1、藥物化學(xué)基礎(chǔ)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第二節(jié) 藥物與受體相互作用對(duì)藥效的影響第三節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與體內(nèi)轉(zhuǎn)化第四節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)修飾 小分子藥物與生物大分子結(jié)合的示意圖藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationships,SAR)。根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為： 1、結(jié)構(gòu)非特異性藥物：其藥效主要決定于藥物分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)，而對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)的要求無特異性。 2、結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物的作用與其和體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用有關(guān)，

2、其活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切，藥物結(jié)構(gòu)微小的變化則會(huì)導(dǎo)致其生物活性的變化。研究構(gòu)效關(guān)系的目的：1、研究藥物的構(gòu)效關(guān)系，有助于解析和認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)理和作用方式。2、有助于新藥的設(shè)計(jì)與合成，為合理和有效地研究與開發(fā)新藥提供理論根據(jù)和實(shí)際指導(dǎo)。3、總結(jié)各種化學(xué)基團(tuán)或原子以及環(huán)系產(chǎn)生的不同生物效應(yīng)； 找出藥物分子中決定藥效的基團(tuán)（藥效團(tuán)，pharmacophore） 找出影響藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)部分（藥動(dòng)團(tuán)，kinetophore） 找出毒性基團(tuán)（toxicophore） “分子的完整統(tǒng)一性”為設(shè)計(jì)合成安全有效的新化合物提供重要的借鑒，從而合成出療效更高、毒副作用更低的藥物。第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

3、一、藥效團(tuán)1、定義： 藥效團(tuán)是藥物分子和特定結(jié)構(gòu)的生物靶點(diǎn)產(chǎn)生最佳的分子結(jié)合并激發(fā)（或阻斷）其生物效應(yīng)的立體上和電性上的總體特征。是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效的在空間的分布的最基本的結(jié)構(gòu)特征。 作用機(jī)制藥效團(tuán)藥效團(tuán)33nm52nm67nm藥效團(tuán)2、藥效團(tuán)獲得的途徑：1、一般用盡可能多的結(jié)構(gòu)類似的化合物測(cè)定藥理活性2、精確地分析結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。（生物活性的測(cè)定通常盡可能用簡(jiǎn)單的體外試驗(yàn)，以排除藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響。）3、確定構(gòu)效關(guān)系4、尋找結(jié)構(gòu)中的幾個(gè)關(guān)鍵的原子基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分。由這些關(guān)鍵部分間的距離和空間排布可以得到藥效團(tuán)的模型。二、藥動(dòng)團(tuán) 1、定義： 藥動(dòng)團(tuán)是指決定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，

4、影響藥物的吸收、分布、代謝與排泄的過程結(jié)構(gòu)片段或基團(tuán)。 藥動(dòng)團(tuán)可模擬自然界存在的物質(zhì)，與藥效團(tuán)經(jīng)化學(xué)鍵結(jié)合，賦予藥物分子有類似天然物質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)，控制藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、優(yōu)化生物利用度及藥物靶向作用。藥動(dòng)團(tuán)可認(rèn)為是藥效團(tuán)的載體。2、藥動(dòng)團(tuán)的設(shè)計(jì)（1）、天然的氨基酸 氨基酸或二肽在體內(nèi)可被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，可作為藥動(dòng)團(tuán)連結(jié)于藥效團(tuán)上，以利于吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）、磷酸基 磷酸基是構(gòu)成核酸的組成之一，藥物分子中連結(jié)磷酸或膦酸基團(tuán)有助于向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。（3）、糖基 糖分子與氨基酸和核苷酸同樣是貯存和攜帶信息的載體，活性物質(zhì)與糖成苷，較容易透入細(xì)胞內(nèi)，根據(jù)糖分子性質(zhì)不同，透入速率有差別，因而產(chǎn)生選擇性。（4）、膽酸

5、 肝細(xì)胞中含有膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，對(duì)膽酸有較強(qiáng)親和力，將藥物經(jīng)間隔基與膽酸偶聯(lián)后，賦予藥物肝細(xì)胞靶向特征。 （5）、其它美法侖藥效團(tuán)：雙氯乙胺藥動(dòng)團(tuán)：L苯丙氨酸引入理由： 腫瘤細(xì)胞在某個(gè)發(fā)育階段合成蛋白質(zhì)的速度較高，要求氨基酸在癌細(xì)胞內(nèi)快速濃集，將氮芥連在苯丙氨酸的苯環(huán)上提高了向癌組織中分布的選擇性氨基酸作為藥動(dòng)團(tuán)磷酸雌莫司汀藥效團(tuán)： 雙氯乙胺藥動(dòng)團(tuán)：雌激素、磷酸基 引入理由：癌組織中磷酸酯酶活性較高，磷酸基的引入是為了使雌氮芥在癌組織內(nèi)特異性水解。 雌激素的引入是為了使藥物趨向性器官 兩者的引入使藥物在前列腺癌組織內(nèi)特異性水解產(chǎn)生藥效團(tuán)：氮芥的活性形式。磷酸作為藥動(dòng)團(tuán)癌細(xì)胞組織的特點(diǎn)是堿性磷酸酯酶

6、、酰胺酶含量或活性高，pH值低。磷酸作為藥動(dòng)團(tuán)苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英鈉：水溶性大，但堿性強(qiáng) pH： 所以，靜注時(shí)不能過度稀釋且肌注時(shí)注射部位pH的變化都能導(dǎo)致苯妥英的析出。苯妥英鈉磷酸苯妥英藥動(dòng)團(tuán)：磷酸基引入理由：磷酸基團(tuán)，水溶性基團(tuán)，在磷酸酯酶作用下易水解。應(yīng)用：磷酸苯妥英，水溶性好，穩(wěn)定性高，體內(nèi)安全，磷酸酯酶作用下容易轉(zhuǎn)化為苯妥英，可肌注。藥動(dòng)團(tuán)：糖基引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌細(xì)胞攝取葡萄糖的能力強(qiáng)，提高了選擇性。應(yīng)用：雷莫司汀治療膠質(zhì)細(xì)胞瘤和骨髓瘤療效好。糖基作為藥動(dòng)團(tuán)膽酸作為藥動(dòng)團(tuán)藥動(dòng)團(tuán)：膽酸引入理由：肝細(xì)胞中含有膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，對(duì)膽酸有較強(qiáng)的親和力。將藥物經(jīng)間

7、隔基與膽酸偶聯(lián)后，賦予藥物肝細(xì)胞靶向作用。應(yīng)用：苯丁氮芥與膽酸相連以上介紹的藥動(dòng)團(tuán)，是將生理或生化上容易被機(jī)體吸收或接收的物質(zhì)或基團(tuán)，作為載體或?qū)蚧鶊F(tuán)連接到活性物質(zhì)上，其實(shí)，藥物分子中除藥效團(tuán)外的其它片段都可認(rèn)為是藥動(dòng)團(tuán)，可對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或直接的變換，以改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。1、改變親酯性。如增長(zhǎng)烷基鏈長(zhǎng)或用烷氧基置換非必需的羥基，提高分子的親酯性。2、改變電性，例如在苯環(huán)對(duì)位引入F，減低苯環(huán)在體內(nèi)被代謝為羥基化的速度和程度。3、改變立體性，引入較大的基團(tuán)，以保護(hù)代謝敏感或易受攻擊的基團(tuán)其它藥動(dòng)團(tuán)三、毒性基團(tuán)1、定義： 藥物的毒性歸因于某些特定的化學(xué)基團(tuán)，稱為毒性團(tuán)。 藥物中的毒性團(tuán)：藥物含

8、有毒性團(tuán)和藥物中含有潛在的毒性團(tuán)。 具有毒性作用的基團(tuán)一般是親電基團(tuán)，含有一個(gè)缺電子（帶部分或全部正電荷）的部分，在生理?xiàng)l件下同體內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)或其它重要成分中的親核中心發(fā)生取代反應(yīng)，使這些成分發(fā)生不可逆的損傷。表現(xiàn)為毒性、致突變或致癌的作用。 可以和DNA上嘌呤和嘧啶堿基發(fā)生烷基化，產(chǎn)生了DNA鏈內(nèi)、鏈間或產(chǎn)生DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián) 甲磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，使CO鍵斷裂和細(xì)胞內(nèi)多種成分發(fā)生反應(yīng)，也可以和DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N7烷基化產(chǎn)生交聯(lián)；也可以和氨基酸及蛋白質(zhì)的巰基反應(yīng)。藥物含有毒性團(tuán)藥物含有潛在的毒性團(tuán)乙酰亞胺醌可與某些肝臟蛋白的巰基反應(yīng)，引起肝壞死氯霉素體內(nèi)脫鹵素，生成酰氯中間

9、體，與體內(nèi)一些重要的酶蛋白發(fā)生酰化作用，造成再生性造血功能障礙代謝物羥胺中間體，降低了鐵螯合酶的活性，使血紅蛋白合成受到抑制 ，引起再生性造血功能障礙第二節(jié) 藥物與受體相互作用對(duì)藥效的影響一、藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響二、藥物的鍵合特性對(duì)藥效的影響三、藥物的官能團(tuán)對(duì)藥效的影響四、藥物的立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響藥物的吸收都要通過生物膜（或細(xì)胞膜），生物膜有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，藥物通過脂質(zhì)雙分子層，就必須具有一定的脂溶性。藥物吸收的前提是在吸收部位呈溶解狀態(tài)，水溶解性是吸收的先決條件。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需有一定的水溶性脂溶性和水溶性的相對(duì)大小一般以脂水分配系數(shù)表示。即化合物在非水相中的平衡濃度C

10、o和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值：P=Co/Cw 一、藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響1、 藥物溶解性及分配系數(shù)不同的靶組織對(duì)于藥物的脂水分配系數(shù)的要求不同。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,需要較大的脂水分配系數(shù)局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢，要求必須有一定的脂溶性，但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)中,應(yīng)具有親脂性部分,也要具有親水部分,以保持合適的脂水分配系數(shù),產(chǎn)生較好的局麻作用.引入下列基團(tuán)至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基團(tuán)至芳烴化合物（

11、Ar），其lgP的遞降順序大致為： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 提高藥物水溶性的方法： 1、在藥物結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán) 2、制成藥物的鹽、形成復(fù)合物或制成前體藥物。2、制成該藥物的鹽、復(fù)合物增加溶解度3、制成前體藥物1、提高脂溶性2、提高水溶性2、藥物的酸堿性與解離度多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時(shí)存在。解離度是指溶液中已經(jīng)解離的電解質(zhì)的分子數(shù)占電解質(zhì)總分子數(shù)（已解離的和未解離的）的百分?jǐn)?shù)。通常用表示。 已解離的藥物分子數(shù)溶液中的藥物分子數(shù)100弱

12、酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。 酸類：pKa=pH + lgRCOOH/RCOO- 堿類：pKa=pH + lgRN+H3/RNH2 酸性藥物:隨介質(zhì)pH增大,解離度增大,體內(nèi)吸收率降低.堿性藥物隨介質(zhì)pH增大,解離度減小,體內(nèi)吸收率升高.一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。有一些藥物，可以利用其解離性而減少副作用二、藥物的鍵合特性對(duì)藥效的影響藥物分子和受體的結(jié)合除靜電相互作用外，主要通過各種化學(xué)鍵連接，形成藥物受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合通常是不可逆的1、共價(jià)鍵結(jié)合非共價(jià)鍵的

13、相互作用電負(fù)性、偶極矩、極性范德華相互作用靜電相互作用氫鍵疏水作用三、藥物的官能團(tuán)對(duì)藥效的影響一、酸性和堿性基團(tuán)二、?；N基四、鹵素五、羥基六、巰基七、醚基與硫醚基1、酸性基團(tuán)與堿性基團(tuán)常見的酸性基團(tuán)：-SO3H、-COOH、-H2PO3酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)都是極性基團(tuán)，可使藥物分子水溶性增大；增溶基另酸性基團(tuán)也可通過氫健、離子鍵等與受體相作用，可對(duì)生物活性有較大影響。酸性基團(tuán)在生理PH條件下，極易離子化，對(duì)生物活性有影響。堿性基團(tuán)藥物中常見的堿性基團(tuán)有胺、胍、含氮雜環(huán)堿性官能團(tuán)為極性基團(tuán)，引入化合物分子中可降低疏水性分子中堿性基團(tuán)呈離子態(tài)，難于通過生物膜化合物分子中引入胺基，則可通過氫健或

14、離子鍵與受體作用，使藥理作用發(fā)生變化阿托品：為M受體拮抗劑，有外周及中樞M受體拮抗作用，但中樞興奮性為副作用，對(duì)阿托品進(jìn)行改造，做成溴丙胺太林，為季銨結(jié)構(gòu)，中樞作用大大減弱，減少中樞毒副作用。例一 兩個(gè)酚羥基被辛戊酸酰化成強(qiáng)疏水性酯，有利于透過血腦屏障 氨基被N-甲基二氫煙酸酰化,也增加了疏水性. 進(jìn)入中樞后,被氧化成N-甲基煙酰胺,該季銨鹽難以透過血腦屏障離開中樞,停留于腦內(nèi). 被腦內(nèi)的酯酶和酰胺酶催化水解,釋放出原藥多巴胺例二、2、?；人岢甚ズ罂稍龃笾苄裕子谖张c作用靶點(diǎn)可形成氫鍵，偶極作用羧酸衍生物互為生物電子等排體3、烷基 為給電子的疏水性基團(tuán)，可影響多種理化性質(zhì)。 、可影響脂溶

15、性 藥物的水溶性和脂溶性相對(duì)大小，一般以脂水分配系數(shù)（P）來表示。 如苯：P135 乙酰胺：P83 甲苯：P490 丙酰胺：P360 所以，引入烷基，一般可使藥物脂溶性增加，水溶性降低。但有時(shí)會(huì)相反。、可影響解離度 如：磺胺嘧啶類藥物3.3、可影響藥物和受體的作用選擇性2受體激動(dòng)藥 擴(kuò)張支氣管作用明顯，用于平喘腎上腺素：升血壓藥異丙腎上腺素：支氣管擴(kuò)張藥4、鹵素 鹵素為電負(fù)性大于碳的疏水性原子（在脂肪族化合物中引入F降低脂溶性）1、可影響藥物的脂溶性2、電負(fù)性大于碳，使得分子中的電子分布發(fā)生變化，如果化合物的生物活性與電子分布有關(guān)時(shí)，則生物活性發(fā)生變化。F原子的應(yīng)用1、F原子范德華半徑接近H原

16、子2、CF鍵（鍵能114kcal/mol)強(qiáng)于C-H(93kcal/mol)可連接于分子中易受代謝攻擊的部位，阻止代謝。Cl原子的應(yīng)用1、Cl原子范德華半徑大于H原子2、引入Cl可增加分子的脂溶性3、為吸電子基Cl:吸電子基，17的生物活性為 Cl:增加空間位阻 16的10以下 可樂定：苯環(huán)與脒唑環(huán)呈正交性 3,4二氯類似物兩個(gè)環(huán)呈公平面 活性相差300倍Br原子和I原子 C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol) C-H(93kcal/mol) 溴原子：較少用，因Br易離去，形成碳正離子，有潛在的毒副作用。但與芳香環(huán)相連，較穩(wěn)定，較少毒性。 碘原子：應(yīng)用最少的鹵素原子。

17、 碘離子易游離出來，引起過敏或慢性中毒 但可治療甲狀腺激素缺失的疾病和放射性防護(hù)劑分子和碘造影劑中常含用I。5、羥基與巰基1、羥基 （1）氧原子電負(fù)性大于碳原子，羥基與脂肪鏈相連，為吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)；與芳環(huán)相連，可由于p-共軛而呈供電子效應(yīng)。 （2）羥基為極性基團(tuán)，引入羥基，藥物分子脂溶性可降低。 （3）藥物分子含有羥基，可能可通過氫健增加與受體的作用。 2、巰基 1.可與酶分子中的金屬離子絡(luò)合，作用于一些酶。 2.可與重金屬絡(luò)合，治療重金屬中毒硫醚：硫醚與醚的相異點(diǎn)：硫醚可氧化成砜和亞砜 砜：對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。 亞砜：穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，亞砜使其極性增大，水溶性增大硫醚、亞

18、砜、砜與受體結(jié)合的能力以及作用強(qiáng)度也有所不同7、醚基和硫醚基四、藥物的立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響一、藥物構(gòu)型對(duì)生物活性的影響 構(gòu)型異構(gòu)是指分子中原子或基團(tuán)位于剛性骨架（雙鍵或環(huán)系）或不對(duì)稱的手性部位，造成在空間排列不同的異構(gòu)現(xiàn)象。 包括幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。二、藥物構(gòu)象對(duì)生物活性的影響 由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲而引起的分子中原子或基團(tuán)在空間的不同排列形式稱為構(gòu)象異構(gòu)。幾何異構(gòu)體與生物活性：1、幾何異構(gòu)體理化性質(zhì)有很大的差異： 如溶解度、分配系數(shù)、PKa等，直接影響藥物的吸收、分布、代謝,藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)往往有較大差異。2、幾何異構(gòu)體與受體的親和力不同己烯雌酚幾何異構(gòu)示意圖 抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構(gòu)體（3-10）的止血作用比順式強(qiáng)，因?yàn)榘被c羧基的距離為0.70nm，而順式異構(gòu)體（3-11）中氨基與羧基的距離較短，與受體的互補(bǔ)性較差，故藥效較弱。 光學(xué)異構(gòu)體與生物活性：光學(xué)異構(gòu)體除旋光度不同外，其它物理性質(zhì)相同。光學(xué)異構(gòu)體在吸收、分布、代