1、Nivolumab(抗程序性死亡受體-1)對(duì)比多西他賽用于經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌鱗癌III期臨床研究：CheckMate 017A Phase III Study(CheckMate 017) of Nivolumab (Anti-Programmed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) Cell Non-Small-Cell Lung Cancer(NSCLC)背景介紹NSCLC鱗癌患者預(yù)后較差，與非鱗NSCLC患者相比，鱗癌患者在一線治療進(jìn)展后的可選方案也很有

2、限1,2；二線多西他賽治療臨床療效一般，毒性反應(yīng)較大2-8； - 中位OS 5-8個(gè)月, ORR 3-9%Nivolumab是一種可抑制免疫檢測(cè)點(diǎn)PD-1通路的完全人源化IgG4抗體，在經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC各組織學(xué)類型中都顯示了良好的療效和安全性9,10； II期單臂臨床研究(CheckMate 063;NCT01721759)顯示了在復(fù)發(fā) NSCLC 鱗癌患者中Nivolumab的臨床療效（中位OS 8.2個(gè)月，1年OS率41， ORR 15） 本項(xiàng)隨機(jī)全球III期臨床研究，評(píng)估了Nivolumab對(duì)比多西他賽治療一線含鉑雙藥化療失敗晚期NSCLC鱗癌患者的療效與安全性。Nivolum

3、ab作用機(jī)制腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞PD-1的表達(dá)，與降低細(xì)胞因子產(chǎn)物和T細(xì)胞效應(yīng)功能有關(guān)11。Nivolumab與T細(xì)胞表面PD-1受體結(jié)合后，阻斷PD-L1/PD-L2介導(dǎo)的負(fù)性信號(hào)調(diào)節(jié)通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤功能1214。CheckMate 017研究設(shè)計(jì)IIIB/期鱗癌NSCLC一線含鉑雙藥化療進(jìn)展ECOG PS 01可獲得治療前腫瘤樣本分析PD-L1表達(dá)N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至進(jìn)展或不可耐受毒性反應(yīng)N=135多西他賽75mg/m2 IV Q3W直至進(jìn)展或不可耐受毒性反應(yīng)N=137主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORR(研究者評(píng)估)PFS(研究者評(píng)估)PD-L1表達(dá)與

4、療效 的相關(guān)性安全性生活質(zhì)量(LCSS*)按計(jì)劃進(jìn)行OS中期分析截止數(shù)據(jù)鎖庫(kù)(2014.12.15日)，199例死亡事件報(bào)告(最終分析時(shí)需發(fā)生86死亡事件 )根據(jù)預(yù)設(shè)OS中期分析，證實(shí)優(yōu)效性界值為P10 例。Bars代表95%區(qū)間。Bars與0不交叉則意味著與基線對(duì)比改變顯著。圖: 8009-5治療和安全性Nivolumab(N=131)多西他賽(N=129)所有級(jí)別35級(jí)a所有級(jí)別35級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，5878657治療相關(guān)不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷，3b210c7治療相關(guān)的死亡，02d中位治療周期：Nivolumab組8個(gè)周期(148)，多西他賽組3個(gè)周期(129)a Nivolumab組無(wú)

5、5級(jí)AE發(fā)生。b 1患者出現(xiàn)ALT/AST升高，脂肪酶升高，肌無(wú)力綜合征或皮疹；2患者出現(xiàn)肺炎。C 末梢神經(jīng)病變(3%)和疲勞(2%)。d 間質(zhì)性肺部疾病，肺出血和膿毒癥各1例。治療相關(guān)的不良反應(yīng)(10%)Nivolumab(N=131)多西他賽(N=129)所有級(jí)別34級(jí)所有級(jí)別34級(jí)所有不良反應(yīng)，5878655 疲勞161338 食欲減退111191 虛弱100144 惡心90232 腹瀉80202 嘔吐30111 肌痛20100 貧血20223 末梢神經(jīng)病10122 中性粒細(xì)胞減少103330 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱001110 脫發(fā)00221特別關(guān)注的不良反應(yīng)1Nivolumab (N=13

6、1)多西他賽 (N=129)所有級(jí)別34級(jí)所有級(jí)別34級(jí)內(nèi)分泌， 甲狀腺機(jī)能減退44000000胃腸道 腹瀉 大腸炎88110120200220肝臟 ALT升高 AST升高222000211111肺部 肺炎 肺浸潤(rùn) 間質(zhì)性肺病5510110010010000腎臟 血肌酐升高 腎小管間質(zhì)性腎炎331101220000皮膚9092高敏/輸注反應(yīng)， 高敏反應(yīng) 輸注反應(yīng)1010002211101 特別關(guān)注的不良反應(yīng)：潛在的需頻繁監(jiān)測(cè)或干預(yù)治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)結(jié)論Nivolumab是第一個(gè)證實(shí)在經(jīng)治晚期NSCLC鱗癌中總生存獲益明顯優(yōu)于多西他賽的PD-1抑制劑。 降低41死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.59;P=0.00025) 1年OS率：42 vs 24% - 中位OS: 9.2月vs 6.0月 所有次要終點(diǎn)中一致性觀察到Nivolumab較多西他賽的優(yōu)效性。 ORR：20 vs 9% (P=0.0083) 1年P(guān)FS率：21 vs 6.4%; 中位PFS：3.5月 vs 2.8月(HR 0.62; P=0.0004) Nivolumab療效獲益