1、伊班膦酸鈉注射液Sodium Ibandronate Injection艾本-唯一可負(fù)荷劑量使用的雙膦酸鹽快速、強效、安全對抗頑固性骨痛目錄雙膦酸鹽類藥物簡介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié)目錄雙膦酸鹽類藥物簡介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié)雙膦酸鹽類藥物的結(jié)構(gòu)特點BPs屬焦鹽的類似物，但又不同于焦膦酸鹽焦膦酸鹽中連接兩個膦酸基團的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型結(jié)構(gòu)，即P-C-P結(jié)構(gòu)P-C-P結(jié)構(gòu)的特點穩(wěn)定，體內(nèi)還沒有能夠?qū)⑵渌獾拿割?，耐高溫、對許多化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)定與骨質(zhì)中的羥膦灰石呈高親和力，并能與鈣、鐵等金屬離子積和，形成可溶性或不可溶性復(fù)合物焦

2、膦酸鹽雙膦酸鹽三代雙膦酸鹽類藥物的上市情況1977年一代依替膦酸鈉 口服1979年2019年1991年2019年2019年2019年2019年2019年一代氯屈膦酸鈉 口服、靜脈二代替魯膦酸鈉 口服二代帕米膦酸鈉 靜脈二代阿倫膦酸鈉 口服三代利塞膦酸鈉 口服三代唑來膦酸鈉 靜脈三代伊班膦酸鈉 口服三代伊班膦酸鈉 靜脈伊班膦酸鈉含氮的雙膦酸鹽藥物雙膦酸鹽類藥物體外相對作用強度比較代別雙膦酸鹽相對作用強度依替膦酸 Etidronate1 氯屈膦酸Clodronate 10帕米膦酸 Pamidronate100 利塞膦酸 Risedronate 1000 阿侖膦酸 Alendronate 10000

3、伊班膦酸Ibandronate50000唑來膦酸Zoledronate100000數(shù)據(jù)來源于美國癌癥協(xié)會雙膦酸鹽的作用機制 目錄雙膦酸鹽類藥物簡介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié)雙膦酸鹽藥物常見的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)骨壞死腎衰竭和/或腎小球性腎炎低鈣血癥和/或低磷血癥發(fā)熱和疼痛眼并發(fā)癥雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng)比較J Support Oncol 2019;5:475482 一 發(fā)熱和疼痛（首劑反應(yīng)）機理唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%J Oncol Pharm Pract. 2019; 13(4): 2239二 下頜骨壞死雙膦酸鹽導(dǎo)致的下

4、頜骨壞死(Osteonecrosis of the jaw)的發(fā)病率不詳雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死的發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥物、牙齒狀況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關(guān)1一項對75例使用BPs治療的乳腺癌患者回顧性分析顯示，ONJ的發(fā)生率為5.3%1雙膦酸鹽用藥時間越長，頜骨壞死(Osteonecrosis of the jaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死的風(fēng)險可達21%2一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉(zhuǎn)。1.Cancer 2009;115:16317.2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2019 May1;13(5)

5、:E318-24.唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死 唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個月時顯現(xiàn)，在到達36個月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑頜骨壞死New England Journal of Medicine, Volume 353:99-102 July 7, 2019 原發(fā)疾病不同ONJ的發(fā)病率不同不同作者發(fā)表的368例持續(xù)使用雙膦酸鹽類藥物治療的分回顧析結(jié)果Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2019 May1;13(5):E318-24.多發(fā)性骨髓瘤 46.5%轉(zhuǎn)移性乳腺癌 38.8%轉(zhuǎn)移性前列腺癌 6.2% 骨質(zhì)疏松

6、癥 4.1%其他轉(zhuǎn)移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%伊班膦酸鈉發(fā)生ONJ的幾率很少ONJ的發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate） 帕米膦酸鈉（pamidronate）阿侖膦酸鈉（alendronate）利塞膦酸鈉（risendronate）伊班膦酸鈉（ibandronate）Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2019 May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均發(fā)生在靜脈使用唑來膦酸和帕米膦酸的患者，其他的雙膦酸鹽類藥物極為罕見三 腎功能損害腎毒性不是類效應(yīng)1使用雙膦酸鹽存在腎功能損傷的風(fēng)險，需要進行腎功能監(jiān)測和臨時中斷治療1腎功能損傷可以進展為腎

7、衰竭、需要進行腎臟透析、導(dǎo)致患者死亡1不同的BPs及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致The Oncologist 2019;10(suppl 1):1924唑來膦酸鹽對腎功能的影響唑來膦酸鹽04.7腎功能腎功能在使用唑來膦酸鹽的4.7個月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN) Kidney Int. 2019 Jul;64(1):281-9. 鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價機構(gòu)于2019年底，對上述兩藥的說明書進行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應(yīng)進行腎功能的監(jiān)測，一旦出現(xiàn)腎功能受損，應(yīng)減量或停

8、藥。警 告肌酐清除率(ml/min)60帕米膦酸鈉不推薦延長輸注時間 90mg 2-4h唑來膦酸不推薦3.0-3.5mg4mg 15min伊班膦酸鈉2mg 1h4 mg 1h 6mg 15minAnn Oncol ，2009，20 (8): 1303- 1317The Oncologist, 2019 ,Vol. 10,. suppl_1, 19-24根據(jù)腎功能而進行的使用方法的調(diào)整目錄雙膦酸鹽類藥物簡介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié)惡性腫瘤中骨轉(zhuǎn)移很常見腫瘤中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存時間月2-4骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-45

9、6膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨性增多硬化性增多1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2019;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 2019;80:1588-1594.4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2019;19:379-

10、382.5-year world prevalence,thousands1伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當(dāng)研究持續(xù)時間(周)未出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例(%)p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的期隨機雙盲臨床試驗結(jié)果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當(dāng)The Oncologist 2019;10(suppl 1):1418對于已存在腎功能不全的患者又如何呢？伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟安全性骨髓瘤患者常發(fā)生腎功能衰竭，發(fā)病時即有20%患者存在，在整個病程中會有50%的人發(fā)生腎功能衰竭在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當(dāng)?shù)碾p膦酸鹽藥物

11、非常重要本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時4例腎功能正常，17例腎功能不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時監(jiān)測血清肌酐水平、GST水平未出現(xiàn)明顯變化The Oncologist 2019;10(suppl 1):1418？伊班膦酸鈉在終末期腎病的患者中的腎安全性 8例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡48-81歲，終末期腎病接受透析治療。于透析后分別接受2、4、或6mg伊班膦酸鈉靜滴治療，2天后再接受透析治療，伊班膦酸鈉每4周使用一次，觀察12周。 靜滴48小時后的血藥濃度降低了91.5%95.2%，未出現(xiàn)藥物累積現(xiàn)象。5例觀察期后又繼續(xù)接受了5.6個月的治療（1-12個月）。Onkol

12、ogie 2009;32:482486ng/ml血藥濃度負(fù)荷劑量使用時療效與腎臟安全性如何呢負(fù)荷劑量治療激素不敏感型前列腺癌骨痛快速強效安全 一項開放、前瞻性研究：25例激素不敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療伊班膦酸鈉6mg每4周一次。 治療前 治療后 疼痛分 6.5(5-10) 2.0 (0-4) Karnofsky評分 55% (30 60%) 80% (50 80%) ECOG評分 2.9 (2 4) 1.3 (0 2) 23例(92%)疼痛分降低，其中，9例(39%)疼痛完全消失，不需繼續(xù)使用 止痛藥物，14例（60.9%）止痛藥物使用劑

13、量降低。Prostate Cancer Prostatic Dis 5:231-235,2019伊班膦酸負(fù)荷劑量治療阿片耐受性骨痛快速強效安全 18例惡性腫瘤晚期骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），應(yīng)用嗎啡類藥物400mg/d 止痛效果不佳，頑固性骨痛持續(xù)存在。采用伊班膦酸鈉靜脈4mg/d 連續(xù)4天強化治療。 J Clin Oncology, 2019,Vol 22, No 17 (September 1). 3587-3592結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P0.001)，至少6周觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，生存質(zhì)量明顯提高（P0.05），未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。

14、 負(fù)荷劑量治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛 臨床試驗：13例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，采用伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量6mg/天，靜滴15min，連續(xù)3天強化治療。J Clin Oncol 28, 2019 (suppl; abstr e19507) VAS疼痛評分 結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P0.01)，14天觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，止痛藥物使用減少，未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。 負(fù)荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉(zhuǎn)移痛快速強效安全 一項開放、前瞻性研究中，共入組了53例泌尿系統(tǒng)癌癥患者， 接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療6mg /4周，連續(xù)觀察20周。 2、abstract 897. Eur J

15、 Cancer 1:S270,2019 (suppl 5)1、Semin Oncol 2019 ，31:67-72結(jié)果：治療第2天，疼痛有效緩解率為83%， 其中25的患者疼痛完全緩解。第3天骨痛評分由6.8降低到2.5(P0.001）?；颊唧w能狀態(tài)改善，85%的患者止痛藥的使用劑量減少了1/2 。伊班膦酸負(fù)荷劑量治療肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛快速強效安全30例肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療伊班膦酸鈉顯著緩解患者骨痛，改善患者生活質(zhì)量未出現(xiàn)腎臟毒性2019年4月我國發(fā)布腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療專家共識伊班膦酸為目前惟一被推薦可以使用治療嚴(yán)重骨痛的雙膦酸鹽 該部專家共識由中國工程院院士孫燕院士牽頭，中