1、鉑類藥物的研究新進(jìn)展內(nèi)容提要1）順鉑2）卡鉑3）奧沙利鉑4) 奈達(dá)鉑5）絡(luò)鉑及其它鉑類化合物序言 20世紀(jì)60年代，美國科學(xué)家Rosenberg在研究電場對細(xì)菌生長的影響的實驗中，首次觀察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長的現(xiàn)象，從而揭開了此類獨特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。 1）1971年順氯氨鉑（Cisplatin，DDP）進(jìn)入臨床 試驗，1978年正式上市；2）1986年卡鉑（Carboplatin，CBP）于英國上市3）1995年奈達(dá)鉑（Nedaplatin，254-S）在日本 上市；4）1996年奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）在 德國上市； 歷時40余年，先后篩選了數(shù)千種類似的化合

2、物，超過28種進(jìn)行臨床試驗，其中不足10種獲得上市，而得到較臨床廣泛應(yīng)用的僅3種。 鉑類抗癌藥物的發(fā)展 當(dāng)DDP作為平面四方形的簡單結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用后，科學(xué)家就開始不懈努力地在以鉑為中心的結(jié)構(gòu)上極盡變化，其根本目的在于： 1）降低鉑類化合物的毒性； 2）克服DDP在治療過程中常出現(xiàn)的耐藥性；3）擴(kuò)展鉑類化合物的抗瘤譜。 計其發(fā)展衍生出四類鉑化合物。 順鉑類藥物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡鉑類藥物，含環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含環(huán)己二胺（DACH）類：如L-OHP、L-NDDP

3、；四價鉑化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。一、順氯氨鉑 結(jié)構(gòu)特點：簡單的平面四方形 無機(jī)化合物，反式無抗瘤活性。 經(jīng)尿排出，24hrs排出1834，給藥后5天僅排出2754，膽道也有少部分排出。DDP注射后以結(jié)合形式存于血漿，24hrs結(jié)合率超過90，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無抗瘤活性，有抗瘤活性的非結(jié)合鉑在體內(nèi)半衰期短。 藥代動力學(xué)特點：DDP在人體內(nèi)藥動學(xué)主要符合二室模型，主要DDP上市至今已超過30年，但仍是目前應(yīng)用最廣泛的藥物之一：現(xiàn)已公認(rèn)含鉑類方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案，亦是小細(xì)胞肺癌的主要組方之一。DDP是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一，5-Fu

4、+DDP是頭頸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的頭頸癌化療藥）。3）鉑類（DDP、CBP）是治療睪丸癌（尤其 是非精原細(xì)胞性）、卵巢癌的主要治 療藥 物。4）與其它化療藥聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等標(biāo)準(zhǔn)化療方案。5）含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤的備選二線方 案。 二、卡鉑（Carboplatin、CBP） 20世紀(jì)80年代由美國施貴寶、英國癌癥研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作開發(fā)。其結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）取代DDP分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性。 藥代動力學(xué)特點：體內(nèi)過程符合三室模型，T1/2= 0.2 0

5、.4hr,T1/2=1.31.7hrs,T1/2=2240hrs， 藥物的總體清除率與劑量無關(guān)。 與DDP比較，CBP有以下特點： 1） 腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性；2） CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球濾過，因此藥物在體內(nèi)的存留與藥物濃度時間曲線下面積（AUC）密切相關(guān)。目前國際上多是根據(jù)AUC計算CBP用量。3） CBP、DDP存在明顯的交叉耐藥性。4） CBP具有與DDP相同的抗瘤譜，兩者療效相近。 CBP已在臨床廣泛應(yīng)用，對于非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌（上皮來源）等可作為首選方案的組成部分，有研究推薦CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細(xì)胞瘤、

6、侵襲性膀胱癌等。臨床推薦劑量為300400mg/或AUC=58。 三 奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin） 由BMS與Serok公司開發(fā)的第三代鉑類化合物。由于所含有的DACH基團(tuán)空間位阻作用較強(qiáng)，雖作用機(jī)制與順鉑類似，但表現(xiàn)出與DDP不同的抗瘤活性，即與DDP無交叉耐藥性。 藥動學(xué)符合二室模型，分布相迅速，排出相緩慢，半衰期24hrs，50與紅細(xì)胞結(jié)合，50呈游離態(tài)，靜注后2hrs血漿藥濃度達(dá)峰值，22天后血漿仍可測到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有明顯蓄積。主要經(jīng)過尿排泄，糞便排出率很低。 活性特點：1） 體外細(xì)胞試驗顯示奧沙利鉑對中等程度耐順鉑的 某些細(xì)胞株有較好的活性,但對順鉑敏感的或高度 耐藥(

7、1020倍)的細(xì)胞株,其活性與順鉑沒有明顯 的差異。2）奧沙利鉑的分子結(jié)構(gòu)有3個光學(xué)異構(gòu)體，這3種異 構(gòu)體對多種癌細(xì)胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性與手性選擇性有關(guān)。其中以奧沙利鉑的活性 最大。3）劑量限制性毒性為周圍神經(jīng)毒性，而對腎功能、 骨髓功能影響較小。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)L-OHP毒性反應(yīng) 呈時辰效應(yīng) 。奧沙利鉑臨床應(yīng)用（1）：1） L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案已成為結(jié)、直腸癌的輔助、姑息化療的一線方案之一，對比原標(biāo)準(zhǔn)方案Mayo方案療效提高，副反應(yīng)降低，目前歐美正在進(jìn)行含L-OHP的結(jié)、直腸癌術(shù)前輔助化療方案的臨床試驗；2） L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案亦成為目前胃癌化療最有

8、效的方案之一；奧沙利鉑臨床應(yīng)用（2）：3） 歐洲以法國Levi教授為首的研究協(xié)作組正在進(jìn)行時辰化療方案的臨床研究，其中包括CBP、L-OHP等藥物，根據(jù)其已完成的臨床試驗發(fā)現(xiàn)病人可耐受更高的化療劑量，達(dá)到更好的療效；4） 歐洲正進(jìn)行L-OHP治療鉑類耐藥的進(jìn)展期卵巢癌的臨床試驗，結(jié)果尚待總結(jié)；5） 部分III期試驗（尚未完成）提示L-OHP對非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌亦有一定療效。四、奈達(dá)鉑 （Nedaplatin、254-S)由日本鹽野義制藥公司開發(fā)，1986年進(jìn)行I期臨床試驗，1987年進(jìn)行II期試驗，1995年上市。藥代動力學(xué)和期臨床情況藥代動力學(xué)符合二室模型，T1/2 =

9、0.11.0hr，T1/2=213 hrs，血漿中主要以游離形式存在，經(jīng)尿排出為主，24hrs尿排出4069。狗實驗表明DDP肝外分布比NDP低；經(jīng)肝動脈給藥時，NDP有相對低的肝排出率, 故NDP比DDP更適于動脈灌注。I期臨床試驗觀察到劑量限制性毒性為骨髓抑制，血小板下降較明顯，胃腸反應(yīng)及耳毒性較順鉑輕。 II期臨床推薦劑量為80-100mg/，每4周重復(fù)。 臨床研究現(xiàn)況（1）：日本II期臨床研究結(jié)果（單藥治療）：1) 對睪丸腫瘤、食管癌、頭頸癌、小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌有效率40；2) 對卵巢癌、侵襲性膀胱癌有效率2037%；3) 對前列腺癌、乳腺癌療效欠佳；4) 對胃癌、結(jié)直腸癌無活性；5

10、) 腎毒性低于DDP，骨髓毒性強(qiáng)于DDP。臨床研究現(xiàn)況（2）： 國內(nèi)期臨床研究結(jié)果（由中山大學(xué)腫瘤中心牽頭、廣西省腫、福建省腫、湖南省腫、江蘇省腫、河南省腫、北京市腫等7家醫(yī)院）：奈達(dá)鉑對晚期的非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的療效，對食道癌的療效優(yōu)于順鉑組。 對于順鉑或卡鉑耐藥的非小細(xì)胞肺癌及鼻咽癌病人，奈達(dá)鉑仍有一定的有效率（分別為12.5%、 30.8%），這說明奈達(dá)鉑與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性。 奈達(dá)鉑的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，血小板下降發(fā)生率高于順鉑,但胃腸道的惡心、嘔吐明顯較順鉑輕，多不需要進(jìn)行預(yù)防性止吐治療。奈達(dá)鉑有一定的肝功能損害，但基本上是可逆的輕度損害。臨床研究現(xiàn)況（

11、3）：日本進(jìn)行的III期臨床試驗以Nedaplatin 對比DDP 分別聯(lián)合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分別在不同中心進(jìn)行）治療非小細(xì)胞肺癌，顯示 Nedaplatin聯(lián)合方案具有不低于DDP聯(lián)合方案的療效。還有部分小樣本試驗：Nedaplatin5-Fu治療頭頸 癌、食管癌，Nedaplatin分別與VP-16、CTX、 CPT-11、Taxol聯(lián)合治療婦科惡性腫瘤表現(xiàn)出較好療效；對頭頸部癌、食管癌，療效似優(yōu)于順鉑。國內(nèi)正在進(jìn)行的多中心臨床研究管忠震等，奈達(dá)鉑+PTX治療初/復(fù)治III/IV期非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對照）廖美琳等，奈達(dá)鉑+NVB治療初/復(fù)治晚期不

12、能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對照）王瑞林等，奈達(dá)鉑+5-FU治療晚期食管癌;（開放）正在籌劃的多中心研究:石遠(yuǎn)凱：奈達(dá)鉑治療食管癌、頭頸部腫瘤、婦科腫瘤的臨床研究（隨機(jī)對照）國外正在進(jìn)行/剛結(jié)束的奈達(dá)鉑研究A phase II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275, 2004.To evaluate the efficacy and

13、safety of Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinomaCombination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T et.， Br J Cancer. 2004 Jun 1;90(11):2092-6. This combination chemotherapy warrants a phase II study and fu

14、rther evaluation in prospective randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced NSCLC. For esophageal cancerStudy of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemot

15、herapy Study Group） Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer by JCOG 9908For esophageal cancerStudy of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group） Stud

16、y of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer by JCOG 9908For cervical cancerCombination study using irinotecan and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancerby M. Ohwada, et al.by H. Tsuda, et al. 五、絡(luò)鉑（樂鉑、Lobaplatin） 由德國Asta Medica開發(fā)的第三代鉑化合物。藥代動力學(xué)特

17、點：靜注后在血中以原形在，1hr后約25與血清蛋白，主要經(jīng)腎排出。I期臨床最大耐受劑量為60mg/。國外II期臨床試驗按推薦的II期劑量50mg/，每34周重復(fù)給藥。劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內(nèi)Lobaplatin含量有關(guān)，腎毒性、神經(jīng)毒性輕，有中等程度的胃腸反應(yīng)。與DDP不完全交叉耐藥。 臨床研究現(xiàn)況：1）國外II期以單藥治療初治的食管癌及復(fù)發(fā)性 卵巢癌有效率分別為5/18(28%)、5/21(24)。2) 在我國進(jìn)行的II期臨床試驗：單藥對小細(xì)胞肺癌初治及復(fù)治的有效率分為42.5、40，單藥治療晚期乳腺癌有效率為53.5，復(fù)治乳腺癌有效率28.6，與文獻(xiàn)中ADM療效相近。

18、3) 已在我國上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥是：轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期小細(xì)胞肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病。 已上市鉑類的比較順鉑卡鉑奧沙利鉑奈達(dá)鉑樂鉑批準(zhǔn)上市的抗瘤譜廣泛應(yīng)用于多種實體瘤及淋巴瘤抗瘤譜與順鉑基本一致大腸癌肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌主要毒副反應(yīng)胃腸道毒性及耳、腎、肝毒性明顯骨髓抑制，主要為白細(xì)胞下降主要為周圍神經(jīng)毒性主要為血小板下降胃腸道及耳、腎毒性明顯低于順鉑主要為血小板下降胃腸道反應(yīng)中等 用 量 （mg/m2）80-100300-4005080-10050六、賽特鉑（Satraplatin，JM26） 由英國Johnson Matthey公司與施貴寶骨髓聯(lián)合開發(fā)，是第1個

19、進(jìn)入臨床試驗的口服鉑類化合物。 I期臨床發(fā)現(xiàn)藥動學(xué)存在非線形關(guān)系，未達(dá)到最大耐受劑量即停止研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性。 推薦II期臨床劑量為120mg/d5天，每4周重復(fù)。臨床研究現(xiàn)況：1） II期治療小細(xì)胞肺癌有效率31，治療非小 細(xì)胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定。2）目前正進(jìn)行針對耐激素的前列腺癌的III期臨 床試驗?，F(xiàn)仍未上市。 七、WA2114R 日本開發(fā)的第2代鉑化合物。藥代動力學(xué)特點：總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減，24hrs尿排出54.292.2。劑量限制性毒性為白細(xì)胞下降，最大耐受劑量1g/，無神經(jīng)、腎、耳毒性，胃腸反應(yīng)較輕。II期臨床

20、劑量8001000mg/，每34周給藥2次，顯示對卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌療效欠佳。目前正進(jìn)行的III期臨床試驗觀察卵巢癌的療效。 八、SKI2053R 由韓國Sunkyorg制藥公司研發(fā)的DDP類藥物。結(jié)構(gòu)特點：鉑原子與配體形成七員環(huán)，為口服制劑，水溶性好，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定?？诜笪昭杆?，分布廣泛（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外）。主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制、腎毒性、胃腸反應(yīng)。劑量限制性毒性為骨髓抑制。 II期臨床單藥治療晚期胃癌有效率17，現(xiàn)正進(jìn)行肺癌、頭頸癌、子宮頸癌的II期臨床試驗。九、L-NDDP 由美國開發(fā)，是第1個進(jìn)入臨床試驗的親脂性鉑化合物。用脂質(zhì)體

21、包裝藥物，以減輕毒性，克服耐藥性，最大耐受劑量：300mg/。II期臨床治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎。未報道骨髓抑制及腎毒性。 以下是經(jīng)過I、II期甚至III期臨床試驗，因療效不著或/和難以克服的副反應(yīng)而淘汰的鉑化合物。 1） Tetraplatin（Ormaplatin）：I期臨床出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，在停藥后仍加重，且療效低，故淘汰。2） Zeniplatin：II期臨床發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、腎毒性均明顯，尤其是腎毒性難以克服。3） Enloplatin：活性低，腎毒性明顯。4） NK121：II期臨床試驗療效不佳。5） DACCP（JM-82）：療效不佳，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。6） Ipropl

22、atin（CHIP，JM-9）：III期臨床療效差于DDP，毒性超過CBP。 鉑化合物的主要作用機(jī)制（1）Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+ 2H2O CisplatinReactive complex+ 2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrand 目前研究認(rèn)為：鉑類抗癌主要在于其類似雙功能基烷化劑，DNA是其作用的關(guān)鍵靶點。以DDP為例，其進(jìn)入體內(nèi)在低氯環(huán)境中氯解離，以水合陽離子形式主要與DNA等生物大分子結(jié)合形成共價鍵， DNA上主要的結(jié)合位點是G、A的N7。（見圖示）鉑化合物的主要作用機(jī)制（1）DNA雙鏈PtPtDNA復(fù)制受抑制由于DDP與兩個結(jié)合位點，故

23、理論上可以形成1）鏈內(nèi)交聯(lián)2）鏈間交聯(lián)；3）DNA-蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)，使DNA鏈局部紐結(jié)或解旋，阻止DNA聚合酶推進(jìn)，致使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡。其中鏈內(nèi)交聯(lián)占大部分，鏈間交聯(lián)的形成不到5。可見鉑化合物一類周期非特異性抗癌藥物。PtPt鉑化合物的主要作用機(jī)制（2） 1） 體外實驗還可觀察到DDP處理后的細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡的病理生理過程，動物實驗結(jié)果提示鉑-DNA損傷亦可能通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 2）有研究顯示C-jun基因可能參與鉑-DNA 絡(luò)合物誘導(dǎo)的DNA損傷。 鉑化合物的毒性及防護(hù) 鉑化合物主要存在以下毒性反應(yīng)：1）腎毒性；2）胃腸道毒性；3）血液系統(tǒng)毒性；4

24、）神經(jīng)系統(tǒng)毒性；5）耳毒性。 腎毒性和防護(hù)（1） 腎毒性是DDP的劑量限制性毒性，損傷部位主要在近曲小管，而少累及遠(yuǎn)曲小管和腎小球，表現(xiàn)為：腎小球濾過率下降，腎小管壞死，腎毒性具有劑量累積性。其主要機(jī)制可能是在于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，線粒體損傷尤為明顯。 腎毒性和防護(hù)（2）腎毒性的防護(hù)措施：1）水化療法可減輕但不能完全防止腎毒性的發(fā)生， 血清肌酐清除率并非靈敏的腎功能損害監(jiān)測指標(biāo)。2）抗氧化劑：針對DDP導(dǎo)致過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，許多研究設(shè)計 在DDP用藥前或同時使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等藥物期能對抗毒性，但其結(jié)果令人失

25、望。原因解釋可能是腎毒性存在多種損傷機(jī)制。腎毒性和防護(hù)（2）3）含巰基化合物如Amifostine，在II期臨床試驗中顯示具有保護(hù)腎功能的效用，但有一過性低血壓副作用。4）硒類衍生物對抗腎毒性目前正處于實驗室研究階段。5）DDP可能引致鎂的丟失，應(yīng)常規(guī)補充鎂。神經(jīng)系統(tǒng)毒性及防護(hù) 1）神經(jīng)毒性可分為中樞性和周圍性，中樞損害表現(xiàn)為：聽力損害、視覺紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎等，周圍性損害常表現(xiàn)為：“手套”、“腳襪”樣感覺減退或異常。神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、Amifostine預(yù)防或減輕。 2）L-OHP的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺異常，對運動神經(jīng)影響

26、較遲，毒性特點為：1 有劑量蓄積效應(yīng)；2 在一定的劑量范圍是可逆性；3 寒冷誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性。 耳毒性 1) DDP治療過程中可出現(xiàn)累積性、不可逆的聽力損傷，常表現(xiàn)為高頻部分聽力（40008000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為：3100?？傮w上，高頻聽力喪失約占3050，語音聽力喪失占1520。2) 耳毒性發(fā)生的高危因素：1 鉑累積劑量；2 頭頸放療史；3 同時使用其它有耳毒性的藥物；4 已發(fā)生腎功能損害者；5 原有聽力異常。L-OHP亦有潛在耳毒性。血液系統(tǒng)毒性 DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不同，最常見是貧血、次為血小板下降，白細(xì)胞降低較輕。CBP血液毒性強(qiáng)于DDP，所致血小板下降明顯。胃腸反應(yīng)及防護(hù)： 1）DDP引起胃腸反應(yīng)發(fā)生率極高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心、腹瀉、急或/和遲發(fā)性嘔吐?，F(xiàn)認(rèn)為其機(jī)制主要是催吐感受器、嘔吐中樞興奮或鉑類誘導(dǎo)腸中嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT刺激迷走神經(jīng)從而激活嘔吐中樞。 2）目前臨床已常規(guī)使用HT3拮抗劑激素做DDP用前預(yù)防性藥物，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效手段。 耐藥機(jī)制及應(yīng)對策略 1）藥物的攝取蓄