1、腎上腺素能藥物-擬膽堿藥和抗膽堿藥腎上腺素能藥物adrenergic drugs 第一節(jié) 去甲腎上腺素的生物合成、 代謝及作用第二節(jié) 腎上腺素受體沖動(dòng)劑第三節(jié) 腎上腺素受體拮抗劑去甲腎上腺素norepinephrine，NE、多巴胺和腎上腺素的生物合成 NE的生物合成、貯存、釋放和攝取 NE的代謝腎上腺素受體腎上腺素受體分為兩大類(lèi)a受體： a1a1A，a1B，a1D a2a2A，a2B，a2Cb受體： b1， b2， b3腎上腺素受體的所有亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三局部構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類(lèi)不同，激活的

2、酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同 M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體G蛋白酶和離子通道第二信使組織分布功能a1Gq 磷脂酶C DAG IP3血管及泌尿生殖系平滑肌收縮Gq 磷脂酶D肝臟糖元生成，糖異生Gq, Gi / Go 磷脂酶A2腸道平滑肌超極化，松弛Gq? Ca2+通道心臟增強(qiáng)收縮力，心率加快a2Gi 1, 2, or 3 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP胰島b細(xì)胞減少胰島素分泌Gi ( subunits) K+通道血小板聚集Go Ca2+通道（L-和N-型）神經(jīng)末梢減少NE分泌? PLC, PLA2血管平滑肌收縮b1Gs 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP心臟增強(qiáng)收縮力，加快心率 L-型Ca2+通道腎小球旁細(xì)胞

3、增加腎素分泌b2Gs 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+攝取肝臟糖元生成，糖異生b3Gs 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP脂肪細(xì)胞脂肪分解腎上腺素受體亞型 第二節(jié) 腎上腺素受體沖動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists擬腎上腺素藥：通過(guò)興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱(chēng)為擬交感神經(jīng)藥sympathomimetics，擬交感胺sympathomimetic amines和兒茶酚胺catacholamines等。直接作用藥間接作用藥混合作用藥adrenergic receptor agonistsa1受體沖動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體沖動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降

4、低眼壓中樞a2受體沖動(dòng)劑：降血壓b1受體沖動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體沖動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體沖動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱缺乏，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥 -受體沖動(dòng)劑-和b-受體沖動(dòng)劑1-和2-受體沖動(dòng)劑1-受體沖動(dòng)劑2-受體沖動(dòng)劑這些藥物絕大局部具有苯乙醇胺或其類(lèi)似物苯基咪唑啉的根本結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于苯環(huán)上羥基、取代胺基和側(cè)鏈上取代基的變化。 -和b-受體沖動(dòng)劑腎上腺素 Epinephrine 麻黃堿 Ephedrine 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺 Dopamine 1-和2-受體沖動(dòng)劑去甲腎上腺素

5、 Norepinephrine 間羥胺 Metaraminol 四氫唑啉 Tetrahydrozoline 噻洛唑啉 Xylometazoline 1-受體沖動(dòng)劑去氧腎上腺素 Phenylephrine 甲氧明 Methoxamine 昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林 Norfenefrine 2-受體沖動(dòng)劑羥甲唑啉 Oxymetazoline外周 可樂(lè)定 Clonidine中樞 甲基多巴 Methyldopa中樞 胍法新 Guanfacine中樞 -受體沖動(dòng)劑代謝穩(wěn)定性易氧化性手性藥物構(gòu)型制備 腎上腺素 麻黃堿腎上腺素Epinephrine 麻黃堿 Ephedrine Epinep

6、hrine的代謝 Epinephrine的易氧化性加熱時(shí)間、pH、溫度及抗氧劑對(duì)Epinephrine氧化速度的影響 加熱時(shí)間h溫度加熱后Epinephrine含量pH 3.9pH 4.2pH 4.5腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.51159595Epinephrine的前藥地匹福林 Dipivefrin： 穩(wěn)定性增強(qiáng) 透膜吸收改善 作用時(shí)間延長(zhǎng) 治療開(kāi)角型

7、青光眼 b-碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn) b-碳以R-構(gòu)型為活性體腎上腺素受體沖動(dòng)劑與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式Epinephrine的合成：手性拆分Ephedrine的特點(diǎn)屬于混合作用型藥物 苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。口服有效。a-碳上帶有一個(gè)甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。 有兩個(gè)手性中心Ephedrine的立體異構(gòu)體-Ephedrine的絕對(duì)構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。 b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿+Pse

8、odoephedrine1S2S，沒(méi)有直接沖動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。 Ephedrine的制備目前我國(guó)主要從麻黃中別離提取。還可用發(fā)酵法制取。b-受體沖動(dòng)劑b1-和b2-受體沖動(dòng)劑：副反響大b1-受體沖動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體沖動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周?chē)芷交∽饔幂^強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。b1-受體沖動(dòng)劑：多巴酚丁胺 Dobutamine S(-)：1、b1-受體沖動(dòng)劑 R(+)：1-受體阻斷劑，弱b1-受體沖動(dòng)活性 外消旋體：

9、b1-沖動(dòng)效應(yīng)。 Dobutamine易被COMT代謝失活，作用時(shí)間短，不能口服。 主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭 b2-受體沖動(dòng)劑N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。 b2-受體沖動(dòng)劑沙丁胺醇 Salbutamol 馬布特羅 Mabuterol 瑞普特羅 Reproterol 利托君 Ritodrine b2-受體沖動(dòng)劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅 ColterolN上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響 苯乙醇胺類(lèi)腎上腺素受體沖動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 第三節(jié) 腎上腺素受體拮抗劑 adrene

10、rgic receptor antagonists非選擇性-受體拮抗劑選擇性1-受體拮抗劑 非選擇性b-受體拮抗劑 選擇性b1-受體拮抗劑非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉 Tolazoline 酚芐明 Phenoxybenzamine選擇性1-受體拮抗劑 舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過(guò)速。哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪 Doxazosin非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類(lèi)根本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受體無(wú)選擇性，在治療心血管疾病時(shí)心律

11、失常，緩解心絞痛以及降低血壓等 ，因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。 非選擇性b-受體拮抗劑普萘洛爾 Propranolol 噻嗎洛爾 Timolol 美替洛爾 Metipranolol 非選擇性b-受體拮抗劑前藥波吲洛爾 Bopindolol 長(zhǎng)效 選擇性b1-受體拮抗劑苯環(huán)4位取代，N上異丙基 美托洛爾 Metoprolol 阿替洛爾 Atenolol 比索洛爾 Bisoprolol 超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易變的基團(tuán) 艾司洛爾 Esmolol b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳氧基丙醇胺的根本結(jié)構(gòu)與b-受體沖動(dòng)劑的苯乙醇胺一致具苯乙醇胺根本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑 索他洛爾Sotalol拉貝洛爾Labetalolb-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)芳環(huán)局部的要求不甚嚴(yán)格，可以是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。苯環(huán)對(duì)位取代的化合物，通常對(duì)b1-受體具有較好的選擇性。b碳原子的手性要求與b-受體沖動(dòng)劑一致