1、 思考一下，如何在與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)(yugun)的方方面面把自己的工作做正確談?wù)?Q 7 （2001，8） 中的有關(guān)(yugun)內(nèi)容2007年12月7/19/20221Q7共七十九頁(yè)什么(shn me)是 Q7FDA: 美國(guó)食品藥品管理局。CDER：藥物(yow)評(píng)估和研究中心，是FDA 里面的一個(gè)部門。Guidance Documents: 指南性的文件。CDER 的指南分很多方面，比如：廣告，化學(xué)藥物，臨床藥物，質(zhì)量，等等 。 7/19/20222Q7共七十九頁(yè)什么(shn me)是 Q7質(zhì)量方面的指南也分成多方面內(nèi)容，凡是質(zhì)量方面的指南，文件的開頭都以 字母 Q 打頭，然后分類, 比如(

2、br)：穩(wěn)定性試驗(yàn)，Q1A,Q1B,Q1C,Q1D,分析過(guò)程的驗(yàn)證，Q2A,Q2B, 雜質(zhì)和殘留溶媒，Q3A,Q3B, 生物藥品的安全性評(píng)估，Q5A,Q5B, GMP for API,Q77/19/20223Q7共七十九頁(yè)什么(shn me)是 Q7CDER指南(zhnn)性的文件 Q7就是：API生產(chǎn)的GMP指南，名稱就是：Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients7/19/20224Q7共七十九頁(yè) Q7中的主要(zhyo)章節(jié)共有19個(gè)章節(jié)，1-15章是有關(guān)(yugun)化學(xué)合成藥物方

3、面的，16章是關(guān)于委托加工方面的，17章是關(guān)于代理銷售方面的，18章是細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵方面的，19章是API的臨床使用方面的.7/19/20225Q7共七十九頁(yè) Q7的導(dǎo)言(doyn) Q7的第一章“導(dǎo)言(doyn)”中，一開始就對(duì)藥品制造中的“制造”一詞做出了明確的解釋， Q7的解釋是：“制造”一詞的含義包括了所有的操作，比如：物料的接收，生產(chǎn)，包裝，重新包裝，貼簽，重新貼簽，質(zhì)量控制，產(chǎn)品放行，產(chǎn)品儲(chǔ)藏，產(chǎn)品分發(fā)及其他有關(guān)的控制。7/19/20226Q7共七十九頁(yè) Q7的應(yīng)用(yngyng) Q7 應(yīng)用于人用活性藥物的制造(zhzo)，包括：化學(xué)合成，提純，細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)酵，提取天然資源的提取

4、，對(duì)無(wú)菌活性藥物，應(yīng)用到成為無(wú)菌藥物的前一點(diǎn)，7/19/20227Q7共七十九頁(yè)Q7的主要(zhyo)章節(jié)第一章， 導(dǎo)言，第二章， 質(zhì)量管理，第三章， 人員，第四章， 廠房與設(shè)施，第五章， 生產(chǎn)設(shè)備，第六章， 文件和記錄，第七章， 物料(w lio)管理，第八章， 生產(chǎn)和過(guò)程控制，7/19/20228Q7共七十九頁(yè)Q7的主要(zhyo)章節(jié)第九章， API和中間體包裝和標(biāo)簽(bioqin)，第十章， 儲(chǔ)藏和分發(fā)，第十一章， 實(shí)驗(yàn)室控制，第十二章， 驗(yàn)證，第十三章， 變動(dòng)控制，第十四章， 物料的拒絕和重新使用第十五章， 投訴和召回，7/19/20229Q7共七十九頁(yè)Q7第二章，質(zhì)量(zhling

5、)管理 1，原則，2，質(zhì)量部門的職責(zé)，3，生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)，4，內(nèi)部自查，5，產(chǎn)品質(zhì)量(chn pn zh lin)回顧，7/19/202210Q7共七十九頁(yè)1，質(zhì)量(zhling)管理的原則質(zhì)量應(yīng)該是每個(gè)參與藥品制造人員的職責(zé)。 每個(gè)藥品制造廠必須建立一套有效可行的質(zhì)量管理體系，并以書面形式規(guī)定生產(chǎn)和管理人員積極參與，所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)都應(yīng)該有書面規(guī)定并加以記錄，必須有獨(dú)立(dl)于生產(chǎn)部門的質(zhì)量管理部門，并包括QC和QA兩個(gè)職能，所有偏差都應(yīng)加以解釋或調(diào)查并記錄，物料的特殊放行和質(zhì)量事件的報(bào)告 。7/19/202211Q7共七十九頁(yè)2，質(zhì)量(zhling)部門的職責(zé) Q7規(guī)定了質(zhì)量部門的職

6、責(zé)：參與所有(suyu)與質(zhì)量有關(guān)的工作，審閱和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的文件，質(zhì)量部門的職責(zé)不能委派給其他部門，質(zhì)量部門的職責(zé)應(yīng)以書面形式加以規(guī)定，7/19/202212Q7共七十九頁(yè)2，質(zhì)量部門的職責(zé)具體的有以下(yxi)15個(gè)方面：1, 判定(pndng)API的合格與否，2, 建立一個(gè)對(duì)原料，中間體，包裝材料，標(biāo)簽放行與否的系統(tǒng)，3, 對(duì)完成的產(chǎn)品批記錄和檢驗(yàn)記錄進(jìn)行審閱并決定產(chǎn)品的放行與否，4, 保證對(duì)重大的偏差進(jìn)行調(diào)查和解決，5, 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書，7/19/202213Q7共七十九頁(yè)2，質(zhì)量部門(bmn)的職責(zé)6， 批準(zhǔn)所有可能影響中間體或API質(zhì)量的 程序，7， 保

7、證內(nèi)部審計(jì)的進(jìn)行，8， 批準(zhǔn)中間體和API的合同制造廠，9， 批準(zhǔn)可能影響中間體或API質(zhì)量的變動(dòng)，10，審閱(shn yu)和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告，11，保證質(zhì)量投訴均得到調(diào)查和解決，7/19/202214Q7共七十九頁(yè)2，質(zhì)量部門(bmn)的職責(zé)12， 保證關(guān)鍵設(shè)備能夠得到有效系統(tǒng)的維 護(hù)保養(yǎng)和校驗(yàn)，13， 保證物料均經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié) 果有書面報(bào)告，14， 保證有足夠(zgu)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在需 要時(shí)，對(duì)API和中間體的儲(chǔ)藏條件，復(fù)驗(yàn)期和有效期有支持作用，15， 進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧。7/19/202215Q7共七十九頁(yè)3，生產(chǎn)活動(dòng)(hu dng)的職責(zé)生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)應(yīng)該有書面規(guī)定，有

8、以下十個(gè)內(nèi)容：1, 按照書面程序，起草(q co)，審閱，批準(zhǔn)和分發(fā)API和中間體的生產(chǎn)指導(dǎo)書，2, 按照經(jīng)批準(zhǔn)的指導(dǎo)書，生產(chǎn)中間體和API，3, 審閱所有完成的生產(chǎn)批記錄，保證他們的完整和全部是簽了名的，7/19/202216Q7共七十九頁(yè)3，生產(chǎn)活動(dòng)(hu dng)的職責(zé)4，保證所有生產(chǎn)(shngchn)偏差都被報(bào)告和評(píng)估了；重大偏差得到調(diào)查，作了結(jié)論和記錄，5，保證生產(chǎn)設(shè)施的清潔，如果需要，進(jìn)行消毒，6，保證進(jìn)行必要的校驗(yàn)，并保存所有的原始記錄，7，保證廠房設(shè)施和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，并保存記錄，7/19/202217Q7共七十九頁(yè)3，生產(chǎn)(shngchn)活動(dòng)的職責(zé)8，保證所有驗(yàn)證的方案和報(bào)

9、告均經(jīng)審閱和 批準(zhǔn)，9，如提議對(duì)產(chǎn)品，工藝或設(shè)備作出變動(dòng)， 必須對(duì)提議進(jìn)行評(píng)估，10，保證新的，更改(gnggi)過(guò)的廠房和設(shè)備均經(jīng) 過(guò)確認(rèn)。7/19/202218Q7共七十九頁(yè)4，內(nèi)部(nib)審計(jì) 應(yīng)該有SOP，規(guī)定內(nèi)部審計(jì)的具體內(nèi)容，比如：時(shí)間的規(guī)定，責(zé)任人，審計(jì)內(nèi)容(nirng)，審計(jì)報(bào)告，整改必須及時(shí)和有效，審計(jì)跟蹤 ，7/19/202219Q7共七十九頁(yè)5，年度(nind)產(chǎn)品質(zhì)量回顧關(guān)鍵中控和關(guān)鍵API測(cè)試項(xiàng)目結(jié)果，不合格批號(hào)的產(chǎn)品，重大的偏差或不符合項(xiàng)及有關(guān)的調(diào)查，工藝(gngy)和分析方法的變更，穩(wěn)定性監(jiān)控試驗(yàn)的結(jié)果，與質(zhì)量有關(guān)的退貨，投訴和產(chǎn)品收回，整改措施的落實(shí)7/19/

10、202220Q7共七十九頁(yè)5，年度產(chǎn)品質(zhì)量(chn pn zh lin)回顧對(duì)年度產(chǎn)品的質(zhì)量回顧，應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估，并做出決定，決定的內(nèi)容包括：還需要進(jìn)行的整改措施，需要進(jìn)行的重新驗(yàn)證(ynzhng)，需要進(jìn)行整改措施的原因必須加以記錄，一致同意的整改措施必須以及時(shí)和有效的方式加以完成。7/19/202221Q7共七十九頁(yè)Q7第六章，文件(wnjin)和記錄文件體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)備清潔(qngji)和使用記錄，原料，中間體，API標(biāo)簽和包裝材料的記錄，基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書，產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄，實(shí)驗(yàn)室控制記錄，產(chǎn)品批記錄審閱7/19/202222Q7共七十九頁(yè)1，文件(wnjin)體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1, 所

11、有與中間體， API生產(chǎn)有關(guān)的文件，必須有文件規(guī)定他們的起草，審核，批準(zhǔn)和分發(fā)。2, 文件的分發(fā)，修改，收回必須控制和保持文件修改的記錄，3, 必須建立書面程序，規(guī)定需要保留的文件和保留的時(shí)間(shjin)。文件的種類有：發(fā)展歷史報(bào)告，擴(kuò)產(chǎn)報(bào)告，技術(shù)轉(zhuǎn)讓報(bào)告，工藝驗(yàn)證報(bào)告，培訓(xùn)記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，銷售記錄等，7/19/202223Q7共七十九頁(yè)1，文件(wnjin)體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4，所有(suyu)生產(chǎn)，控制，銷售記錄必須保存到產(chǎn)品有效期后1年，對(duì)有負(fù)責(zé)期的產(chǎn)品，需要保留到產(chǎn)品銷售完以后3年，5，原始記錄的及時(shí)性：操作完成以后，立即記錄并簽名，修改原始記錄必須保持原來(lái)的記錄仍然可以辨認(rèn)，

12、修改人必須簽名和簽署修改日期，6，原料，中間體和過(guò)程控制（包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他物料）必須有書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。7/19/202224Q7共七十九頁(yè)2，設(shè)備清潔和使用(shyng)記錄主要設(shè)備的使用，清潔，消毒或/和滅菌，維護(hù)保養(yǎng)記錄應(yīng)該包含以下信息：日期，時(shí)間（如需要），產(chǎn)品(chnpn)，批號(hào)，清潔人員，維護(hù)保養(yǎng)人員簽名，如果設(shè)備是某一種產(chǎn)品專用的，產(chǎn)品批號(hào)又是按順序排列并可追溯的，單一設(shè)備使用記錄就不必要了。但是清潔，維護(hù)保養(yǎng)和使用記錄應(yīng)該作為批記錄中的一部分，或者分別存放歸檔。7/19/202225Q7共七十九頁(yè)3，原料，中間體，API標(biāo)簽(bioqin)和包裝材料的記錄記錄應(yīng)該包括以下

13、信息 ：生產(chǎn)廠名，識(shí)別號(hào)，每批及每次裝運(yùn)的原料，中間體，標(biāo)簽和包裝材料的數(shù)量，供應(yīng)商的名稱，供應(yīng)商的控制號(hào)或者其他識(shí)別號(hào)，接受數(shù)量和日期，對(duì)原輔料測(cè)試或檢查的結(jié)果，跟蹤原材料使用情況的記錄，檢查API標(biāo)簽和包裝材料的記錄，保證它們符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不合格(hg)的原料，中間體，或API標(biāo)簽和包裝材料做出的最終決定7/19/202226Q7共七十九頁(yè)4，基準(zhǔn)(jzhn)生產(chǎn)指導(dǎo)書基準(zhǔn)生產(chǎn)(shngchn)指導(dǎo)書應(yīng)該由有關(guān)人員設(shè)計(jì)，簽名，簽署日期，然后由獨(dú)立的質(zhì)量部門進(jìn)行審核簽名和簽署日期，基準(zhǔn)生產(chǎn)指導(dǎo)書應(yīng)該包括以下內(nèi)容：生產(chǎn)的產(chǎn)品名稱，參考文件號(hào)，完整的清單，列出所需的原料，中間體的名稱，代號(hào)，應(yīng)

14、該使用的原材料和中間體準(zhǔn)確的數(shù)量或比例，包括計(jì)量單位。如果數(shù)量不是固定的話，按照批量進(jìn)行計(jì)算的公式應(yīng)該列出來(lái)，當(dāng)需要對(duì)數(shù)量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，應(yīng)該指出，7/19/202227Q7共七十九頁(yè)4，基準(zhǔn)(jzhn)生產(chǎn)指導(dǎo)書 生產(chǎn)場(chǎng)地和需使用的主要設(shè)備，詳細(xì)的生產(chǎn)指令應(yīng)該包括以下內(nèi)容：生產(chǎn)順序，工藝參數(shù)控制的的范圍，取樣指令，中間控制的要求，如需要，標(biāo)明物料合格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，單一生產(chǎn)過(guò)程或完整的生產(chǎn)過(guò)程必須完成的時(shí)間限制，在適當(dāng)?shù)墓に囯A段或時(shí)間，計(jì)算可接受的收率，注意事項(xiàng)或特別注意的地方，保證(bozhng)中間體和API，包括標(biāo)簽和包裝材料的質(zhì)量，應(yīng)該 規(guī)定儲(chǔ)藏條件和時(shí)間限制，7/19/202228Q7共七

15、十九頁(yè)5，產(chǎn)品(chnpn)批記錄和監(jiān)控記錄每一種產(chǎn)品必須有產(chǎn)品批記錄，并包含了完整(wnzhng)的生產(chǎn)信息和控制信息，產(chǎn)品批記錄在發(fā)放前應(yīng)該檢查，保證發(fā)放的原始記錄版本的正確和原始記錄的清晰可執(zhí)行，批生產(chǎn)記錄發(fā)放時(shí)應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品批號(hào)，發(fā)放人簽名并簽署發(fā)放日期，7/19/202229Q7共七十九頁(yè)5，產(chǎn)品(chnpn)批記錄和監(jiān)控記錄產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控(jin kn)記錄應(yīng)該包含以下內(nèi)容：日期，如果需要，還應(yīng)該記錄時(shí)間，所使用設(shè)備的編號(hào)（如：反應(yīng)鍋，干燥器，粉碎器等），產(chǎn)品批號(hào)，生產(chǎn)中使用的原料，中間體或重新加工, 返工物料的編號(hào)，重量，計(jì)量單位，重要工藝參數(shù)的真實(shí)記錄，取樣記錄，7/19/202

16、230Q7共七十九頁(yè)5，產(chǎn)品(chnpn)批記錄和監(jiān)控記錄產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄應(yīng)該包括以下內(nèi)容：操作的人員的簽名，指導(dǎo)，復(fù)核關(guān)鍵操作的人員的簽名，中間控制(kngzh)和化驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果，適當(dāng)階段和時(shí)間的收率計(jì)算，中間體和API包裝材料和標(biāo)簽的描述,API或中間體標(biāo)簽的樣張，7/19/202231Q7共七十九頁(yè)5，產(chǎn)品(chnpn)批記錄和監(jiān)控記錄產(chǎn)品批記錄和監(jiān)控記錄應(yīng)該包括以下內(nèi)容：偏差的評(píng)估，所進(jìn)行的調(diào)查，如果偏差調(diào)查報(bào)告存放(cnfng)在別處，還應(yīng)注名存放(cnfng)的地點(diǎn)和文件名稱或代號(hào)，應(yīng)該有文件規(guī)定：偏差調(diào)查，不合格調(diào)查，調(diào)查應(yīng)該擴(kuò)大到可能受偏差或不合格產(chǎn)品影響的其他批號(hào)。7/1

17、9/202232Q7共七十九頁(yè)6，實(shí)驗(yàn)室控制(kngzh)記錄實(shí)驗(yàn)室控制記錄應(yīng)該包括完整的數(shù)據(jù)：接受樣品的描述，包括：樣品名稱，來(lái)源，批號(hào)或其他識(shí)別號(hào)，取樣日期，樣品接受的數(shù)量和日期，測(cè)試方法的代號(hào)或敘述，每項(xiàng)測(cè)試所用樣品的數(shù)量和單位，標(biāo)準(zhǔn)品，試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液制備(zhbi)的相關(guān)信息，完整的測(cè)試原始數(shù)據(jù)的記錄，圖譜，打印記錄，儀器打印的圖表，上面應(yīng)該標(biāo)明被測(cè)試原料的名稱批號(hào)7/19/202233Q7共七十九頁(yè)6，實(shí)驗(yàn)室控制(kngzh)記錄實(shí)驗(yàn)室控制記錄應(yīng)該包括完整的數(shù)據(jù)：測(cè)試中進(jìn)行的所有計(jì)算，包括計(jì)量單位，換算因子等，測(cè)試結(jié)果及與標(biāo)準(zhǔn)比較后得出的結(jié)論，進(jìn)行化驗(yàn)的人員簽名和化驗(yàn)日期，第二個(gè)人員

18、必須(bx)對(duì)化驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，完整性進(jìn)行審閱和核對(duì)，然后簽名和寫日期，7/19/202234Q7共七十九頁(yè)6，實(shí)驗(yàn)室控制(kngzh)記錄下列完整(wnzhng)的記錄應(yīng)該加以保存：對(duì)任何化驗(yàn)方法的修改，化驗(yàn)室儀器，設(shè)備，表具和記錄裝置定期校驗(yàn)的記錄，所有API的穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)，OOS調(diào)查報(bào)告。7/19/202235Q7共七十九頁(yè)7，產(chǎn)品批記錄(jl)審閱應(yīng)該有產(chǎn)品放行的文件，規(guī)定產(chǎn)品生產(chǎn)批記錄和化驗(yàn)室控制記錄的審閱和產(chǎn)品的放行，完整的批記錄應(yīng)該包括：包裝記錄和標(biāo)簽，任何批號(hào)的產(chǎn)品，沒有質(zhì)量(zhling)部門對(duì)批記錄的審核和批準(zhǔn)，不能被放行市場(chǎng)上去。非關(guān)鍵工序和化驗(yàn)結(jié)果可以經(jīng)其他稱職人員的

19、審核，但必須按照質(zhì)量部門批準(zhǔn)的程序進(jìn)行審核，偏差，調(diào)查，OOS報(bào)告應(yīng)該被作為批記錄的一部分進(jìn)行審核，在產(chǎn)品放行前進(jìn)行，7/19/202236Q7共七十九頁(yè)Q7A第七章，物料(w lio)管理必須有文件規(guī)定物料的接收(jishu)，標(biāo)識(shí)，待驗(yàn)，取樣， 儲(chǔ)藏，合格，發(fā)料，和不合格物料的處理，記錄等，對(duì)重要原料的供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估，原料必須從QA批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商處采購(gòu)，原料采購(gòu)前必須與供應(yīng)商在原料標(biāo)準(zhǔn)上達(dá)成書面上的一致，比如簽定合同，協(xié)議等，必須了解原料的生產(chǎn)廠家，主要原料供應(yīng)商的改變，一定要經(jīng)過(guò)QA的批準(zhǔn)，7/19/202237Q7共七十九頁(yè)Q7A第七章，物料(w lio)管理接收和待驗(yàn)：物料進(jìn)倉(cāng)接受

20、前，應(yīng)該對(duì)外觀進(jìn)行檢查，比如：標(biāo)簽上物料的名稱對(duì)不對(duì)，包裝是否有破損，封口是否遭破壞，有否受污染等，物料經(jīng)QA，QC取樣，化驗(yàn)，下合格結(jié)論以前，不能發(fā)料到車間，液體原料從槽車?yán)锓胚M(jìn)儲(chǔ)罐以前，每個(gè)容器都應(yīng)該有明顯的標(biāo)識(shí)，槽車中的原料應(yīng)該經(jīng)過(guò)化驗(yàn)，如果(rgu)有可能，合格以后才能放料，應(yīng)該防止液體原料錯(cuò)誤的放到庫(kù)存的原料中去，有關(guān)的管道應(yīng)該作好標(biāo)記，防止放錯(cuò)料，7/19/202238Q7共七十九頁(yè)Q7A第七章，物料(w lio)管理物料的標(biāo)識(shí)：每一個(gè)容器，或每一組容器的原料，必須有標(biāo)簽，標(biāo)簽上應(yīng)該至少有以下信息：原料的代號(hào)，原料的編號(hào)，原料的名稱，供應(yīng)商的名稱，供應(yīng)商的批號(hào)原料的分發(fā)和處理都必須

21、記錄(jl)，包括以上信息，這些應(yīng)該有SOP來(lái)規(guī)定，物料的狀態(tài)和標(biāo)識(shí)也應(yīng)該有SOP作出規(guī)定，7/19/202239Q7共七十九頁(yè)Q7A第七章，物料(w lio)管理物料的儲(chǔ)藏：防止降解，污染和交叉污染，桶裝，袋裝或箱裝的原料都應(yīng)該(ynggi)離地堆放，不同批號(hào)之間留有一定的間距，這樣便于清潔和檢查，按照規(guī)定條件儲(chǔ)存原料，并做到先進(jìn)先出，有的原料可以存放在室外，但是必須標(biāo)識(shí)清楚，使用前必須加以清潔，不合格物料必須有明顯的標(biāo)記，嚴(yán)格管理，防止未經(jīng)批準(zhǔn)就發(fā)放到車間去錯(cuò)誤的使用，物料必須按照規(guī)定的時(shí)間進(jìn)行重新評(píng)估，如果經(jīng)受了異常條件的影響，比如：高溫高濕，也必須進(jìn)行重新評(píng)估。7/19/202240Q

22、7共七十九頁(yè)Q7第八章，生產(chǎn)和過(guò)程(guchng)控制生產(chǎn)操作， 時(shí)間限度，生產(chǎn)過(guò)程(guchng)控制和取樣， 中間體和API的混合， 污染的控制， 7/19/202241Q7共七十九頁(yè)1，生產(chǎn)(shngchn)操作 用于生產(chǎn)中間體和 API的原料，必須在適當(dāng)?shù)模挥绊懰鼈兪褂玫臈l件(tiojin)下稱量，稱量或計(jì)量器具必須具有合適的精度，如果原料需要先進(jìn)行分包稱量，小包裝的容器必須是合適的，重新稱量出來(lái)的小包裝物料，必須有以下信息在標(biāo)簽上表明：7/19/202242Q7共七十九頁(yè)小包裝原料包裝上應(yīng)有(yn yu)的信息原料的名稱和代號(hào)，原料的接受號(hào)或編號(hào)，在該新容器中物料的重量或體積，如果

23、需要的話，表明原料的含量等，如果需要的話，標(biāo)明物料的復(fù)驗(yàn)期，原料使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)該復(fù)核(fh)標(biāo)簽上物料的信息與相應(yīng)的生產(chǎn)指令單上規(guī)定使用的原料相一致，7/19/202243Q7共七十九頁(yè)1，生產(chǎn)(shngchn)操作對(duì)稱量，計(jì)量和生產(chǎn)操作的控制應(yīng)該是同等的，規(guī)定計(jì)算收率的步驟，應(yīng)該有收率的合格范圍，如果關(guān)鍵工藝的收率不合格，應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，并評(píng)估它對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響，任何偏差均應(yīng)該進(jìn)行記錄和說(shuō)明，重大的偏差需要進(jìn)行調(diào)查，生產(chǎn)中的設(shè)備必須表明狀態(tài)，待返工或待重新加工的物料(w lio)應(yīng)該嚴(yán)格控制，不能未經(jīng)批準(zhǔn)就擅自返工或加工，7/19/202244Q7共七十九頁(yè)3，生產(chǎn)過(guò)程控制(kn

24、gzh)和取樣生產(chǎn)過(guò)程控制，取樣和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該根據(jù)(gnj)中間體和API的特性，工藝和反應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)影響的程度等來(lái)制定，在早期的工藝過(guò)程中，可以進(jìn)行不很嚴(yán)格的控制，對(duì)后道工藝過(guò)程，必須進(jìn)行較嚴(yán)格的控制，比如：分離，純化等，過(guò)程控制必須有書面程序加以規(guī)定，并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)，包括：控制點(diǎn)，控制方法，標(biāo)準(zhǔn)，7/19/202245Q7共七十九頁(yè)3，生產(chǎn)過(guò)程(guchng)控制和取樣中間控制可以由有資質(zhì)的生產(chǎn)人員按照經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的要求進(jìn)行，所有的控制必須加以記錄，并成為批記錄的一部分，中間體和API要有書面程序規(guī)定取樣方法，取樣操作應(yīng)該避免(bmin)中間體和API的交叉污染，并保證樣品的完整性

25、，過(guò)程控制的樣品測(cè)試，它們是起對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控或者調(diào)節(jié)的作用，所以一般就不需要進(jìn)行OOS的調(diào)查了，7/19/202246Q7共七十九頁(yè)4，中間體和API的混合(hnh)Q7將混合定義為：把相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料混合為一批均勻的中間體或API，有些工藝過(guò)程包含了將中間體的幾個(gè)部分合并(hbng)在一起（比如：一個(gè)結(jié)晶鍋中的結(jié)晶，分幾個(gè)離心機(jī)離心，然后將幾個(gè)離心機(jī)中的結(jié)晶收集合并(hbng)在一起），就不算混合，不能企圖為了符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而將不合格批號(hào)的產(chǎn)品與其他合格批號(hào)的產(chǎn)品混在一起，每一批待混合的產(chǎn)品必須單獨(dú)的經(jīng)過(guò)化驗(yàn)，并符合預(yù)先制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，然后才能加以混合，7/19/202247Q

26、7共七十九頁(yè)4，中間體和API的混合(hnh)可以(ky)接受的混合操作包括以下幾種：將小批號(hào)混合，增大批量，將相同的中間體（或API），不同批號(hào)的尾料混合在一起，成為一個(gè)批號(hào)，混合過(guò)程應(yīng)該加以記錄和控制，做到能夠追蹤到每一個(gè)小批號(hào)，混合批號(hào)應(yīng)該進(jìn)行分析和判斷是否合格，混合過(guò)程必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證明混合物的均勻，可能受混合過(guò)程影響的項(xiàng)目，如：粒徑分布，松密度，緊密度，7/19/202248Q7共七十九頁(yè)4，中間體和API的混合(hnh)如果混合可能負(fù)面的影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，那么，混合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)必須加以(jiy)考慮，混合批號(hào)產(chǎn)品的有效期：應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品中最早生產(chǎn)的零頭批號(hào)或尾料批號(hào)的生產(chǎn)日期而規(guī)定

27、，7/19/202249Q7共七十九頁(yè)5，污染(wrn)的控制生產(chǎn)操作必須防止中間體和API受其他物料的污染，API在純化以后的工序中，必須特別注意防止污染，殘留的物料可以投入相同中間體或API的后續(xù)批號(hào)中，比如：微粉化器表面(biomin)沾附的料，離心機(jī)出料后轉(zhuǎn)鼓上殘留濕的料，放料不完全而殘留在設(shè)備中的流體或結(jié)晶，這些操作不應(yīng)該引起物料的降解和微生物的污染，也不應(yīng)該造成產(chǎn)品雜質(zhì)狀況的改變，7/19/202250Q7共七十九頁(yè)第十一章，實(shí)驗(yàn)室控制(kngzh)所有物料都應(yīng)該有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括：原輔料，中間體，API，標(biāo)簽，包裝材料，只有經(jīng)化驗(yàn)合格的物料，才能在生產(chǎn)上使用，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變，一定要

28、經(jīng)過(guò)QA的批準(zhǔn)，才能實(shí)施，API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須符合(fh)相關(guān)的藥典標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)包括：有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，如有需要，還應(yīng)該制定微生物標(biāo)準(zhǔn)，比如：細(xì)菌總數(shù)和致病菌，內(nèi)毒素等，7/19/202251Q7共七十九頁(yè)第十一章，實(shí)驗(yàn)室控制(kngzh)試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)該按照規(guī)定配制和貼有標(biāo)簽，并表明使用期限，標(biāo)準(zhǔn)品的管理應(yīng)該有SOP，記錄：標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源，儲(chǔ)藏條件和環(huán)境，使用情況等，官方標(biāo)準(zhǔn)品可以直接使用，如果(rgu)沒有官方標(biāo)準(zhǔn)品，可以制備內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品，但是必須經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臏y(cè)試，合格后方能使用，所有的測(cè)試必須加以記錄，第二標(biāo)準(zhǔn)品可以制備，但必須測(cè)試和定期復(fù)測(cè)，7/19/202252Q7共七十九頁(yè)第

29、十一章，實(shí)驗(yàn)室控制(kngzh)化驗(yàn)報(bào)告：每一批中間體或API必須有化驗(yàn)報(bào)告，化驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)該包括的內(nèi)容(nirng)有：產(chǎn)品名稱，級(jí)別，批號(hào)，報(bào)告日期，有效期，所有化驗(yàn)項(xiàng)目，標(biāo)準(zhǔn)，化驗(yàn)結(jié)果（如果是數(shù)字，就應(yīng)該填寫具體數(shù)據(jù)），結(jié)論，化驗(yàn)報(bào)告審閱，批準(zhǔn)人員的簽名，日期，生產(chǎn)廠家的名稱，地址，電話號(hào)碼，7/19/202253Q7共七十九頁(yè)Q7第十二章，驗(yàn)證(ynzhng)驗(yàn)證政策， 驗(yàn)證文件， 確認(rèn)(qurn)， 工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證程序， 驗(yàn)證體系的定期回顧，清潔驗(yàn)證， 分析方法驗(yàn)證。7/19/202254Q7共七十九頁(yè)1，驗(yàn)證(ynzhng)政策明確可能影響 API質(zhì)量特性的工藝參數(shù)，決定日常(r

30、chng)生產(chǎn)和過(guò)程控制中關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，驗(yàn)證范圍應(yīng)該覆蓋到對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和雜質(zhì)起關(guān)鍵作用的操作步驟，7/19/202255Q7共七十九頁(yè)2，驗(yàn)證(ynzhng)文件驗(yàn)證方案規(guī)定特定工藝過(guò)程的驗(yàn)證是如何進(jìn)行的，可接受的標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證的類型，進(jìn)行的次數(shù)，驗(yàn)證報(bào)告對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)(shj)進(jìn)行匯總，對(duì)偏差進(jìn)行評(píng)估，得出結(jié)論，包括需要進(jìn)行的變更的建議，等。7/19/202256Q7共七十九頁(yè)3，確認(rèn)(qurn)驗(yàn)證(ynzhng)前，一系列的確認(rèn)應(yīng)該進(jìn)行完畢，包括：DQ，I Q，OQ，PQ，7/19/202257Q7共七十九頁(yè)4，工藝(gngy)驗(yàn)證前期驗(yàn)證：所有的產(chǎn)品工藝均需進(jìn)行驗(yàn)證，否則，產(chǎn)品

31、不能予以銷售，同步驗(yàn)證：用于以下(yxi)情況產(chǎn)品不經(jīng)常進(jìn)行生產(chǎn)，很少有連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)，經(jīng)驗(yàn)證的工藝，需要進(jìn)行變化，同步驗(yàn)證的產(chǎn)品可以用于下道工序或放行銷售，但是一定要嚴(yán)格控制和測(cè)試，7/19/202258Q7共七十九頁(yè)4，工藝(gngy)驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證(ynzhng)可以用于以下的情況：工藝成熟，沒有大的變化，包括原料，設(shè)備，系統(tǒng)，設(shè)施，工藝均無(wú)大變化，比如用于以下工藝：主要質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)已確定，生產(chǎn)過(guò)程控制，標(biāo)準(zhǔn)已確定，沒有重大的工藝事故或產(chǎn)品不合格，雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)已確定，7/19/202259Q7共七十九頁(yè)4，工藝(gngy)驗(yàn)證進(jìn)行回顧性驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)該選定回顧的一個(gè)時(shí)間段，回顧的產(chǎn)品

32、應(yīng)該包括這一階段中所有(suyu)的產(chǎn)品批號(hào)，包括不合格的產(chǎn)品批號(hào)，批數(shù)應(yīng)該足夠多，能夠說(shuō)明問題，7/19/202260Q7共七十九頁(yè)5，工藝驗(yàn)證(ynzhng)程序前期驗(yàn)證(ynzhng)和同步驗(yàn)證(ynzhng)：至少3批，回顧性驗(yàn)證：10-30批，驗(yàn)證中對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，但是與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)，比如：用來(lái)控制能耗的參數(shù)，不要包括在驗(yàn)證中工藝驗(yàn)證應(yīng)該證明API的雜質(zhì)在合格限度內(nèi)，與歷史數(shù)據(jù)比較，應(yīng)該更好。7/19/202261Q7共七十九頁(yè)7，清潔(qngji)驗(yàn)證一般來(lái)講，清潔驗(yàn)證應(yīng)該(ynggi)應(yīng)用在污染和物料的堆積對(duì)API質(zhì)量有重大的風(fēng)險(xiǎn)的工藝和情況下，比如：生產(chǎn)早期階段設(shè)備的

33、清潔驗(yàn)證可能是不必要的，因?yàn)闅埩粑飳⒈缓罄m(xù)的提純工藝去除。7/19/202262Q7共七十九頁(yè)7，清潔(qngji)驗(yàn)證設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)該反映出設(shè)備的實(shí)際使用情況，特別(tbi)是多種產(chǎn)品公用的設(shè)備，應(yīng)該挑選一種有代表性原料作為驗(yàn)證的對(duì)象，選擇的根據(jù)是：溶解度，被清潔的難易程度，計(jì)算殘留物的限度：根據(jù)含量，毒性等數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算，7/19/202263Q7共七十九頁(yè)7，清潔(qngji)驗(yàn)證驗(yàn)證方案：被清潔的設(shè)備，清潔程序，所用(su yn)的材料，可接受的標(biāo)準(zhǔn)，清潔中應(yīng)該加以監(jiān)控的參數(shù)，分析方法，樣品的種類，采集的方法，樣品標(biāo)簽等，7/19/202264Q7共七十九頁(yè)7，清潔(qngji)驗(yàn)證取樣

34、方法：棉簽法，淋洗水法，或其他(qt)方法（如：直接接觸法），應(yīng)能檢測(cè)不溶性和可溶性的殘留，應(yīng)能使分析得出定量的結(jié)果7/19/202265Q7共七十九頁(yè)7，清潔(qngji)驗(yàn)證分析方法：應(yīng)有足夠的靈敏度，殘留物的限度制定：應(yīng)該具可操作性，是可以達(dá)到的，殘留物限度制定的根據(jù)：藥典，原料的毒性等參數(shù)，清潔驗(yàn)證還應(yīng)該考慮到微生物的污染，清潔程序還應(yīng)該進(jìn)行日常監(jiān)控，以保證(bozhng)清潔程序的有效，特別是手工清潔程序。7/19/202266Q7共七十九頁(yè)Q7第十三章，變動(dòng)(bindng)的控制對(duì)變動(dòng)的控制必須有文件的規(guī)定：1, 有一個(gè)系統(tǒng)對(duì)變動(dòng)實(shí)施控制，因?yàn)樽儎?dòng)有可能對(duì)產(chǎn)品造成不良影響，2, 由

35、書面(shmin)程序?qū)ψ儎?dòng)進(jìn)行鑒定，審核和批準(zhǔn)，變動(dòng)的內(nèi)容包括：原料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析方法，廠房，支持系統(tǒng)，設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件），工藝步驟，標(biāo)簽和包裝材料，計(jì)算機(jī)軟件7/19/202267Q7共七十九頁(yè)變動(dòng)(bindng)的控制3，任何與GMP有關(guān)的變動(dòng)提議，必須按以下過(guò)程進(jìn)行：有關(guān)部門的起草，審閱，批準(zhǔn)，然后經(jīng)質(zhì)量部門的審閱和批準(zhǔn)，4，提議的變動(dòng)可能對(duì)中間體或API造成潛在的影響，必須進(jìn)行評(píng)估，5，按照變動(dòng)的性質(zhì)和大小程度決定是否需要進(jìn)行附加的化驗(yàn)項(xiàng)目，穩(wěn)定性試驗(yàn)和驗(yàn)證，6，變動(dòng)實(shí)施后，有關(guān)的文件應(yīng)隨之而變，7，對(duì)使用API的用戶，應(yīng)加以(jiy)通知。7/19/202268Q7共七十九頁(yè)

36、Q7第十四章，物料的拒絕和重新(chngxn)利用不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體API應(yīng)該有明顯的標(biāo)識(shí)，并處于(chy)待處理狀態(tài)，可以進(jìn)行返工或重新加工，7/19/202269Q7共七十九頁(yè)2，返工(fn gng)回到原工藝過(guò)程中重結(jié)晶，或其他物理或化學(xué)過(guò)程的處理:如蒸餾，過(guò)濾，層析，粉碎等，這些工藝規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，按照規(guī)定的程序進(jìn)行重復(fù)處理，是可以接受的，未反應(yīng)的物料(w lio)，返回原工藝中重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，也是返工，但是應(yīng)該考慮是否產(chǎn)生副產(chǎn)品或過(guò)度反應(yīng)的產(chǎn)物，對(duì)產(chǎn)品造成負(fù)面影響，7/19/202270Q7共七十九頁(yè)2，返工(fn gng)對(duì)連續(xù)反應(yīng)過(guò)程而言，如果過(guò)程控制顯示過(guò)程進(jìn)行得不完全，繼續(xù)(jx)進(jìn)行這一過(guò)程，應(yīng)該考慮是正常生產(chǎn)的一