1、甲狀腺與抗甲狀腺藥目的與要求1掌握硫脲類抗甲狀腺藥的藥理作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及應(yīng)用注意事項(xiàng)。2熟悉甲狀腺激素的作用和用途；大劑量碘抗甲狀腺作用的機(jī)制、應(yīng)用、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。3了解放射性碘與受體阻斷藥的抗甲狀腺作用和用途。重點(diǎn)、難點(diǎn)重點(diǎn)：硫脲類抗甲狀腺藥的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用。難點(diǎn)：甲狀腺激素的合成及各類抗甲狀腺藥的作用環(huán)節(jié)。 The two major thyroid hormones are thriiodothyronine(T3) and thyroxine(T4).They are essential for normal growth and development

2、and play an important role in energy metabolism. The predominant actions of thyroid hormones are mediated by binding to nuclear thyroid hormone receptors and modulating transcription of specific genes. Antithyroid drugs consist of thioureas, iodide, radioiodine (131I) and -adrenoceptor antagonist. T

3、hioureas inhibit the synthesis of thyroid hormones. Propythiouracil can also block the conversion of T4 to T3 in peripheral tissues.Key ConceptsHigh concentrations of iodide appear to influence almost all important aspects of iodide metabolism by the thyroid gland,especially including an inhibition

4、of the release of thyroid hormones.131I exerts a destruction of thyroid gland by beta particles.The major indications for the therapeutic use of thyroid hormones are for hormone replacement therapy in patients with hypothyroidism or cretinism,and antithyroid drugs are for the treatment of hyperthyro

5、id individual.Key Concepts甲狀腺激素 維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長發(fā)育所必需的激素 1891年Murray用綿羊甲狀腺提取物治療粘液性水腫（myxedema, 甲減） 甲狀腺激素包括 甲狀腺素 T4 Thyroxine 三碘甲狀腺原氨酸 T3 triiodothyroxine甲狀腺功能亢進(jìn)(hyperthyroidism, 甲亢) 多種原因所致的以甲狀腺激素分泌過多引發(fā)代謝紊亂為特征的綜合癥 Graves病 毒性彌漫性甲狀腺腫最常見第一節(jié) 甲狀腺激素甲狀腺腺泡含碘的甲狀腺球蛋白T4T3水解T3作用強(qiáng)而快T4量較T3多，作用弱而持久一.甲狀腺激素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)二.甲狀腺激素

6、的合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié) （一）合成碘的攝?。杭谞钕傧倥菁?xì)胞主動(dòng)攝碘，濃集碘（碘泵）甲狀腺中碘化物濃度為血中25倍，甲亢時(shí)為血中的250倍 碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物經(jīng)過氧化酶的作用 活性碘 與甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基結(jié)合 生成MIT，DIT 縮合（耦聯(lián)）：2 DIT T4 ；DIT + MIT T3 （過氧化酶） （二）釋放： 胞飲作用，將TG吞入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)蛋白水解酶水解后釋放 （三）調(diào)節(jié)： 下丘腦分泌TRH 垂體前葉分泌TSH T3 、T4 合成，甲狀腺增生Follicle epithelial cellThyroid follicleThyroid follicleThyroid fol

7、licleEC Space Follicle Lumenanterior pituitaryparaventricular nucleusHypothalamusAnterior PituitaryThyroid glandTRH+TSHThyroid-T4, T3-SRIF三. 體內(nèi)過程 生物利用度： T3為50%-75%，T4為 90%-95%, 血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%以上 T3與蛋白質(zhì)的親和力低于T4 ，其游離量為T4的10倍 口服易吸收，T3吸收快，作用強(qiáng)而快，消除慢； T4作用慢而弱，維持時(shí)間長 t1/2: T3為2天， T4為5天 主要在肝、腎線粒體脫碘，與葡糖醛酸或硫酸結(jié)合而排

8、泄 可通過胎盤、進(jìn)入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)注意四.藥理作用 維持正常生長發(fā)育 甲狀腺功能低下：小兒 呆小病 成人 黏液性水腫。 促進(jìn)代謝 提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多。 提高機(jī)體交感腎上腺系統(tǒng)的感受性 甲亢病人出現(xiàn)神經(jīng)過敏、多言好動(dòng)等癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生甲亢性心臟病。 五. 作用機(jī)制 T3與甲狀腺受體結(jié)合 調(diào)控該受體所中介的基因表達(dá)，發(fā)揮作用。 甲狀腺激素受體分布于垂體、心、肝、腎、骨骼肌、肺、腸組織，胞膜、線粒體及核內(nèi)均有分布。甲狀腺激素受體為可結(jié)合DNA的非組蛋白，分子量52kD，可能為原癌基因的產(chǎn)物。 饑餓、營養(yǎng)不良、肥胖、糖尿病時(shí)受體數(shù)目減少 對T3的親和力比T4大10倍 與胞核染色質(zhì)上的受

9、體結(jié)合，使RNA多聚酶活性增加，啟動(dòng)、調(diào)控轉(zhuǎn)錄，增加mRNA及蛋白質(zhì)合成。六. 臨床應(yīng)用呆小病功能減退始于胎兒或新生兒，若盡早診治，則發(fā) 育仍可正常。黏液性水腫 一般服用甲狀腺片，從小量開始，逐漸增大至足量。 垂體功能低下的患者宜先用皮質(zhì)激素再給予甲狀腺激素。單純性甲狀腺腫以含碘食鹽、食物預(yù)防為主，亦可用甲 狀腺片作補(bǔ)充治療。T3抑制試驗(yàn) 對攝碘率高的患者作鑒別診斷用。甲狀腺激素不良反應(yīng) 過量可引起甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟病患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用受體阻斷藥對抗，并應(yīng)停用甲狀腺激素。糖尿病、冠心病、快速型心律失?；颊呓?。 第二節(jié) 抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥 硫脲類 碘化物

10、 復(fù)方碘口服液 放射性碘 125I - 腎上腺素受體阻斷劑 阿替洛爾 美托洛爾 硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑類：甲巰咪唑，卡比馬唑 一、硫脲類 硫氧嘧啶類(thiouracils) 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 咪唑類(imidazoles) 甲巰咪唑（他巴唑） 卡比馬唑（甲亢平）(一) 藥理作用1. 抗甲狀腺作用 對已合成的甲狀腺激素?zé)o效，故起效緩慢。一般用藥23周； 甲亢癥狀開始減輕，13個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常;能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中T3水平； 長期應(yīng)用后，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生。2. 免疫抑制作用 輕度抑制

11、免疫球蛋白生成血液中碘化物碘泵主動(dòng)攝取進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞與TG上的酪aa殘基結(jié)合 TSH過氧化物酶 2MITMIT+DIT活性碘或氧化碘中間產(chǎn)物（I+） 過氧化物酶 T4 T3硫脲類 抑制【作用機(jī)制】(二) 體內(nèi)過程硫氧嘧啶類藥物 口服吸收迅速，2030 min起效，2 h血藥濃度達(dá)峰值，吸收率為80%。血漿蛋白結(jié)合率約75%，分布于全身各組織，以甲狀腺濃集較多，能通過胎盤，易進(jìn)入乳汁，主要經(jīng)肝代謝滅活，t1/2約2 h。甲巰咪唑 作用較慢而持久，血漿t1/2為49 h；卡比馬唑在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑才生效，作用緩慢，不宜用于甲亢危象。(三) 臨床應(yīng)用 甲亢內(nèi)科藥物治療 適用于輕癥和不宜手術(shù)或131

12、I 治療者，開始治療給大劑量以對甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大抑制作用。當(dāng)基礎(chǔ)代謝率接近正常時(shí)，藥量即可遞減，直至維持量，療程12年。手術(shù)前準(zhǔn)備 手術(shù)前服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。并于術(shù)前2w加服碘劑，以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。 甲狀腺危象的輔助治療 劑量硫脲類可作為輔助治療， 以阻斷甲狀腺激素合成 。(四)不良反應(yīng)發(fā)生率為3%12%，以甲硫氧嘧啶發(fā)生率較高。1. 一般反應(yīng) 多為胃腸道反應(yīng)，還有頭痛、關(guān)節(jié)痛等。2. 過敏反應(yīng) 皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、剝脫性皮炎等。3. 粒細(xì)胞缺乏癥 為最嚴(yán)重反應(yīng)。4. 甲狀腺腫和甲狀腺功能減退 5. 甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等患者禁用二. 碘和碘化物(KI,

13、 NaI及復(fù)方碘溶液)常用復(fù)方碘溶液，又稱盧戈氏液，含碘5%，碘化鉀10%。也有單用碘化鉀或碘化鈉的，神農(nóng)本草經(jīng)記載用海帶治“癭瘤”，是最早用含碘食物治療甲狀腺病的文獻(xiàn)。藥理作用 小劑量補(bǔ)碘，治療單純性甲狀腺腫 大劑量 抑制T3、T4釋放 抑制甲狀腺蛋白水解酶 影響過氧化物酶，抑制甲狀腺素的合成(Wolff-Chaikoff 效應(yīng)) 拮抗TSH促進(jìn)腺體增生的作用，使腺體縮小，血管增生減輕臨床應(yīng)用 單純性甲狀腺腫 在單純性甲狀腺腫流行地區(qū)，在食鹽中 按 1/1051/104的比例加入碘化鉀或碘化鈉可防止發(fā)病。甲亢手術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前二周加用liguor iodine Co，以糾正硫脲類引起的腺體增生

14、、充血，以利于手術(shù)進(jìn)行并減少出血。甲狀腺危象 大劑量的碘劑可阻止甲狀腺激素的釋放，一般24h即可充分發(fā)揮作用，需同時(shí)配合服用硫脲類。不良反應(yīng) 過敏反應(yīng) 用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。 慢性碘中毒 表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。 誘發(fā)甲狀腺功能紊亂 長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進(jìn)入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用 。三. 放射性碘 藥理作用機(jī)制 輻射（ 射線等）損傷甲狀腺實(shí)質(zhì) 臨床應(yīng)用 甲狀腺攝碘功能測定： 甲亢時(shí)攝碘率高，攝碘高峰時(shí)間前移 甲減時(shí)攝碘率低，攝碘高峰時(shí)間移后 甲狀腺功能亢進(jìn)治療臨床應(yīng)用放射性碘是131I，t1/2d 四. 腎上腺素受體阻斷藥 作用機(jī)制 主要通過阻斷受體，減輕甲亢患者交感腎上腺系統(tǒng)興奮癥狀，此外，還可抑制甲狀腺激素分泌及外周組織T4 脫碘成為T3。 臨床應(yīng)用 用于控制甲亢癥狀、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備及甲狀腺危象的輔助治療。若與硫脲類合用則療效更佳。教材和參考書教材：實(shí)用藥理基礎(chǔ)張虹主編，化學(xué)工業(yè)出版社。參考書：1The basic and clinical pharmacology，9th edition，edited by Katzung，2001