1、How I Treat獲得性血友病A2獲得性凝血因子抑制物概述獲得性凝血因子VIII抑制物（獲得性血友病A）提綱0102內(nèi) 源性凝血途徑外源性凝血途徑凝血共同途徑VIIa 組織因子X(jué)aIXaVIIIaVaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIaTFPI抗凝血酶PC系統(tǒng)概述 獲得性凝血抑 制物：無(wú)遺傳性凝血因 子缺乏患者血液中出現(xiàn)的能夠中和、抑制凝血蛋 白或者干擾凝血反應(yīng)過(guò)程的 病理性分子（抗體） 。 抗磷脂抗體: LA 、ACL、 2 -GPI 凝因抑制物 FVIII抑制物 其他凝因（IX、XI、XII、XIII、 vWF 、V、X、II）抑制物 肝素樣抗凝物質(zhì)分類(lèi)(種類(lèi))臨 床 表現(xiàn) 出為主 肝素或類(lèi)

2、肝素物 質(zhì) 栓為主 狼瘡抗凝物、FXII先前 FVIII、FIX、vWF、V、X 出病 史 抑 制 患 物 等 者出現(xiàn)不明原因或自發(fā)性出時(shí)應(yīng)懷疑抑制物凝血四項(xiàng)檢查結(jié)果異常研判僅APTT異常僅PT異常PT+APTT異常TT正常TT異常內(nèi)源性因缺乏或抑制物狼瘡抗凝物因VII缺乏或抑制物因V或X缺乏或抑制物纖維蛋白原缺乏或抑制物、肝素PT+APTT+TT異常？需要排除肝素 水蛭素等藥物 及 DIC抗體篩查（糾正試驗(yàn)）：患漿和正漿 1:1 ，即刻及 37 度孵育 2h, 再檢測(cè) aPTTaPTT 仍然延長(zhǎng)存在抗體檢測(cè) FVIII 、 FIX 、 FXI 、 FXII 活性aPTT 正常，因子缺乏？檢測(cè)

3、 FVIII 、 FIX 、 FXI 、 FXII 活性某因子活性下降檢測(cè)特異性抗體（ Bethesda 法定量）多 種因子活性下降高滴度 FVIII 抗體 干擾FIX 、 FXI 、 FXII 檢測(cè)FXII 抑制物：無(wú)明顯出血癥狀FIX 和 FXI 抑制物非常少見(jiàn)獲得性 FVIII 抑制物狼瘡抗凝物 可能引 :FVIII ，F(xiàn)IX 、 FXI 、 FXII 活性明顯下降，但通常無(wú)出血癥狀缺乏： FVIII 、 FIXFXIFXII輸入 FVIII/FIX 濃縮物FXII 缺乏不需治療aPTT 延長(zhǎng)， PT 正常重新抽取標(biāo)本驗(yàn)證 aPTT 確定延長(zhǎng)TT延長(zhǎng)正常診斷思路抑制物篩查 ( 糾正試驗(yàn)

4、)+患者血漿正常血漿= aPTT 重測(cè)結(jié)果 延長(zhǎng) : 抑制物 正常 : 因子缺乏混合后重測(cè) aPTT*: FVIII 抑制物時(shí)時(shí)間和溫度依賴性（ 37 o C 孵育 2h 非常重要）APTT糾正試驗(yàn)結(jié)果解析舉例aPTT 結(jié)果A 正常血漿（ N ）B 檢測(cè)血漿（ T ）C - T+N ( 孵育后 ) D - T+N ( 未孵育 ) 140”90”45”45”240”90”70”48”340”90”70”70”例 1 因子缺乏例 2 - FVIII 抑制物例 3 - 快速反應(yīng)性抑制物（ LA ）抑制物檢測(cè)（ Inhibitor Assay ）患者血漿孵育殘余 FVIII37 C x 2 hsThe

5、 dilution that inactivates 50% FVIII in the mixture: contains 1 Bethesda unit (BU)/ml FVIII inhibitor正常血漿(FVIII: 1 U/ml)舉例50% FVIII inactivated1/216患漿稀釋度BU/mL :No321/481/841/1621/32112獲得性凝血因子抑制物概述獲得性凝血因子VIII抑制物（獲得性血友病A）提綱0102Slide No. 13獲得性血友病A（AHA）：定義及流行病學(xué) 非血友病A患者體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)自身FVIII的特異性抗體 自身免疫性疾病- 自身抗體 發(fā)

6、病率 : 1-4/100萬(wàn)/年，F(xiàn)VIII 抗體最常見(jiàn) 預(yù)后差 27-87% 發(fā)生嚴(yán)重危及生命的出血 8-33% 診斷后短期內(nèi)死亡 20-50% 可發(fā)現(xiàn)合并其它疾病Delgado et al . Br J Haematol. 2003, 121: 21-35Green D, Lechner K. Thromb Haemost 1981, 45 (3): 200-3Collins et al. Br J Haematol. 2004, 124: 86-90Kruse-Jarres. Am J Hematol 2017;92:695-705FVIII抑制物的產(chǎn)生機(jī)制免疫相關(guān)炎性反應(yīng)的急性相反應(yīng)蛋白

7、等兩類(lèi)抗體的共性以IgG1及IgG4為殘主，低滴度抗體多為IgG1，而IgG4多出現(xiàn)在高滴度抗體，疾病進(jìn)展中兩種抗體可互相轉(zhuǎn)換1余的兩類(lèi)抗體的不同活allo，type I性auto，type II對(duì)FVIII活性抑制呈線性，多無(wú)殘余FVIII活性對(duì)FVIII活性抑制呈非線性，多數(shù)患者可觀察到殘余FVIII活性同質(zhì)性較高高度異質(zhì)性：有些抑制作用可能與vwF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FVIII有關(guān)，在沒(méi)有vwF的情況其動(dòng)力學(xué)2類(lèi)似type I3有些只有在與vwF結(jié)合才表現(xiàn)抑制作用4有些在vwF完全缺失的情況下仍然表現(xiàn)為非線性部分抑制抑制物的類(lèi)型和特性1.2.3.4.van Helden PM, van den B

8、erg HM, Gouw SC et al (2008) A. Br J Haematol 142 (4):644652Gawryl MS, Hoyer LW (1982) Blood 60(5):11031109Peerlinck K, Jacquemin MG, Arnout J et al (1999) Blood 93(7):22672273Jacquemin M, Benhida A, Peerlinck K et al (2000) Blood 95 (1):156163FVIII(%)孵育時(shí)間 （ h ）抑制物為多克隆的，同一個(gè)患者可能會(huì)幾種機(jī)制同時(shí)起作用同一個(gè)患者在整個(gè)疾病進(jìn)程

9、中也可以發(fā)生抑制機(jī)制的改變抑制 物“抑制” FVIII 活性的途徑通過(guò)位阻現(xiàn)象阻止 FVIII 與其它因子相互作用形成免疫復(fù)合物從而增加 FVIII 清除通過(guò)蛋白水解作用直接降解 FVIII抑制性 FVII 抗體Slide No. 17病史：既往無(wú)出血性疾病史誘因：自發(fā)的，或輕微損傷后特點(diǎn)：突發(fā)、嚴(yán)重、彌漫性出血（ 85 % 患者）臨床表現(xiàn)- 出血的特點(diǎn)多個(gè)部位出血，比抑制物陽(yáng)性的 HA 嚴(yán)重 肌肉出血 血尿，便血 胃腸道出血，腦 出血及咽后出血 外科手術(shù)后出血 少見(jiàn)關(guān)節(jié)出血男性女性雙峰分布年輕患者：女性 男性產(chǎn)后出血自身免疫病雙峰分布老年患者：男性女性淋巴系統(tǒng)增殖性疾病實(shí)體瘤Delgadoe

10、tal.2003老年患者最常見(jiàn)中位年齡 64 歲 范圍 2 到 93 歲Slide No. 18發(fā)病年齡獲得性血友病患者年齡及性別分布04035302520151050-1011-2021-3031-4041-5051-6061-7071-8081-9091-100年齡（歲）病例數(shù)Slide No. 19診斷年齡（按性別劃分）診斷中位 年齡 :73.9 歲圍產(chǎn)期 FVIII 抗體中位年齡 : 33.9 歲患者數(shù)年齡區(qū)間（歲）疾病特發(fā)性 (無(wú)潛在疾病)惡性腫瘤自身免疫病妊娠感染藥物MGUS風(fēng)濕性多肌痛皮膚病輸注血制品其它疾病Slide No. 20595842191713117441(11.8)

11、(11.6)(8.4)(3.8)(3.4)(2.6)(2.2)(1.4)(0.8)(8.2)伴隨疾?。‥ACH2）患者數(shù) (%)260 (51.9)RA 占 1/3實(shí) 體瘤 2/3Slide No. 21出血事件總次數(shù) n (%)所有患者474嚴(yán)重患者333 (70.3)非嚴(yán)重患者137 (28.9)原因 n (%)自發(fā) 性創(chuàng)傷手術(shù)圍產(chǎn) 期其它367 (77.4)40 (8.4 )39 (8.2)17 (3.6)13 (2.7)250 (76.0)33 (10.0)30 (9.1)14 (4.3)8 (2.4)113 (83.7)7 (5.2)9 (6.7)2 (1.5)4 (3.0)初次出血

12、的原因出血事件總次數(shù) n (%)所有患者474嚴(yán)重患者333 (70.3)非嚴(yán)重患者137 (28.9)P*NA部位 / 類(lèi)型 n (%)252 (53.2)238 (50.2)150 (31.6)23 (4.9)5 (1.1)152 (46.2)214 (65.0)113 (34.4)17 (5.2)5 (1.5)97 (71.9)21 (15.6)35 (25.9)6 (4.4)0 (0)0.00010.0001NSNSNS初次出血：部位 / 類(lèi)型皮膚深部 出血粘膜 出血關(guān)節(jié) 出血CNS深部：肌肉骨骼或腹膜后CNS ：中樞神經(jīng)系統(tǒng)Slide No. 22性別男性13個(gè)女性22個(gè)患者年齡潛在

13、疾病出血部位殘留FVIII濃度抗體滴度30-80歲（中位60歲） 29-84歲（中位52歲）29-84歲（中位54歲）腫瘤4例，類(lèi)天皰瘡2例，自身免疫性溶血性貧血2例，銀屑病1例，ITP1例，未分化結(jié)締組織病1例，高血壓1例？27例皮膚瘀斑，3例牙齦出血，7例肌肉血腫，5例血尿，4例GI出血，盆腔出血2例，1例患者煙后+鼻衄，關(guān)節(jié)出血1例0.1-15.7，中位值 1.8確診時(shí)滴度 0.5 -240 BU，中位值 10 BU記錄的最高抗體滴度 0.6-764 BU，中位值 29.9 BU國(guó)內(nèi)CARE資料（2014）Sun B ， Outcome of CARE: A 6 year in Chin

14、a. BJH accepted特點(diǎn)遺傳性血友病A伴抑制物獲得性血友病A抗體類(lèi)型異體抗體，針對(duì)外源性（治療性輸注）FVIII自身抗體，針對(duì)內(nèi)源性FVIII抑制物發(fā)生率20-30%61.5/10/年抑制物動(dòng)力學(xué)I型II型殘余FVIII活性通常檢測(cè)不到殘余的FVIII可有少量殘余的FVIII抑制物發(fā)生時(shí)間在治療的最初階段（50個(gè)ED）無(wú)家族或個(gè)人出血性疾病史，急性發(fā)作出血的類(lèi)型關(guān)節(jié)或肌肉出血軟組織血腫、瘀斑、肌肉出血、消化道及泌尿生殖道出血出血部位經(jīng)常是“靶關(guān)節(jié)”的反復(fù)出血多部位出血發(fā)病原因病因復(fù)雜，多因素參與，包括遺傳性及非遺傳性因素，主因未明自身免疫性疾病，半數(shù)有基礎(chǔ)疾病患者年齡和性別男性（絕大

15、多數(shù)）雙峰分布，老年男性及育齡期婦女AHA與遺傳性HA伴抑制物特點(diǎn)比較l 對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足 沒(méi)有及時(shí)咨詢血液 科醫(yī)生 醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室條件 患者在確診并接受 正確治療之前 已經(jīng)接受大量的血制品治療，導(dǎo) 致疾病惡化Slide No. 25 正確診斷是開(kāi)始正確治療的關(guān)鍵因素診斷困難Slide No. 26 自發(fā)緩解罕見(jiàn) ( 5-25%),自發(fā)緩解多見(jiàn) 于產(chǎn)后患者 出血相關(guān)致病 率和死亡率非常高最初幾周 正確快速診斷治療，至關(guān)重要臨床特點(diǎn)對(duì)于任何時(shí)候出現(xiàn)的急性出血或近期發(fā)生的出血癥狀并伴有無(wú)法解釋的aPTT延長(zhǎng)的患者， 都 出 應(yīng) 血 該 可 考 能 慮AHA的診斷 危及 生命， 尤其是在抗體出現(xiàn)的診斷要點(diǎn)

16、1. 無(wú)遺傳性血友病 A 病史；2. 有不同程度和部位的出血；3. 實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)： aPTT 延長(zhǎng)且不為正常血漿糾正； FVIII:C 活性下降； FVIII 抑制物陽(yáng)性； LA 、肝素等非特異性抑制物陰性。Slide No. 28急性期長(zhǎng)期目標(biāo)獲得性血友病 A 治療策略雙 重目標(biāo)齊頭并進(jìn)控制出血清除抗體控制出血AHA診斷治療的國(guó)際共識(shí)Slide No. 29haematologica | 2009; 94(4) ： 566 575止血治療（推薦）無(wú)論抗體滴度及FVIII水平如何，對(duì)于AHA有嚴(yán)重出血的患者都應(yīng)該開(kāi)始止血治療對(duì)于AHA合并嚴(yán)重出血的患者應(yīng)用旁路制劑rFVIIa或aPCCs治療rF

17、VIIa90g/kg，每23h重復(fù)，直至成功止血aPCCs50-100 IU/kg，每8-12h一次，最大200 IU/kg/天只有在沒(méi)有旁路制劑時(shí)考慮應(yīng)用重組或血漿來(lái)源FVIII或血管加壓素在正確的一線治療失敗后考慮其它治療策略在大/小有創(chuàng)操作前應(yīng)用旁路制劑進(jìn)行預(yù)防控制出血AHA治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)Slide No. 30中華血液學(xué)雜志 2014;35(6):575-576快速控制控制出血出血諾其在獲得性血友病的應(yīng)用Slide No. 311009080706050403020100挽救性治療 (n=60)一線治療 (n=14)出 血 事 件 (%)顯效部分有效無(wú)效Hay et ai Thro

18、mb Haemost 1997; 78: 14637Ginekologia Polska 2019 ;90:353-364諾 其 用 于 獲 得 性 血 友 病 療 效100%75%(75+17=92%)17%8%患者從出血發(fā)生到應(yīng)用諾其 治療的時(shí)間p=0.058有效的患者 : 4 days部分有效或無(wú)效的患者 : 8 days 越早應(yīng)用 諾其 治療，效果越好與出血相關(guān)的死亡率 7.9% ，小于既往報(bào)道的獲得性血友病的死亡率快速控制控制出血出血日本的結(jié)果：rFVIIa有效率高Haemophilia 2016 ； 1-9快速控制控制出血出血足量早期使用諾其止血效果好反應(yīng)率和應(yīng)用諾其時(shí)間和劑量的關(guān)

19、系快速控制控制出血出血國(guó)內(nèi)因子小劑量諾其VIII+Zhang X ， et al. Thrombosis Research 2015;135:835-840 .控制出血Haemophilia2014；21：162-170BloodTransfus2016.基因重組豬FVIII血漿源性豬 FVIII 與人 FVIII 抑制物交叉反應(yīng)低 1980s 開(kāi)始用于伴有抑制物的 HA 和AHA 的治療 缺點(diǎn)：血小板減少，vwf 高，血小板聚集 2004 年退出市場(chǎng) 重組豬 FVIII Obizur OBI-1, Baxalta BDD 對(duì)免疫反應(yīng)起作用的 A2 和 C2 區(qū)氨基酸序列不同Obizur OB

20、I-1 臨床試驗(yàn)200IU/kg 根據(jù)目標(biāo) FVIII 水平及患者的臨床反 應(yīng) 調(diào)整28 例患者有效率（ CR+PR ）： 100% 95% 患者在 8h 內(nèi)起作用 中位輸注劑量 116IU/kg 中位輸注次數(shù) 12 次 中位總劑量 1580 IU/kg FVIII ： C 即刻 203% ， 24h 108% 無(wú) SAE 發(fā)生（包括血栓形成）FDA 批注在美國(guó)上市治療 AHAKitazawa T et al.Nature Medicine 2012;18(10):1570-6 .雙特異性抗體ACE910作用機(jī)理FXFXa 增速 20,000 倍ACE910 是一種人源化雙特異性單克隆抗體，可

21、同時(shí)結(jié)合 FIXa 和 FX ，模擬 FVIII 的輔因子功能 。同樣加速 FXFXa因子模 擬劑Slide No. 37急性期長(zhǎng)期目標(biāo)獲得性血友病 A 治療策略雙 重目標(biāo)齊頭并進(jìn)控制出血清除抗體清除抗體AHA診斷治療的國(guó)際共識(shí)Slide No. 38haematologica | 2009; 94(4) ： 566 575; Ginekologia Polska 2019 ;90:353-364抑制物清除治療所有 AHA 患者在確診后盡快開(kāi)始免疫抑制治療（ IST ）所有 AHA 患者單獨(dú)用皮質(zhì)激素或與 CTX 聯(lián)合作為初始治療皮質(zhì)類(lèi)固醇激素 1mg/kg/ 天，口服 4 6 周，單用或與環(huán)

22、磷酰胺聯(lián)合使用，后者劑量 1.5-2mg/kg/ 天，最多持續(xù) 6 周一線免疫抑制治療失敗或有禁忌癥，考慮應(yīng)用美羅華作為二線治療僅僅在患者面臨危急生命的出血或在臨床試驗(yàn)的前提下，應(yīng)用免疫耐受或免疫吸附治療 AHA 患者不建議應(yīng)用大劑量的靜脈用免疫球蛋白來(lái)做清除抗體的治療清除抗體長(zhǎng)期策略：永久性清除抗體 推薦在明確診斷后盡早開(kāi)始免疫抑制治療（ B 級(jí)， IIb 級(jí)證據(jù)） 治療基礎(chǔ)疾病 聯(lián)合治療 免疫抑制 糖皮質(zhì)激素細(xì)胞毒性藥物如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等 CD20單抗 Slide No. 39 清 除或減少抗體：免疫吸附或血漿置換清除抗體Slide No. 40糖皮質(zhì)激素細(xì)胞毒性藥物EACH2 資料 281 例 AHA抑制物消失時(shí)間平均為 5 周清除抗體美羅華治療AHA 用法 標(biāo)準(zhǔn)劑量 ： 375 mg/m2/w* 4 周 小劑量： 單次給藥：Castaman G. Haemophilia. 2011;17:817美羅華治療 AHA Aug 2005 Jan 2011 15 例資料完整 12 例單用美羅華 3 例美羅華強(qiáng)的松 12 例單用美羅華 CR ： 7 例 PR ： 1 其余 4 例需要加其他免疫抑制劑 CR相關(guān)疾 病 感染 8 腫瘤史 12 活動(dòng)性或懷疑腫