1、感染性疾病的藥物治療原則2PK參數(shù)吸收速率常數(shù)Ka吸收半衰期t1/2a生物利用度F血藥濃度-時間曲線下面積AUC達(dá)峰時間Tmax峰濃度Cmax消除速率常數(shù)Ke藥物消除率CL 評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)最低抑菌濃度 (minimal inhibitory concentration，MIC) 最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration，MBC) 體外抑制或殺滅細(xì)菌所需要的抗菌藥物的最低濃度，是抗菌活性的重要指標(biāo)，可用于比較不同藥物的藥效強(qiáng)度 MIC與MBC值比較接近說明該藥可能為殺菌劑防耐藥突變濃度 （mutant prevention concent

2、ration,MPC）是指 抑制細(xì)菌耐藥突變株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。是評價抗菌藥物的抗菌效能、反映藥物抑制耐藥突變株生長能力大學(xué)的新的藥效學(xué)指標(biāo)突變選擇窗 （mutant selection window, MPC ）以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍即為MSW。環(huán)丙沙星對牛結(jié)核分枝桿菌和金葡菌的作用 細(xì)菌數(shù)量的兩次下降 MIC99 平臺期 突變耐藥菌 MPC 第二次下降 阻斷突變株的生長 Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Int

3、er J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)抗生素后效應(yīng) （postantibiotic effect, PAE） 定義：細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 機(jī)制：藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長時間結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌非致

4、死性損傷，使恢復(fù)再生長時間延遲所致。 影響因素：細(xì)菌種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細(xì)菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等 PAE較長的抗菌藥物有： 喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類、糖肽類抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect，PAE) 細(xì)菌短暫暴露于抗生素后，生長受抑制的現(xiàn)象。評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)殺菌曲線（Killing Curve，） 以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，以不同時間點(diǎn)的菌落數(shù)對數(shù)為縱坐標(biāo)繪制的曲線。是抗菌藥物的藥效動力學(xué)曲線評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)累積抑菌濃度 以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線

5、可用于比較不同抗菌藥物的效價強(qiáng)度評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)聯(lián)合藥敏指數(shù)（fractional inhibitory concentration index,FIC）聯(lián)合藥敏試驗通常以棋盤法設(shè)計，采用微量平板稀釋法計算FIC。計算：A藥聯(lián)用時MIC/A藥單用時MIC+B藥聯(lián)用時MIC/B藥單用時MICFIC0.5 協(xié)同效應(yīng)0.5 FIC 相加效應(yīng)12 拮抗效應(yīng)評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)首次接觸效應(yīng)（the first-exposure Effect, FEE） 藥物在首次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的殺菌活性，當(dāng)再次接觸或連續(xù)接觸時，并不再次出現(xiàn)或顯著增加這種明顯的抗菌作用,而需間隔相當(dāng)時間后才能再

6、起作用。 抗菌藥療效與抗菌活性、體內(nèi)過程(PK)關(guān)系密切，PK/PD參數(shù)可更準(zhǔn)確反應(yīng)藥物在體內(nèi)抗菌作用時間過程 藥效學(xué)藥動學(xué)指標(biāo)0AUC/MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveTMIC（time above MIC）PAEPK/PD原則根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進(jìn)行分類第一大類：時間依賴型在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加此類代表藥物：內(nèi)酰胺類 、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素萬古霉素和惡唑烷酮等第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高

7、而增加此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等 時間依賴型抗菌藥物：PK/PD -內(nèi)酰胺類決定療效的主要參數(shù)血藥濃度高于MIC的時間即TMIC，要求達(dá)到2次給藥間隙時間的40-60%，嚴(yán)格按照每日給藥次數(shù)給藥，不應(yīng)隨意減少給藥次數(shù)和延長給藥間隔TMIC達(dá)到40%-50%時，細(xì)菌清除率可達(dá)85%以上 -內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時間殺菌所需%TMICRequired %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%.

8、 30% 40% Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. -內(nèi)酰胺類中不同藥物的最優(yōu)水平不同-內(nèi)酰胺抗菌藥物盡量獲得最大的 TMIC前提:選擇適當(dāng)劑量選擇安全性高的藥物選擇抗菌活性高的藥(MIC值低的抗菌藥物)給藥方法:增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥時間依賴性抗菌藥分為兩類：1）-內(nèi)酰胺類抗菌藥，包括青霉素類、頭孢菌素類以及氨曲南，它們無廣譜或較長的PAE，在選擇給藥方案時，主要依據(jù)t1/2和MIC，這兩個參數(shù)都包含在tMIC之中。半衰期較長的如頭孢曲松可以一天一次，最多每日2次。2）碳青霉烯類（以及糖

9、肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等），有廣譜和較長的PAE，所以在設(shè)計給予方案時主要依據(jù)t1/2和MIC，但還可結(jié)合PAE，可以適當(dāng)延長給藥間隔。阿奇霉素的分類目前尚有爭論。半衰期長、時間依賴性藥物的給藥方案長半衰期指t 24h(1天）的藥物，它們一般以固定的劑量一天一次給藥，達(dá)到穩(wěn)態(tài)之后，根據(jù)藥物在體內(nèi)藥量的變化規(guī)律可以下表來表達(dá)。（當(dāng)24h）。濃度依賴型抗菌藥物：PK/PD參數(shù)：峰值濃度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) 抗菌藥物的抗菌活性隨藥物濃度增加而增加提高血藥濃度，1 天 1 次給藥濃度越高，病原菌清除越快氟喹諾酮類，有較好的PAE治療嚴(yán)重感染時應(yīng)AUC24/MIC12

10、5，Cmax/MIC8治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24/MIC應(yīng)為25-63氨基糖苷類 Cmax/MIC8 Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物 Cmax/MIC在810之間 AUC/MIC在100125之間 臨床能達(dá)到較高有效率。氨基糖苷給藥方案一日一次濃度依賴性，Cmax/MIC812，療效高防止耐藥性的產(chǎn)生。多次給藥（如812小時給藥一次）是在首次暴露效應(yīng)（First Exposure Efect, FEE）之后恰好在“ 適應(yīng)性耐藥期”給藥，不產(chǎn)生殺菌作用，反而強(qiáng)化適應(yīng)性耐藥。適應(yīng)性耐藥2h開始616小時耐藥性最高，24小時藥效部分恢復(fù)。PAEADR不增加臨床失敗率 43% 11.5

11、% 1%左旋氧氟沙星PK/PD 的相關(guān)性134位有呼吸道、皮膚或復(fù)雜的尿道感染的病人用左旋氧氟沙星500mg qd 治療5 14 天4323310010102030405060708090100病人數(shù)AUC:MIC 25 Peak:MIC 100 Peak:MIC 12成功失敗臨床預(yù)后依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑多數(shù)-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶 鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要參數(shù)TMIC和AUCMIC主要參數(shù) TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 濃度依賴性細(xì)菌耐藥機(jī)制示意圖血藥濃度細(xì)菌臨床療效血藥濃度MPC可限制突變耐藥株的產(chǎn)生臨床療效好血藥濃度在MSW范圍內(nèi)敏感株受抑制，但突變耐藥株易繁殖臨床可能有療效血藥濃度MIC細(xì)菌未受抑制