1、藥理學(xué)第三十章影響自體活性物質(zhì)的藥物講解Autacoids and Related Drugs自體活性物質(zhì)(autocoids)廣泛存在于正常體內(nèi)作用強(qiáng)大局部產(chǎn)生，鄰近作用 “局部激素”非特定內(nèi)分泌腺產(chǎn)生常見自體活性物質(zhì)花生四烯酸代謝產(chǎn)物：前列腺素、白三烯內(nèi)源性胺類：組胺、5-羥色胺血管活性肽類：P物質(zhì)、激肽類、血管緊張素、利尿鈉肽、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽Y和內(nèi)皮素等一氧化氮腺苷 內(nèi)容提要膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及拮抗劑5-羥色胺類藥物及拮抗劑組胺和抗組胺藥多肽類一氧化氮及其供體與抑制劑腺苷與藥理性預(yù)適應(yīng) 教學(xué)基本要求掌握：1. 常用抗組胺藥的藥理作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。2. 腺

2、苷的作用、藥理性預(yù)適應(yīng)概念。熟悉：1. 膜磷脂代謝產(chǎn)物及其作用。 2. 5-HT受體激動藥與拮抗藥。3. NO的生理意義與應(yīng)用。了解：1. 前列腺素、白三烯與PAF拮抗藥。2. 其他自體活性物質(zhì)的生理意義。第一節(jié)膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及拮抗劑 血管舒張；血管通透性增加；支氣管收縮；白細(xì)胞趨化磷脂酶A2血小板活化因子(PAF)花生四烯酸5-脂氧酶5-HPETE環(huán)內(nèi)過氧化物環(huán)氧酶PGI2PGF2PGD2PGE2TXA2舒張血管；痛敏感；血小板解聚收縮支氣管致痙原血管舒張 痛敏感、致熱血栓形成血管收縮白三烯A4(LTA4)LTB4LTC4LTD4LTE4支氣管收縮；血管通透性增加;白細(xì)胞趨化膜磷脂非甾

3、體抗炎藥非甾體抗炎藥作用于心血管PG類藥物 前列地爾(alprostadil，PGE1):直接擴(kuò)張血管, 抑制血小板聚集，增加血流量，改善微循環(huán)。與抗高壓藥和血小板聚集抑制劑有協(xié)同作用?？捎糜谠\斷和治療陽痿。作用于心血管PG類藥物 依前列醇(epoprostenol，PGI2)與依洛前列素舒張血管，抑制血小板聚集，是最強(qiáng)的抗凝血藥。用于體外循環(huán)和腎透析時防止血栓形成；缺血性心臟病、多器官衰竭、外周血管病和肺動脈高壓。抗消化性潰瘍的PGs類藥物 米索前列醇（misoprostol）：PGE1衍生物抑制基礎(chǔ)胃酸和組胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌。用于十二指腸潰瘍和胃潰瘍，對促進(jìn)吸煙者的潰瘍愈合

4、有良好療效。防止?jié)儚?fù)發(fā)效佳。恩前列素（enprostil）：PGE2衍生物抑制胃液分泌，保護(hù)細(xì)胞。增進(jìn)結(jié)腸和子宮的收縮，孕婦慎用。 作用于生殖系統(tǒng)PG類藥物PGE2和PGF2及其衍生物可用于催產(chǎn)、引產(chǎn)和人工流產(chǎn)。地諾前列酮（PGE2）硫前列酮（PGE2類似物）卡前列素（15-甲基-PGF2）白三烯拮抗藥 羥乙酰苯類(EPL-55712) 阻斷LTD4或LTE4受體，松弛平滑肌，降低毛細(xì)血管通透性。2. LTD4結(jié)構(gòu)類似物 競爭性阻斷LTD4受體，松弛支氣管平滑肌，抗哮喘。扎魯司特、孟魯司特、普魯司特白三烯拮抗藥 LTB4受體阻斷劑 抑制白細(xì)胞趨化、游走和聚集，具有抗 氧化作用和緩解細(xì)胞損傷作

5、用。4. 白三烯合成抑制藥(5-LOX）抑制劑) 齊留通：可預(yù)防或減輕支氣管哮喘病人 的發(fā)作，降低嚴(yán)重病人皮質(zhì)激素用量。血小板活化因子(PAF)拮抗藥天然化合物： 銀杏苦內(nèi)酯B(BN52021)、海風(fēng)藤酮（kadsurenone）天然化合物衍生物： 外拉樟桂脂素(veraguensin)衍生物MK287含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物： CV3988、CV6209、TCV309含氮雜環(huán)化合物： WEB2086(apafant)第二節(jié)5-羥色胺類藥物及拮抗劑 5-HT藥理作用心血管系統(tǒng)：作用復(fù)雜。血壓的三相反應(yīng)：短暫降低-持續(xù)數(shù)分鐘升高-長時間低血壓。血小板聚集。平滑肌： 胃腸道平滑肌收縮，張力增加，

6、腸蠕動加快；興奮支氣管平滑肌，哮喘病人特別敏感。神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)靜、嗜睡，行為反應(yīng)，影響體溫調(diào) 節(jié)和運(yùn)動功能。5-HT受體5-HT受體激動藥 舒馬普坦：激動5-HT1D受體，收縮顱內(nèi)血管，用于偏頭痛及叢集性頭痛。丁螺環(huán)酮、吉哌隆、伊沙匹?。哼x擇性激動5-HT1A受體，抗焦慮。西沙必利、倫扎必利：選擇性激動腸壁神經(jīng)節(jié)叢神經(jīng)細(xì)胞上的5-HT4受體，促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放Ach，具有胃腸動力作用，用于胃食道反流癥。右芬氟拉明：抑制食欲，用于控制體重和肥胖癥的減肥治療。5-羥色胺受體拮抗劑 1. 賽庚啶(cyproheptadine)和苯噻啶 選擇性阻斷5-HT2受體，具有阻斷H1受體和較弱的抗膽堿作用。用于預(yù)

7、防偏頭痛發(fā)作及治療蕁麻疹等皮膚黏膜過敏性疾病。不良反應(yīng)：口干、嗜睡等。青光眼、前列腺肥大及尿閉患者忌用。5-羥色胺受體拮抗劑 2.昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊選擇性阻斷5-HT3受體，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。用于癌癥病人化療伴發(fā)的嚴(yán)重惡心、嘔吐。5-羥色胺受體拮抗劑3. 麥角生物堿類胺生物堿：美西麥角：阻斷5-HT2A和5-HT2C受體，抑制血小板聚集，減輕炎癥反應(yīng)，緩解，血管強(qiáng)烈收縮，用于偏頭痛的預(yù)防治療。麥角新堿：明顯興奮子宮平滑肌，用于產(chǎn)后出血。5-羥色胺受體拮抗劑3. 麥角生物堿類 肽生物堿：麥角胺：明顯收縮血管，減少動脈搏動，可顯著緩解偏頭痛，用于偏頭痛的診斷和治療。5-羥色胺受體拮抗劑

8、4. 酮色林 拮抗5-HT2A受體。降壓作用類似-腎上腺素拮抗劑或利尿藥。5. 氯氮平 5-HT2A/2C受體拮抗劑，非經(jīng)典抗精神病藥，錐體外系副反應(yīng)輕，對多巴胺受體亞型有高親合力。第三節(jié)組胺和抗組胺藥 物理因素（煙、粉、動物毛）組胺血管平滑肌擴(kuò)張內(nèi)臟平滑肌收縮H1受體H2受體胃酸分泌增多化學(xué)因素（毒素、食物、藥物） 組胺肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞組胺的藥理作用1. 心血管系統(tǒng)作用 (1)增強(qiáng)心肌收縮力（人）。 (2)擴(kuò)張小動脈、小靜脈，回心血量減少；毛細(xì) 血管擴(kuò)張、通透性增加。 (3)大劑量持久降壓 皮內(nèi)注射小量組胺，可出現(xiàn)“三重反應(yīng)”。 (4)對血小板功能的影響: H1R促進(jìn)血小板聚集； H2

9、R對抗血小板聚集。組胺的藥理作用2.對腺體的作用使胃壁細(xì)胞分泌胃液顯著增加；唾液、淚液、腸液和支氣管腺體等分泌增加。3.對平滑肌的作用 收縮支氣管平滑肌，引起呼吸困難；興奮胃腸道平滑肌。組胺受體激動劑培他司?。篐1受體激動劑促進(jìn)腦干和迷路的血液循環(huán)，減輕膜迷路積水；抗血小板聚集及抗血栓形成作用；臨床上用于：內(nèi)耳眩暈??；頭痛；慢性缺血性腦血管病。組胺受體激動劑英普咪定(甲雙咪胍):選擇性H2受體激動藥刺激胃酸分泌，用于胃功能檢查；增強(qiáng)人心室收縮功能，治療心力衰竭。 (R) -甲基組胺:H3受體激動劑對腦肥大細(xì)胞釋放組胺有顯著的抑制作用?？菇M胺藥(一)H1受體阻斷藥鹽酸苯海拉明組胺H1受體拮抗劑

10、結(jié)構(gòu)通式 第一代H1受體阻斷藥作用特點(diǎn)：中樞活性強(qiáng)受體特異性差具有明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用 (困)倦、耐(藥) (作用時間)短、(口鼻眼)干第一代H1受體阻斷藥常用藥物：苯海拉明（diphenhydramine，苯那君）異丙嗪（promethazine，非那根）曲吡那敏（pyribenzamine，撲敏寧）氯苯那敏（chlorpheniramine，撲爾敏）多塞平（doxepin）第二代H1受體阻斷藥作用特點(diǎn)：大多長效；無嗜睡作用；對噴嚏、清涕和鼻癢效果好；對鼻塞效果較差。第二代H1受體阻斷藥常用藥物：西替利嗪(cetirizine，仙特敏) 美喹他嗪(mequitazine，甲喹酚嗪) 阿司咪

11、唑（astemizole，息斯敏）阿伐斯?。╝crivastine，新敏樂）左卡巴斯汀(levocabastin，立復(fù)汀)咪唑斯汀(mizolastine)H1受體阻斷藥的藥理作用1.抗H1R作用 對抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌收縮 作用以及局部毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。2.中樞抑制作用 第一代藥物引起鎮(zhèn)靜、嗜睡。 第二代藥物不易透過血腦屏障。3.其他作用 抗膽堿作用：苯海拉明、異丙嗪 止吐、防暈作用。 緩解鼻塞：咪唑斯汀。臨床應(yīng)用皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病對蕁麻疹、花粉癥、過敏性鼻炎等療效較好，中樞抑制作用弱的第二代H1受體阻滯藥常作為首選。昆蟲咬傷所致的皮膚瘙癢和水腫效佳血清病、藥疹和接觸

12、性皮炎有效對變態(tài)反應(yīng)性支氣管哮喘效差，但酮替芬能抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺和白三烯，可用于支氣管哮喘的預(yù)防性治療。過敏性休克無效臨床應(yīng)用防暈止吐 暈動病、放射病、妊娠等引起的嘔吐。其他 異丙嗪可與氨茶堿配伍使用，增強(qiáng)療效， 減少副作用。不良反應(yīng)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 第一代藥物鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力。2.消化道反應(yīng) 口干、厭食、便秘或腹瀉。3.其他反應(yīng) 偶見粒細(xì)胞減少及溶血性貧血。4.尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。 阿司咪唑和特非那定(二)H2受體阻斷藥常用藥物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁藥理作用：競爭性阻斷壁細(xì)胞基底膜的H2受體，抑制胃酸分泌，主要用于消化性潰瘍。也可用于胃食管反流綜合征和預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等；免疫功能調(diào)節(jié)作用 ：阻斷T細(xì)胞的H2受體，減少組胺誘生的抑制因子(HSF)的產(chǎn)生，從而逆轉(zhuǎn)組胺的免疫抑制作用。 第四節(jié)多 肽 類 激肽作用：擴(kuò)血管、收縮平滑肌、提高毛細(xì)血管通透性抑肽酶：可用于急性胰腺炎、中毒性休克 內(nèi)皮素 生物學(xué)作用：收縮血管作用 促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分裂 收縮內(nèi)臟平滑肌 正性肌力作用 第五節(jié)一氧化氮及其供體與抑制劑 NO的作用 舒張血管平滑肌對動脈粥樣硬化的影響：抑制血小板黏附和聚集，抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)