1、關鍵固定化酶及多酶耦合技術在系列抗生素藥物生產(chǎn)中的應用項目簡介艾美科健（中國）生物醫(yī)藥有限公司一、立項背景當前環(huán)保形勢日趨嚴重，大宗醫(yī)藥中間體和藥品的化學生產(chǎn)工藝污染大、能耗高、成本高，弊端日益顯露，開發(fā)綠色無污染的酶法生產(chǎn)技術必將極大促進省內(nèi)乃至全國相關產(chǎn)業(yè)的技術進步和革新，在生產(chǎn)工藝、能源消耗等方面都具有重要的意義，也是廣大藥品生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展需求。因此通過新型高端生物酶產(chǎn)品的研發(fā)與成果轉(zhuǎn)化，利用環(huán)境友好的生物酶制劑替代化學合成生產(chǎn)高品質(zhì)工業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)品已勢在必行，對于改善全省乃至全國落后的酶制劑產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提升酶制劑產(chǎn)業(yè)的綜合水平和競爭力具有重要作用。二、突破的關鍵技術（1）自主研發(fā)了氨基環(huán)氧

2、型酶載體樹脂，優(yōu)化制孔體系及骨架結(jié)構(gòu)，得到了親水性高、固載率高、機械強度好、酶活力高的載體樹脂；在國內(nèi)首次建立了頭孢美唑酸的酶法生產(chǎn)工藝，并實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。（2）對頭孢菌素?；负脱趸格詈?，使?；脱趸磻竭M行，實現(xiàn)了7-ACA酶法生產(chǎn)技術由兩步法為一步法、D-7-ACA由三酶兩步法縮短為兩酶一步法的重大突破。（3）以甲基丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸羥乙酯為功能單體，以二甲基丙烯酸乙二醇酯為交聯(lián)劑，以表面改性的四氧化三鐵納米粒子為磁性粒子制備了磁性三組分環(huán)氧基大孔樹脂，用于酶的固定化，可實現(xiàn)載體酶的快速分離。三、對產(chǎn)業(yè)和行業(yè)引領帶動作用情況項目產(chǎn)品頭孢菌素?；趸柑娲藗鹘y(tǒng)兩酶一步法

3、中的D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA酰化酶，以一種酶制劑實現(xiàn)酰化和氧化兩步反應，實現(xiàn)了大宗醫(yī)藥中間體7-ACA酶法生產(chǎn)技術由兩步法向一步法的重大突破，在能源消耗、污水排放、人工成本、占用廠房面積等方面節(jié)省投資或降低運行費用幅度達60%。因此將對國內(nèi)7-ACA等醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)工藝產(chǎn)生重大影響和變革，降低該產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)成本，促進行業(yè)發(fā)展，間接降低藥品價格；阿莫西林、頭孢丙烯等產(chǎn)品的酶法合成工藝也將引起阿莫西林、頭孢丙烯等傳統(tǒng)藥物的生產(chǎn)工藝的革新，帶動產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)鏈的原材料行業(yè)的快速發(fā)展。目前國內(nèi)生產(chǎn)7-ACA的大型公司主要有石藥集團、福州抗生素集團、哈藥集團、魯抗股份、山西威奇達藥業(yè)等，之前這些公司

4、基本采用化學法生產(chǎn)7-ACA，個別廠家也曾經(jīng)上過酶法，但均是采用羅氏公司的酶生產(chǎn)7-ACA，成本非常高，至今均未能成功產(chǎn)業(yè)化?，F(xiàn)在這些公司都采用了我們生產(chǎn)的酶來生產(chǎn)7-ACA。本項目產(chǎn)品頭孢菌素?；趸傅拈_發(fā)打破了國外公司的壟斷，降低了國內(nèi)7-ACA生產(chǎn)企業(yè)的成本壓力。促進生物酶制藥行業(yè)的整體創(chuàng)新能力和水平，帶動酶法制藥相關產(chǎn)業(yè)鏈的革新和投資需求。項目實施可有效解決關鍵醫(yī)藥中間體7-ACA的生產(chǎn)瓶頸，避免環(huán)境污染及能源消耗等問題，帶動國內(nèi)抗生素市場的二次發(fā)展。項目技術適用于生物醫(yī)藥企業(yè)及樹脂新材料生產(chǎn)企業(yè)。四、經(jīng)濟、環(huán)保、生態(tài)和社會效益情況項目實施期內(nèi)，實現(xiàn)累計銷售收入17068.68萬元，

5、累計繳稅1241.16萬元，累計凈利潤2077.66萬元，累計創(chuàng)匯額584.53萬美元。7-ACA和D-7-ACA化學法合成法有機溶媒排污難治理和污染大、能耗高、設施和環(huán)境腐蝕性強，傳統(tǒng)的酶法工藝雖比化學合成法在環(huán)境污染、能源消耗、安全生產(chǎn)等方面有所改善，但隨著產(chǎn)能過剩、下游產(chǎn)品升級換代和產(chǎn)品質(zhì)量提升的需求等因素的凸顯，而且生產(chǎn)工序長，導致收率難有提升空間且雜質(zhì)組分高等問題。由于頭孢菌素?；趸徊矫府a(chǎn)品及技術溫和的條件下就能完成從頭孢菌素C轉(zhuǎn)化成7-ACA的過程，由于工序縮短至雙酶法的三分之一和酶的催化專一性高、抗污染性強等特點，與“雙酶法”工藝比，一步酶工藝具有收率提高10%以上、產(chǎn)品純度

6、也大大提高、酶壽命長等特點，在能源消耗、污水排放、人工成本、占用廠房面積等方面節(jié)省投資或降低運行費用幅度達60%。同時在減少污水排放、節(jié)約水資源、降低能耗、改善生產(chǎn)作業(yè)環(huán)境、職業(yè)安全管理等方面將產(chǎn)生不菲的社會效益。五、完成單位和完成人情況完成單位：艾美科?。ㄖ袊┥镝t(yī)藥有限公司完成人情況：項目組現(xiàn)有人員28人，由具有工作經(jīng)驗的博士、碩士組成，高級職稱人員10人，中級職稱人員12人，其中博士研究生6人，項目實施過程中，先后引進博士6人，碩士13人，本科6人，充實到項目各個崗位，保障了項目的順利實施。包括湖南師范大學徐滿才教授，韓國慶尚大學樸哲博士，美國紐約州立大學林祥宙博士，蘭州大學功能有機分

7、子國家重點實驗室陳強博士等。項目聯(lián)系人：楊申永、項目發(fā)布的目的通過項目發(fā)布對項目產(chǎn)品進行宣傳推廣，促進產(chǎn)品的銷售，擴大產(chǎn)品的市場份額。七、知識產(chǎn)權(quán)情況在項目實施過程中，共獲得4項發(fā)明專利授權(quán)。環(huán)氧載體樹脂的制備，獲得1項發(fā)明專利授權(quán)，專利號201010532929.0。對環(huán)氧型載體進行的修飾，以甲基丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸羥乙酯為功能單體，以二甲基丙烯酸乙二醇酯為交聯(lián)劑，以表面改性的四氧化三鐵磁性納米粒子為磁性粒子制備了磁性三組分環(huán)氧基大孔樹脂，獲得1項發(fā)明專利授權(quán)，專利號：201210441986.7。兩酶一步法制備醫(yī)藥中間體D-7-ACA的研究獲得1項發(fā)明專利授權(quán)，專利號：201210316699.3。對酶法合成阿莫西林的生產(chǎn)廢液中D-對羥基苯甘氨酸的回收工藝的研究，通過離子交換樹脂完成對D-對羥基苯甘氨酸的濃縮和純化過程，更加完善了酶法合成阿莫西林的生產(chǎn)后續(xù)工藝，該研究工作已獲國家發(fā)明專利授權(quán)，專