1、CKDMBD定義、分類、治療、進(jìn)展廣義的腎性骨病 (Renal bone disease)的定義腎臟病伴有GFR的部分或完全丟失腎小管功能缺陷如腎小管酸中毒發(fā)生骨病高尿鈣腎結(jié)石合并骨病腎病綜合征時(shí)發(fā)生的骨病狹義的腎性骨病定義僅指慢性腎功能衰竭（CFR）相關(guān)的代謝性骨病。根據(jù)骨組織學(xué)特點(diǎn)，分為高轉(zhuǎn)運(yùn)型、低轉(zhuǎn)運(yùn)型、混合型三種類型。2005年（K/DIGO）、2006年KDOQI提出統(tǒng)一用語(yǔ)為“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異?！保–hronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。本課件重點(diǎn)討論CKD5期以及維持性血液透析治療的腎性骨病。

2、我國(guó)目前對(duì)CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：很少早期監(jiān)測(cè)與治療， 大多在嚴(yán)重SHPT（已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形）才開(kāi)始使用活性VitD制劑；即使治療的，在治療方法、藥物劑量、療程上不規(guī)范；缺乏嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)（尤其是PTH等）血鈣、磷及CaXP過(guò)高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生PTX未得到普病因及其發(fā)病機(jī)制一、維生素D代謝異常維生素D代謝途徑 食物膽固醇 脫氫 7-脫氫膽固醇 紫外線 維生素D3 25-羥化酶 25(OH)D3 1-羥化酶 1,25(OH)2D3 (肝微粒體) (腎線粒體) 維生素D在調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，維持骨的正常發(fā)育有重要作用通過(guò)維持正常的細(xì)胞外液鈣、磷水平，增加骨化部位鈣、磷濃度，促進(jìn)正常骨化直接作用于骨的有

3、機(jī)質(zhì)如膠原蛋白或其它非膠原蛋白的合成調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞（）和成骨細(xì)胞（）的活性（一）CKD體內(nèi)1,25(OH)2D3水平是降低的:腎實(shí)質(zhì)減少抑制了1,25(OH)2D3的合成磷潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒癥直接影響腎小管線粒體功能，腎小管（主要是遠(yuǎn)曲小管）線粒體1-羥化酶合成減少，導(dǎo)致1,25(OH)2D3的生成減少相當(dāng)數(shù)量的尿毒癥病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，無(wú)論無(wú)論腎內(nèi)、腎外的1-羥化酶都是底物依賴的酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（二）CKD病人存在著對(duì)1,25(OH)2D3抵抗 研究表明，臨床上的維生素D缺乏及組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)的骨

4、軟化并不能被生理劑量的1,25(OH)2D3所逆轉(zhuǎn)，而超生理劑量的1,25(OH)2D3能夠改善臨床及生化指標(biāo)甲狀旁腺細(xì)胞胞漿維生素D受體數(shù)目下降， 受體后水平的抵抗二、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT） 磷潴留 血P 血鈣 PTH 1,25(OH)2D3 對(duì)甲狀旁腺分泌PTH的抑制作用下降 甲狀旁腺細(xì)胞1,25(OH)2D3受體數(shù)目下降維生素D受體(VDR)密度和結(jié)合力的降低1,25(OH)2D3 對(duì)PTH的抑制作用，是通過(guò)與靶器官上1,25(OH)2D3 受體結(jié)合才發(fā)揮基因調(diào)節(jié)作用，抑制PTH分泌。CRF時(shí)甲狀旁腺細(xì)胞上VDR密度 ，結(jié)合力因此1,25(OH)2D3 對(duì)甲狀旁腺抑制作用 ，

5、 PTH PTH調(diào)節(jié)機(jī)制異常,鈣調(diào)定點(diǎn)上移鈣調(diào)定點(diǎn)指甲狀旁腺細(xì)胞分泌PTH為最大值的 50%時(shí)相應(yīng)的細(xì)胞外液鈣離子濃度研究表明：甲狀旁腺細(xì)胞表面鈣敏感受體 （CaR)表達(dá)減少導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外液 Ca2+反應(yīng)性改變即鈣調(diào)定點(diǎn)升高，是引起PTH過(guò)度分泌的重要因素。 PTH對(duì)骨的作用使破骨細(xì)胞數(shù)目增加，活性增強(qiáng)，促進(jìn)骨的吸收，且通過(guò)激活骨膜內(nèi)原始細(xì)胞，加速細(xì)胞分解破骨作用成骨作用：骨鈣減少使成骨細(xì)胞增加，成纖維細(xì)胞增加，纖維組織形成骨纖維化三、鋁中毒減少成骨細(xì)胞數(shù)目,使未成熟成骨細(xì)胞死亡或使已成熟的成骨細(xì)胞失活抑制1-羥化酶活性，使1，25(OH)2D3 產(chǎn)生減少,抑制骨礦化使PTH活性下降

6、四、與透析有關(guān)的因素透析技術(shù)及方式影響血鈣、磷水平， 影響酸中毒的糾正透析膜的生物相容性影響免疫系統(tǒng)， 影響骨祖細(xì)胞的活性透析改變了腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的自然病程臨床表現(xiàn) 可有或無(wú)，與腎功能損害程度不平行骨痛、關(guān)節(jié)不適、骨骼變形、骨折近端肌無(wú)力皮膚瘙癢轉(zhuǎn)移性鈣化分類及其診斷骨活檢是診斷腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的金標(biāo)準(zhǔn)骨活檢前作四環(huán)素標(biāo)記，以進(jìn)行骨組織學(xué)的動(dòng)態(tài)指標(biāo)檢測(cè)（四環(huán)素能在骨組織中沉積，能結(jié)合到新形成的骨內(nèi)并保持穩(wěn)定，通過(guò)熒光激發(fā)能進(jìn)行觀察測(cè)量）單劑量口服四環(huán)素法：四環(huán)素1g QD x1天中間間隔6-9天，再口服四環(huán)素1g QDx2天 1-2天后作骨活檢腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的組織形態(tài)學(xué)分類輕度骨損害型纖維性骨炎

7、骨軟化混合性骨病骨再生不良CKDMBD臨床（病理生理學(xué)）分類高轉(zhuǎn)化性骨病：指繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨病，典型的組織形態(tài)學(xué)改變?yōu)槔w維性骨炎低轉(zhuǎn)化性骨?。喊ü窃偕涣肌⒐擒浕芭c鋁中毒相關(guān)的骨病混合型（鋁中毒性）骨?。?骨鋁染色陽(yáng)性表面（Bone Surface Aluminum,BSA)25%, BFR低于正常 當(dāng)血鋁水平升高，鋁沉積于骨礦化前緣與類骨質(zhì)交界處，阻止正常骨礦物質(zhì)的沉積 組織形態(tài)學(xué) 腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良分類 相關(guān)性 病理生理學(xué)高轉(zhuǎn)化性骨病在組織形態(tài)學(xué)上多表現(xiàn)為纖維性骨炎或混合性骨病低轉(zhuǎn)化性骨病在組織形態(tài)學(xué)上多表現(xiàn)為骨軟化或骨再生不良混合型（鋁中毒）骨病組織形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為骨再生不良

8、或骨軟化 反映骨代謝的無(wú)創(chuàng)性檢查手段 -血生化指標(biāo) 全段甲狀旁腺激素（iPTH) 具有生物活性的iPTH是從甲狀旁腺直接分泌、釋放至血中，不受肝臟、腎臟代謝的影響，比測(cè)定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特異性高iPTH促進(jìn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨的轉(zhuǎn)化研究表明，iPTH與骨形成指標(biāo)（包括類骨質(zhì)表面和面積，成骨細(xì)胞表面及數(shù)目骨形成率, 礦化率）骨小梁外周纖維化面積，網(wǎng)狀類骨質(zhì)量成線性正相關(guān)。與骨吸收指標(biāo)（破骨細(xì)胞數(shù)目及表面，侵蝕性骨表面）成曲線性相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：尿毒癥病人iPTH促進(jìn)骨吸收的作用在iPTH為500pg/ml時(shí)達(dá)高峰，而其促進(jìn)骨形成的作用似乎是無(wú)限的。

9、它同時(shí)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致纖維性骨炎的發(fā)生；Torres報(bào)道，iPTH大于450pg/ml預(yù)測(cè)繼發(fā)性甲旁亢性骨病的符合率大于95%；在國(guó)內(nèi)， iPTH大于500pg/ml同時(shí)合并ALP增高，高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病的診斷符合率大于90； 骨鈣素（BGP）骨鈣素由成骨細(xì)胞分泌，分子量為5800，是成熟骨組織中最豐富的非膠原蛋白骨鈣素與骨形成指標(biāo)及骨吸收指標(biāo)均有一定程度相關(guān)性，但與骨形成指標(biāo)相關(guān)性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特異性 堿性磷酸酶（ALP）和骨特異性堿性磷酸酶（BAP）ALP有許多同功酶,存在于體內(nèi)不同組織和器官：肝膽、骨、小腸等；BAP是反映成骨細(xì)胞活性的特異性酶, 能很好反

10、映骨形成情況 I型前膠原羧基前肽(PICP)PICP是I型前膠原肽鏈形成I型膠原分子過(guò)程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量為100KD,不通過(guò)腎臟，而由肝臟代謝清除研究表明, PICP與骨形成指標(biāo)有一定程度的相關(guān)性.I型膠原羧基調(diào)聚肽(ICTP)ICTP是I型膠原分解代謝產(chǎn)物研究表明, ICTP與骨吸收指標(biāo)有一定程度的相關(guān)性ICTP與高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨代謝關(guān)系更密切；在骨組織學(xué)形態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)ICTP明顯下降；協(xié)助診斷鋁中毒性骨病的生化指標(biāo)血清鋁：正常值120g/L 可能不能正確反映組織中的鋁負(fù)荷去鐵胺試驗(yàn)：去鐵胺試驗(yàn)后血鋁增加值可以較好反映組織中的鋁負(fù)荷去鐵胺試驗(yàn)： 小劑量DFO試驗(yàn)血透病人透

11、前取血查血清鋁，透析結(jié)束前1小時(shí)予DFO 5mg/kg, （放入5%葡萄糖150 ml中）靜脈點(diǎn)滴，下次透前（44小時(shí)后）再查血清鋁DFO可能的副作用視力下降色覺(jué)改變聽(tīng)力下降低血壓大腦急性病變毛霉菌感染危險(xiǎn) X線檢查手指骨包片 皮質(zhì)骨內(nèi)吸收征象有助于鑒別低轉(zhuǎn)化和高轉(zhuǎn)化性骨病，不同程度的皮質(zhì)內(nèi)骨吸收與iPTH水平有一定相關(guān)性。敏感性低雙能X線吸收術(shù)（DEXA） 頭顱骨局部骨密度與iPTH水平存在負(fù)相關(guān)甲狀旁腺B超檢查 甲狀旁腺增大有助于診斷甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療 一、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病降低血磷糾正低血鈣活性維生素D的應(yīng)用鈣敏感受體促進(jìn)劑甲狀旁腺組織注射1,25(OH)2D3 或無(wú)水乙醇；

12、甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植每日透析治療高血磷癥是加劇SHP進(jìn)展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕SHP的過(guò)程 高血磷對(duì)機(jī)體的不良影響高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生高磷抑制腎臟1-羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對(duì)PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘積增高，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性鈣化 限制磷的攝入:蛋白類食品含磷較多， 磷的攝入：600-1000mg/d；每周磷攝入6000-7000mg/W。低蛋白飲食加A酮酸能將磷控制在300mg/d；當(dāng)PTH大于目標(biāo)范疇時(shí)應(yīng)使磷 600mg/d；使用磷的結(jié)合劑：當(dāng)飲食控制仍不能控制高磷時(shí)；血磷尚可，PTH偏高； 磷的結(jié)合

13、劑：含鈣結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%）、醋酸鈣（含鈣25%）（確保合適的劑量及餐中服用）不含鈣的結(jié)合劑：Sevelamer 碳酸鑭含鋁結(jié)合劑、含鐵結(jié)合劑；不同透析方式對(duì)磷的清除： HD：800mg/4h3/W2400mg/W；透析后血磷水平易反跳；HFHD：1500mg/4h3/W4500mg/W; HDF: 2000mg/4h3/W6000mg/W；每周四、五次HD；延長(zhǎng)透析時(shí)間增加磷清除；HP：?jiǎn)为?dú)對(duì)血磷降低作用不明顯；目標(biāo)：透析前血磷水平1.9mmol/L 鹽酸 Sevelamer(Renagel)，化學(xué)名：2-丙烯-1胺，環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一種非吸收性的陽(yáng)離子聚合

14、物，通過(guò)離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷。用法：每日3次，飯時(shí)服用，每次2-4片 糾正低血鈣提高血鈣水平使VDR上調(diào)，增加活性維生素D對(duì)PTH抑制作用提高血鈣抑制PTH分泌血鈣2.1mmol/l、血磷1.9mmol/L時(shí)補(bǔ)鈣合適；透前血鈣在2.32.6mmol/L時(shí)可在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)下不補(bǔ)鈣；透前2.7mmol/L停用；應(yīng)用1，25二羥維生素D3的指征經(jīng)骨活檢證實(shí)的高轉(zhuǎn)化性骨病-纖維性骨炎在無(wú)骨活檢情況下，如果臨床已有甲狀旁腺功能亢進(jìn)，即iPTH200pg/mL常用的制劑有： 1，25(OH)2D3 ；1二羥D3（劑量加大50）應(yīng)用1，25二羥維生素D3促進(jìn)腸道鈣的吸收，增加血

15、清鈣水平在mRNA 水平抑制PTH分泌：減少前PTH原mRNA的合成 減少前PTH原的基因轉(zhuǎn)錄增加甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增殖對(duì)尿毒癥病人骨礦化可能有直接的改善作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，1，25二羥維生素D3可直接抑制成骨細(xì)胞增殖，降低膠原合成速度及骨礦化率 1,25(OH)D3應(yīng)用方法口服： 適用于輕-中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 開(kāi)始 0.25-0.5ug/d, 每1-2個(gè)月根據(jù)血鈣、磷及iPTH水平進(jìn)行調(diào)整口服沖擊療法： 適用于中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，提高治療的有效性，減少不良反應(yīng)血透病人每周3次iPTH200-600pg/mL，每次0.5-2g iPTH600-12

16、00pg/mL，每次 2-4g iPTH1200pg/mL，每次4giPTH1600pg/mL，每次6g最好夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)服藥，高血鈣發(fā)生率低而同樣能達(dá)到抑制PTH的作用靜脈沖擊療法： 其不經(jīng)胃腸道代謝，直接分布到組織中，高鈣血癥發(fā)生率低，生物效應(yīng)高， 特別適用于血液透析病人 適應(yīng)癥同口服沖擊療法 用量同口服沖擊療法，每次透析結(jié)束時(shí)給予沖擊治療要達(dá)到的目標(biāo)顯著改善低鈣和高磷血癥；骨組織學(xué)明顯改善；臨床癥狀明顯改善；副作用少；高血鈣發(fā)生率低；iPTH的目標(biāo)值經(jīng)上述治療，約70的病人PTH下降；研究表明，尿毒癥病人維持正常的骨轉(zhuǎn)化需要比正常人高的PTH水平，以維持骨形成率及成骨細(xì)胞表面

17、多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，尿毒癥病人PTH水平應(yīng)為正常人的2-3倍，維持在150-200pg/mL 應(yīng)用1,25(OH)2VitD3常見(jiàn)的副作用 高鈣血癥使用低鈣透析液透析（1.25-1.5mmol/L)使用不含鈣的磷結(jié)合劑（Renagel)嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減少1，25(OH)2VitD3 的用量或停用 轉(zhuǎn)移性鈣化 如果血磷未能很好控制，血鈣水平又隨治療 升高時(shí)，導(dǎo)致血鈣磷乘積升高，當(dāng)65時(shí)，轉(zhuǎn) 移性鈣化的危險(xiǎn)增加不升高血鈣的維生素D類似物 22-oxacalcitriol (22氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇體內(nèi)、外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：其可以減少腎大部切除鼠甲狀旁腺前PTH原mRNA的表達(dá)，減少正常和尿毒

18、癥鼠PTH濃度可以結(jié)合到成骨細(xì)胞維生素D受體，促進(jìn)堿性磷酸酶、骨連接素及骨橋蛋白的形成，抑制成骨細(xì)胞DNA合成和膠原的合成改善維生素D缺乏鼠骨的礦化臨床觀察已證明了治療SHP的有效性，但其對(duì)血鈣的影響缺乏與1,25(OH)2D3 及 1-(OH)D3的對(duì)照研究臨床人體研究證實(shí)：對(duì)血鈣、磷濃度影響較活性D3明顯要小 鈣敏感受體促進(jìn)劑（Calcimimetics) 鈣敏感受體促進(jìn)劑能有效抑制尿毒癥病人PTH的分泌，可能與改變了PTH與骨形成之間的關(guān)系有關(guān)。由于其無(wú)升高血鈣的作用，因此可與VitD制劑合用。作用原理：能模仿、增強(qiáng)細(xì)胞外鈣離子對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用，是一種苯烷基胺類化合物?？煽焖伲?0分

19、鐘）內(nèi)降低PTH水平；抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生，不含鈣，不引起高鈣血癥；藥品有：R568；AMG073等等；骨形態(tài)蛋白7（BMP7）BMP7作為一種藥物尚在研究階段，在SHPT時(shí)，能減少骨的重吸收，增加骨的形成；在酸中毒狀態(tài)下，能維持骨的正常轉(zhuǎn)換速率。重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)對(duì)生長(zhǎng)和骨礦化作用明顯，提高腸道鈣吸收，增加骨量，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，降低PTH；使用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)時(shí)應(yīng)同時(shí)給予鈣三醇治療；甲狀旁腺組織注射1,25(OH)2D3 或無(wú)水乙醇；經(jīng)沖擊治療仍不能控制的有嚴(yán)重進(jìn)展癥狀的纖維性骨炎或甲狀旁腺增生者：腺體1CM；體積0.5cm3用藥過(guò)程中出現(xiàn)的頑固高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植頑固性的高鈣血癥；PTH1000pg/ml；治療無(wú)效；明顯的轉(zhuǎn)移性鈣化；難治性的瘙癢；缺血性軟組織潰瘍及壞死； 每日透析治療夜間（低流量）長(zhǎng)時(shí)透