1、克拉屈濱治療惰性B細胞淋巴瘤進展與病例分享主要內容惰性B細胞淋巴瘤概況克拉屈濱治療SLL/CLL、MZL臨床病例分享克拉屈濱治療復發(fā)難治iNHL惡性程度低、進展緩慢、自然病程長、不可治愈的NHL一組異質性疾病包括：FL、SLL/CLL、MZL、LPL (WM)、HL等2015版NCCN指南烷化劑+嘌呤類似物CD20單抗免疫調劑：Thalidomide, Lenalidomide激酶抑制劑：Ibrutinib、Idelalisib 新靶向聯(lián)合治療造血干細胞移植惰性B細胞淋巴瘤概況克拉屈濱：治療惰性B細胞淋巴瘤嘌呤類似物(purine nucleoside analogs PNAs)氟達拉濱克拉屈

2、濱噴司他丁改變惰性B-Cell 淋巴瘤的自然病程一線治療提高ORR率；挽救治療延長PFS克拉屈濱：治療惰性B細胞淋巴瘤克拉屈濱（Cladribine 2-CdA）1993年首次在美國上市的核苷類抗白血病藥物毛細胞白血病(HCL)WM氏巨球蛋白血癥對其它惰性B-Cell淋巴瘤也有很好的療效初治、復發(fā) iNHLSLL/CLLMZL克拉屈濱：作用機制與特點機制增殖期細胞：阻斷DNA合成腺苷脫氨酶不能滅活非增殖期細胞：誘導細胞凋亡激活p53Caspase線粒體膜特點淋巴細胞特異性皮下注射0.1mg/kg/d，皮下注射，D1-4短時靜點5mg/m2， 2h bolus ，D1-5（單藥）（9mg5）5m

3、g/m2， 2h bolus ，D1-4（聯(lián)合）0.12mg/kg， 2h bolus，D1-5（聯(lián)合）（7mg5）0.14mg/kg， 2h bolus，D1-5（聯(lián)合）（8.4mg5）持續(xù)靜點0.09mg/kg，持續(xù) IV 7天（5.4mg7）總劑量：35mg-45mg，50mg治療方案： 2-CdA、CC、CMC；RC、RCC給藥方式與聯(lián)合方案及淋巴瘤類型不同（MALT：S.C.）克拉屈濱：臨床應用與方案藥代動力學對腫瘤作用無顯著差別CALGB 9153，克拉屈濱單藥,惰性NHL克拉屈濱：單藥-初治SLL/CLL數(shù)據(jù)來源III期隨機對照研究（頭對頭比較PNAs與烷化劑療效）研究對象初治S

4、LL/CLL患者 (n=223例)Cladribine (39) 5mg/m2 iv/2h；D1-5Fludarabine (40) 25mg/m2 iv；D1-5Chlorambucil （60） 10mg/day；D1-10療效評價ORR、CR、TT2T、PFS、OS結果近期療效ORRCRcladribine 70%12%Fludarabine67%7%Chlorambucil 59%8%S. P. Mulligan et al. Leukemia & Lymphoma, December 2014; 55(12): 276927771療程/28天6cyclesCALGB 9153，克拉屈

5、濱單藥,惰性NHL結果遠期療效隨訪83月(6.9年)PFS、OS、TT2T，克拉屈濱均優(yōu)于氟達拉濱和苯丁酸氮芥但TT2T有顯著差異（40月 vs 21/22月）S. P. Mulligan et al. Leukemia & Lymphoma, December 2014; 55(12): 27692777克拉屈濱：單藥-初治SLL/CLLT. Robak et al. Leukemia & Lymphoma.March 2014; 55(3): 606610克拉屈濱：聯(lián)合方案-初治SLL/CLL 結果聯(lián)合方案優(yōu)于單藥，CC、CMC均顯著延長PFSCC優(yōu)于CMC但均沒有轉化OS受益T. Rob

6、ak et al. Leukemia & Lymphoma.March 2014; 55(3): 606610初治SLL/CLL聯(lián)合方案優(yōu)于單藥CC與CMC無顯著差別克拉屈濱：聯(lián)合方案-初治SLL/CLL數(shù)據(jù)來源PALG-CLL3III期隨機對照研究（CC對比FC）研究對象初治CLL患者 (n=423例)2-CdA 0.12mg/KgD1-3CTX 250mg/m2D1-3FA 25mg/m2D1-3療效評價395例可評估 CCFCORR 88%82%PFS 2.34 y 2.27 y 4yOS 62.4%60.6%CC（211例）FC（212例）1療程/28天6cyclesRobak et

7、al Journal of Clinical Oncology 2010; 28(11): 1863-1869克拉屈濱：聯(lián)合方案-初治SLL/CLL療效評價PFS、OS無有顯著差異Robak et al Journal of Clinical Oncology 2010; 28(11): 1863-1869單藥2-CdA延長反應持續(xù)時間聯(lián)合用藥3藥不優(yōu)于2藥CC與FC方案無顯著差別克拉屈濱：聯(lián)合方案-初治SLL/CLL研究對象R/R SLL/CLL RC 18 例RCC 28例中位療程3（1-6）治療方案RC：R 375mg/m2D12-CdA 0.12mg/KgD2-6RCC：R 375mg

8、/m2D12-CdA 0.12mg/KgD2-6CTX 250mg/m2D2-4Tadeusz Robak et al. European Journal of Haematology 79 (107113)克拉屈濱：聯(lián)合方案-復發(fā)難治的SLL/CLL療效評價ORR 74%CR 6.5%PR 67%Tadeusz Robak et al. European Journal of Haematology 79 (107113)復發(fā)難治CLL：RC與RCC無顯著差別克拉屈濱：聯(lián)合方案-復發(fā)難治的SLL/CLL克拉屈濱：治療MALT數(shù)據(jù)來源NCT00656812，II期RC方案療效安全性研究對象MA

9、LT 40例胃MALT 21例結外MALT 19例治療方案RC：R 375mg/m2D12-CdA 0.1mg/Kg S.C.D1-42療程評估，CR者繼續(xù)2療程；PR、SD完成6療程 M. troch et al. Haematologica | 2013; 98(2)：264-2681療程/21天療效評價40例，39例可評估，1例死亡（1療程疾病進展）ORR 81%CR 58% （23/40）PR 23% （9/40）SD 13% （5/40）PD 5% （2/40）隨訪16.7月（15.9月-18.7月）35例（88%）存活4例（10%）死亡M. troch et al. Haemato

10、logica | 2013; 98(2)：264-268RC方案治療MALT療效好克拉屈濱：治療MALT克拉屈濱：治療SMZL研究對象2-CdAR治療SMZL治療方案2-CdAR 18例：2-CdA 5mg/m2/W IV6 次 15例：R 375mg/m2/W，6次（CdA同時） 17例：R 375mg/m2/W，4次（ CdA后鞏固）療效評價47例可評估ORR 87%（47/50）CR 51% （24/47）PR 36% （17/47）無反應 13% （6/47）G. Cervetti et al. Annals of Oncology |2013;24：2434-243832例療效評價中

11、位隨訪 48月 （3-150月）41例有反應中，7例復發(fā)5年 PFS 80%；OS 86%長生存與治療反應密切相關5年PFSCR 95%PR 87%無反應 0%5年OSCR+PR 95%無反應50%G. Cervetti et al. Annals of Oncology |2013;24：2434-2438克拉屈濱：治療SMZL2-CdA治療SMZL：顯著延長有反應病人的PFS、OS研究對象之前高頻率治療的 iNHL (n=54例)B-CLL33例LGNHL12例MCL9例方案 RC：R 375mg/m2D12-CdA 0.12mg/KgD2-6RCC：R 375mg/m2D12-CdA 0

12、.12mg/KgD2-6CTX 250mg/m2D2-4Robak et al. CANCER 2006;107(7) 1542-15505療程中位治療方案2（1-5方案）克拉屈濱：聯(lián)合治療復發(fā)難治iNHL克拉屈濱：聯(lián)合方案-復發(fā)難治iNHL療效評價ORRCRPRRC71%13%58%RCC74%9%65%中位隨訪17.5月（3-36月）有反應病人的OS有顯著差別RCCRobak et al. CANCER 2006;107(7) 1542-1550RC療效評價有反應病人的FFS與OS，RCC與RC無顯著差別Robak et al. CANCER 2006;107(7) 1542-1550RC

13、與RCC的FFS、OS無顯著差異選擇RC克拉屈濱：聯(lián)合方案-復發(fā)難治iNHL克拉屈濱：毒副反應-骨髓抑制與感染毒副作用：骨髓抑制3/4級（中性粒細胞減少/血小板減少）發(fā)生率60%感染發(fā)生率45%；遲發(fā)感染，發(fā)生用藥后31月CD4、CD8；CD4/CD8比例降低 二重腫瘤長期安全性回顧性分析：RC方案治療MALT49例1997-2011：隨訪至2015.04，中位隨訪61月（43-72月）二重腫瘤8例（16%）血液腫瘤3例（6%）1例EBV相關B細胞間變大細胞淋巴瘤（5.5年）1例MM（1年）1例DLBCL轉化（1年）非血液腫瘤5例（10%）1例SCLC2例皮膚鱗癌（4年）1例胃印戒細胞癌（17

14、月）發(fā)生風險1.88至2.03；7%-22%，略高于正常人群B.Kiesewetter et al. Haematological Oncology | 2015; 2271 Mata分析1487例iNHL，應用2-CdA，肺癌發(fā)生率無顯著增加目前證據(jù)顯示：2-CdA無顯著增加二重腫瘤的發(fā)生風險克拉屈濱：毒副反應-二重腫瘤III期隨機對照研究（PNAs與烷化劑）入組后出現(xiàn)溶血性貧血13例（5.8%）FA 8例：2-CdA 4例；Chl 1例FA：2例入組前溶血，2例直接Coom陽性2-CdA：1例入組前溶血，1例直接Coom陽性7例入組前溶血FA 4/62-CdA 0/1總體溶血比例PNAs高

15、于Chl （x2，p=0.04） FA高于Chl （x2，p=0.014） 治療后均無溶血治療后溶血加重差異均有顯著性S. P. Mulligan et al. Leukemia & Lymphoma, December 2014; 55(12): 27692777氟達拉濱有加重溶血可能伴有溶血性貧血的病人優(yōu)先選擇克拉屈濱克拉屈濱：毒副反應-溶血性貧血吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心：病例分享2015.09-2016.08收治iNHL113例初治55例（48.7%），復發(fā)58例（51.3%）含克拉屈濱方案治療：6例均為復發(fā)病例（10.3%）方案：2-CdA 10mg D1-3CTX 250mg/m2

16、D1-36例均應用1療程，4例之前應用含氟達拉濱方案姓名性別年齡復發(fā)診斷治療方案治況評價時男74復發(fā)CLL/SLL IV期B口服苯丁酸氮芥【R-COP】2【CC】1明顯進展，入院2療程后PD1療程后SD（淋巴結脾臟縮?。┓艞壷委?，死亡李女50復發(fā)CLL/SLL IV期B【CHOP】1（外院）【FC】5【CC】11療程后進展，肌無力運動障礙（WBC 4.1萬，PLT 2.2萬；淋巴結、脾腫大，骨質破壞）5療程后PR，R+自體NK維持5.5月進展（淺表淋巴結、脾腫大）肺重癥感染，放棄死亡孫男56復發(fā)NMZL IV期A【R-CHOP】1【R-COP】2【R-FND】2【CC】13療程后，帶狀皰疹。間歇2個月PD評價PR，出現(xiàn)溶血評價PR，12月隨訪SD吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心：病例分享姓名性別年齡復發(fā)診斷治療方案治況評價崔男43復發(fā)CLL/SLL IV期B【FC】2【CC】1出現(xiàn)溶血評價PR，6月隨訪SD王男54復發(fā)FL（I-II級）IV期B【R-CHOP】6（臨床研究）【R】5【FC】2【CC】14、6、8療程后，均PR5次R維持后，PD，退出臨床研究2療程后PR第3次復發(fā)，PR黃男76復發(fā)骨DLBCLII期A【R-CHOP】6【GDP】1【DA-EPOCH】2【R-HyperCVAD】1【ICE】1【