1、帕金森病的診斷目錄帕金森病及其病理學機制帕金森病的診斷臨床表現(xiàn)的識別有助于早期診斷的輔助檢查2臨床上以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障 礙為特征 主要病理改變是黑質致密部、藍斑和中縫核等處的多巴胺能神經(jīng)元嚴重缺失，尤以黑質最明顯。殘留的神經(jīng)元胞漿內出現(xiàn)同心形的嗜酸性包涵體 (Lewy小體)帕金森病概述陳生弟主編. 帕金森病臨床診治手冊. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008. 134帕金森病的組織病理學含色素的多巴胺能神經(jīng)元缺失正常黑質正常黑質多巴胺能細胞變性帕金森病組織病理學特征： Lewy小體Gibb WR, Lees AJ.Neuropathol Appl Neurobi

2、ol 1989;15:27-44. 圖片由JJ Hauw博士(法國巴黎Piti-Salptrire醫(yī)院神經(jīng)病理科)提供。圖片由 tienne Hirsch博士(INSERM U679，法國巴黎Piti-Salptrire醫(yī)院)提供。腦外觀無明顯改變切面上黑質和藍斑脫色最突出蒼白球、殼核和尾狀核外觀正常重要陰性佐證黑質致密區(qū)的DA神經(jīng)元明顯減少(50%出現(xiàn)癥狀)，膠質細胞增生神經(jīng)元內包涵體Lewy body (LBD)劉道寬，等. 主編. 錐體外系疾病，2000第一版，P42正常PD正常PD黑質神經(jīng)元通路殼核尾狀核黑質致密部突觸核蛋白泛素病理學表現(xiàn)Braak 病理分期61期(延髓):嗅覺障礙2期

3、(橋腦被蓋): 睡眠，頭痛，運動減少，情感等3期(中腦):體溫調節(jié)，認知，抑郁，背疼等4期(紋狀體)：四主癥(震顫,強直,運動遲緩,平衡障礙)5期(新皮層): 運動波動，頻發(fā)疲勞6期(新皮層): 錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀Olanow CW，et al. Neurology. 2009 May 26;72(21 Suppl 4):S1-136. 帕金森病病理并非始于黑質致密部61&2期3&4期5&6期帕金森病的病程Hawkes et al., Parkinsonism and Related Disorders 16 (2010) 7984帕金森病時間軸臨床發(fā)病20年前驅癥狀20年疾病期癥狀

4、嗅覺減退便秘膀胱功能障礙睡眠障礙肥胖抑郁平衡障礙病理腸壁神經(jīng)叢嗅球腦神經(jīng)藍斑尾狀核巨細胞網(wǎng)狀核黑質杏仁核馬特奈基底核腳橋核顳葉TECCA-2神經(jīng)層丘腦核前額皮層第三感覺聯(lián)合區(qū)第二；然后第一運動感覺區(qū)交感神經(jīng)系統(tǒng)Braak 分期單側震顫肌強直運動不能雙側發(fā)病跌到依賴他人認知功能衰退坐輪椅或臥床癡呆Hoehn & Yahr 分期8目錄帕金森病及其病理學機制帕金森病的診斷臨床表現(xiàn)的識別有助于早期診斷的輔助檢查8正確地識別臨床表現(xiàn)是帕金森病診斷的基礎9陳生弟主編. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006. 131-135.靜止性震顫肌僵直動作遲緩姿勢和步態(tài)異常姿勢異常肌僵直震顫動作遲

5、緩步態(tài)異常 帕金森病的主要運動癥狀PD靜止性震顫的臨床表現(xiàn)頻率4-6Hz多從一側上肢遠端開始，逐漸擴展到其他肢體表現(xiàn)出“搓丸樣動作”應激狀態(tài)、興奮或焦慮時加重；主動運動和軀體肌肉完全放松時減輕或消失110陳生弟主編. 帕金森病M. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006: 131.Collins-Praino LE, et al. Front Syst Neurosci. 2011 Jul 4;5:49.超過70%的PD患者會出現(xiàn)震顫2最初往往僅發(fā)生于一只手，很像在拇指與食指之間滾動一個藥丸的動作震顫的鑒別診斷11分類特點病因靜止性震顫靜止狀態(tài)出現(xiàn)，肌肉活動時減輕或消失帕金森病震顫 (紅核震顫可有

6、較輕的靜止性震顫)姿勢性震顫特定姿勢或體位誘發(fā)增強的生理性震顫、原發(fā)性震顫、直立性震顫、心因性震顫(紅核震顫及肌張力障礙性震顫可有較輕的姿勢性震顫)運動性震顫運動誘發(fā)，肌肉松弛時消失小腦性震顫、紅核震顫、肌張力障礙陳生弟主編. 帕金森病. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006: 189-191.發(fā)生震顫患者的診斷依據(jù)121. 病史采集2.震顫特征的觀察起始部位及發(fā)展情況發(fā)病年齡演變形式：逐漸進展、相對靜止、突發(fā)驟止促發(fā)或緩解因素：如飲酒，焦慮用藥史是否有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀伴隨的全身癥狀家族史部位發(fā)作方式(靜止性、姿勢性、動作性)頻率幅度3.體格檢查觀察患者執(zhí)行簡單任務、寫字或做復雜動作時，震顫的變

7、化檢查其他錐體外系體征檢查足部腱反射和感覺，篩查周圍神經(jīng)病張文波, 等.世界臨床藥物. 2012; 33(10): 586-90.13原發(fā)性震顫與帕金森病的鑒別臨床表現(xiàn)原發(fā)性震顫(ET)帕金森病(PD)發(fā)病年齡10-80歲55-75歲性別男女男女家族史60%15%病理無特異性病理改變黑質多巴胺能神經(jīng)元丟失和lewy小體起病方式對稱性起病不對稱性起病累及部位手、頭、聲音、腿手、腿、軀干、面部震顫特點姿勢性、運動性靜止性震顫頻率8-12Hz4-6Hz肌僵直、運動緩慢、姿勢平衡障礙無有飲酒對震顫的作用有效無效SPECT多巴胺轉運體(DAT)顯像較正常人，紋狀體(ST)與小腦(CB)DAT特異性攝取比

8、值(ST/CB)無顯著性差異較正常人，紋狀體(ST)與小腦(CB)DAT特異性攝取比值(ST/CB)顯著降低治療-腎上腺素能受體阻滯劑撲癇酮外科手術左旋多巴、抗膽堿能藥多巴胺受體激動劑外科手術等陳生弟主編. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006. 140，206.羅蔚鋒, 等.中國臨床神經(jīng)科學,2001,9(4):359-361.14有震顫的PD 想誤診都難！有震顫，但非PD 經(jīng)常誤診為PD無震顫，是PD 經(jīng)常漏診正確認識震顫PD肌僵直的臨床表現(xiàn)鉛管樣僵直：增高的肌張力始終一致，阻力均勻，類似彎曲鉛管的感覺齒輪樣僵直：在均勻增高的阻力上有斷續(xù)的停頓，像齒輪的轉動15陳生弟主

9、編. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006. 133.路標手PD早期診斷有價值的體征：路標現(xiàn)象令患者將雙肘擱于桌上，前臂與桌面垂直，要求其兩臂及腕的肌肉盡量放松。正常人腕關節(jié)與前臂約有90的屈曲，而PD患者則保持伸直位置，儼如公路上樹立的路標陳生弟主編. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006. 133.18帕金森病患者手部特殊姿勢：指間關節(jié)伸直，手指內收，拇指對掌手部特殊姿勢陳生弟主編. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006. 133.19PD動作遲緩的臨床表現(xiàn) 穿衣服、刷牙、洗臉、剃須等動作緩慢，嚴重時坐下時不能站起，起床、翻身、轉

10、彎和行走困難 表情呆板、瞬目減少、雙目瞪視“面具臉” 書寫時字體越寫越小“小寫癥”18陳生弟主編. 帕金森病. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006: 134. 聲音嘶啞、單調、低沉，難以聽懂 流涎、吞咽困難PD姿勢異常的臨床表現(xiàn)患者表現(xiàn)出特殊的姿勢：頭部前傾，軀干俯屈，上肢之肘關節(jié)屈曲，腕關節(jié)伸直，雙手置于前方，下肢之髖及膝關節(jié)略為屈曲，由于軀干兩側肌張力增高的不平衡，患者可能出現(xiàn)軀干的側彎19陳生弟主編. 帕金森病M. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006: 135.PD步態(tài)異常的臨床表現(xiàn)20步態(tài)拖曳，起步困難，邁開步后就以極小的步伐向前沖去，越走越快，不能及時停步或轉彎“慌張步態(tài)”起步猶豫，

11、突然不能抬起雙腳，好像被粘在地上一樣，多見于轉彎、通過狹窄過道時、穿過繁華的街道時或要到達目的地時“凍結步態(tài)”陳生弟主編. 帕金森病M. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006: 135-6.PD步態(tài)障礙的識別211. 王剛, 等.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2009,9(5):504-506.2. Williams DR, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(4):468-73.PD患者的步態(tài)障礙多出現(xiàn)于H-Y分級3級患者大多數(shù)帕金森病患者主要是向前跌倒，與帕金森疊加綜合征尤其是進行性核上性麻痹(PSP)的向后跌倒不同起病至出現(xiàn)首次跌倒時間：PD

12、：108個月PSP：17個月MSA：42個月診斷標準的變遷1988年-英國PD腦庫-PD診斷標準2013年-歐洲神經(jīng)科學協(xié)會聯(lián)盟（EFNS）-PD推薦診斷意見2015年-MDS-PD臨床診斷標準診斷流程目錄帕金森病及其病理學機制帕金森病的診斷臨床表現(xiàn)的識別有助于早期診斷的輔助檢查241.神經(jīng)影像學檢查25影像學檢查有助于PD的早期診斷SPECT顯像腦DA轉運體(DAT)顯像反應早期DA能神經(jīng)元的丟失情況PET顯像多巴胺受體顯像：D2R顯像能鑒別原發(fā)性PD和帕金森綜合征多巴胺遞質顯像：18F-DOPA PET攝取下降越明顯，DA能神經(jīng)元缺失越嚴重葡萄糖代謝顯像：PD患者基底節(jié)18F-FDG代謝下

13、降MRS顯像有癥狀側N-乙酰基天門冬氨酸(NAA)/肌酸復合物(Cr)降低陳生弟主編. 帕金森病臨床診治手冊. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008. 25-26.影像學檢查在PD診斷中的應用26Pavese N, et al. Biochim Biophys Acta. 2009 Jul;1792(7):722-9.SPECTSPECTPETPETPET2.神經(jīng)影像經(jīng)顱超聲成像(TCS)黑質高回聲(hyperechogenicity)A：取樣部位=orbito-meatal line(中腦) B：黑質正?；芈?C：黑質高回聲包繞區(qū)=黑質；=紅核；空箭頭=中縫核Berardelli A

14、.Europ J Neurol，2013, 20: 1634TCS推薦用于(Level A)PD與不典型PD以及繼發(fā)性帕金森綜合征的鑒別PD的早期診斷患病(PD)風險人群的篩查TCS:Transcranial sonography27中腦黑質經(jīng)顱超聲成像 TCS檢查的局限性檢查需要受檢者有合適的顳骨窗條件 在亞洲人中，由于顳骨窗條件不足，約有的人 不能探 測到黑質回聲，故檢查在亞洲人中的運用價值還 需要進一步研究與探索的特征性改變是穩(wěn)定性表現(xiàn)，僅反映黑質紋狀體系統(tǒng)損傷情況和鐵的異常沉積的現(xiàn)象與疾病的階段無明顯關系，因此無法反映疾病的進展情況研究表明，16歲83歲所有年齡的正常人群中，約9%（8

15、-14%）可檢測到黑質高回聲，年齡85歲的老年人中黑質高回聲的比例增加，達到25%。因此對60歲以下人群更為準確。3.嗅覺檢查73%90% PD 存在嗅覺損害一項研究對30例出現(xiàn)嗅覺減退的患者隨訪4年，有7%的患者發(fā)展為帕金森病，共13%的患者出現(xiàn)帕金森病相關的運動異常，說明嗅覺減退對預測帕金森病癥狀的出現(xiàn)具一定價值29Berardelli A.Europ J Neurol，2013, 20: 1634Haehner A, et al. Movement Disorders. 2007; 22(6): 839-842. 2013年EFNS/MDS-ES推薦嗅覺檢測可以區(qū)分PD與非典型帕金森綜合

16、征、繼發(fā)性帕金森綜合征(Level A)對于隱匿起病的PD患者嗅覺檢測可以作為診斷的篩查手段(Level A)嗅覺檢查方法劉劍鋒等, 國際耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2006, 30 (2):115嗅覺察覺閾測試，即絕對閾值，是嗅覺心理物理測試最常用的測試之一。是指受試者能夠可靠感知的最低嗅素濃度。T&T嗅覺檢測儀 (T&T Olfactometer test)：可同時檢測嗅覺察覺閾和嗅覺識別閾。已制成標準化的T&T嗅覺儀。測試時15cm X 0.7cm的無味濾紙前端浸沾1cm的嗅素液，置受檢者前鼻孔下方12 cm處，聞嗅2-3次，按由低濃度到高濃度順序檢測。先測試察覺閾，再測試識別閾。識別測試時

17、只要求受試者說出所聞到的味的性質，或類似物品即可賓夕法尼亞大學嗅覺識別試驗(UPSIT)：測試選用意大利餡餅、口香糖、薄荷醇、櫻桃等40種嗅素。將這些嗅索分別置于10-50um塑料囊內，受試者用鉛筆劃破膠囊，嗅聞后必須選一個答案將嗅覺功能分為：嗅覺正常、輕度嗅覺下降、中度嗅覺下降、重度嗅覺下降、失嗅和可能是詐失嗅六類。304.神經(jīng)生理學檢測腦電圖(EEG)：PD伴癡呆，EEG有一定作用，但無助于PD的鑒別誘發(fā)電位(EP)：大量非盲法研究顯示對帕金森綜合征的鑒別有幫助，但需前瞻性盲法分析證實睡眠研究：多導睡眠圖(PSG)可用于RBD和其他睡眠障礙的分析，以及日間嗜睡過多EDS(多見于PD和MSA

18、，其他變性病少見)震顫分析：對PD和ET鑒別有幫助肌電圖/眼震電圖(EMG/ENG):通常正常EFNS推薦：因可獲研究的證據(jù)水平低，無法推薦Berardelli A.Europ J Neurol，2013, 20: 1634356.急性多巴胺能藥物負荷試驗32美國神經(jīng)病學協(xié)會(AAN)強調急性多巴胺能藥物負荷試驗的假陰性率和假陽性率較高2013年EFNS/MDS-ES不推薦急性左旋多巴負荷試驗作為PD診斷的依據(jù)Berardelli A, et al. European Journal of Neurology. 2013; 20: 1634馮濤, 等. 中國康復理論與實踐. 2007; 13(

19、7): 658-660. 急性左旋多巴負荷試驗目前尚沒有統(tǒng)一的試驗方法，在包括試驗藥物劑量、評估方法和指標、臨界值(cut-off point)的確定等方面尚沒有形成共識7.基因檢測適應人群檢測方法有家族史，并且家族成員中不同代的早發(fā)或晚發(fā)的顯性遺傳患者SNCA點突變和異常復制檢測有陽性家族史的典型PD患者的輔助檢測散發(fā)型患者LRRK2基因檢測不典型PD患者，具有或不具有家族史GBA基因檢測有家族史的典型癥狀的PD患者，特別是發(fā)病年齡50歲的人群散發(fā)病例常用于早發(fā)型患者，特別是起病年齡40歲的人群parkin(PARK2)、PINK1(PARK6)和DJ-1(PARK7)基因檢測parkin(PARK2)、PINK1(PARK6)和DJ-1(PARK7) 3種基因檢測無發(fā)現(xiàn)的早發(fā)型患者ATP13A2、PLA2G6和FBXO7檢測33李芳