行某個工藝的驗證，驗證方案應當由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準。ICH Q7A12.21驗證方案應當明確規(guī)定驗證的關(guān)鍵工序和認可標準，所要進行的驗證類型回憶性驗證、預驗證、同步驗證和工序運轉(zhuǎn)的次數(shù)。工藝驗證內(nèi)容驗證的實施和數(shù)據(jù)收集需要在驗證方案批準之后有關(guān)人員經(jīng)過必要的培訓確認有關(guān)的設(shè)備/設(shè)施、儀器儀表都經(jīng)過適當?shù)男ｒ瀸嵤炞C工藝數(shù)據(jù)的采集分析數(shù)據(jù)采集：取樣是關(guān)鍵按照方案取樣工藝驗證內(nèi)

12、容驗證報告和評估ICH Q7A 12.22：應當擬定一份能交叉引用驗證方案的驗證報告，概括得到的結(jié)果。說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差并作出必要的結(jié)論，包括為整改而需做的變更。ICH Q7A 12.23：任何對驗證方案的偏離都應當歸檔備案，并做適當說明。驗證報告必須由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準。工藝再驗證再驗證的分類藥監(jiān)部門或法規(guī)要求，或其他市場藥監(jiān)部門要求的強制性再驗證發(fā)生變更時的“改變性再驗證每隔一段時間進行的“定期再驗證強制性再驗證例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗強制檢定的計量儀器“改變性再驗證原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標準改變或包形式改變設(shè)備的改變生產(chǎn)處方的修改或批量的改變常規(guī)檢測說明系統(tǒng)存在著

13、影響質(zhì)量的變遷跡象“定期再驗證 在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也要進行定期再驗證，一般一到兩年進行產(chǎn)品質(zhì)量回憶性驗證。工藝驗證和其他驗證的關(guān)系對于藥品生產(chǎn)來說，工藝驗證是核心。工藝驗證VS設(shè)備驗證工藝驗證VS公共系統(tǒng)驗證工藝驗證VS檢驗方法驗證儀器確認/校驗工藝驗證VS清潔方法驗證工藝要求原料藥GMP認證相關(guān)內(nèi)容中間體或原料藥的混批 中間體或原料藥的混批 在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同質(zhì)量標準的物料組合在一起產(chǎn)生一種均勻的中間體或原料藥。把單個批次中的組分進行中間過程的混合例如從一個結(jié)晶批次中收集數(shù)次離心載料或把幾個批次的組分混合在一起進行進一步加工被視為生產(chǎn)工藝的一局部，而不被視為混合

14、。中間體或原料藥的混批 超標oos批次不能為了到達質(zhì)量標準而與其他批次混合。每個進入混批的批次必須是按照既定工藝生產(chǎn)的，在混批前依次進行過檢驗并證明符適宜用的質(zhì)量標準。中間體或原料藥的混批 本條要點：1這里的OOS包括物理和化學性質(zhì)兩個方面的超標，這一規(guī)定十分有必要，因為 “混合的物料在混合前如果已經(jīng)到達相同的質(zhì)量，混合后不會發(fā)生物理或化學性質(zhì)上的變化，這就保證了物料的均一性。2需要進行混合的物料在混合前必須采用相同的質(zhì)量標準進行檢驗不一定全檢，檢驗工程必須是能夠表達混合后不會發(fā)生變化的那些工程?；旌虾筮€需要對可能發(fā)生變化的工程進行檢驗。3嚴格按照混批操作規(guī)程操作，包括隔離OOS批次，防止出現(xiàn)

15、混批后的OOS。中間體或原料藥的混批可以接受的混批操作有但不限于：混合小批次以加大批次；混合幾批相同中間體或原料藥的尾料即相對小量的孤立批次形成一個單個批次。中間體或原料藥的混批解讀：對于中間體或原料藥而言，ICHQ7中列舉的這兩種情況可以比較容易的到達混批的均勻性，因為都來自相同質(zhì)量規(guī)格的物料。但是這兩種情況下產(chǎn)生的新批次的批號和有效期是有區(qū)別的。第一種是同期近期生產(chǎn)的同一產(chǎn)品，混合后采用獨立的商業(yè)批號，有效期按最后混合日期確定。第二種適用于不同時期的同一產(chǎn)品，混合后采用獨立的商業(yè)批號，有效期按最早生產(chǎn)的批次來確定。由于尾料的存放時間可能會比較長，物料的物化性質(zhì)可能發(fā)生改變，需要在混批前后進行額外的檢測或重加工。上述兩種混批方式可以結(jié)合：例如第一批的尾料和第二批的正批混合。中間體或原料藥的混批混合工藝需要妥善控制和記錄，混合的批次在適當?shù)那闆r下需要檢測其與既定質(zhì)量標準的符合性?；旌?/p>