1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。MDS的發(fā)病機(jī)制-MDS的發(fā)病機(jī)制骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組具有造血干細(xì)胞異質(zhì)性的克隆性疾病,伴有血細(xì)胞質(zhì)和量異常。其特點(diǎn)為主要發(fā)生在老年人,男性多于女性;外周血一系或三系血細(xì)胞減少,常為全血細(xì)胞減少;病態(tài)造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化1。原發(fā)性MDS病因不清,繼發(fā)性MDS可由惡性血液病(惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤)及體瘤(卵巢癌、肺癌、消化道腫瘤)化療、放療引起。目前MDS的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚,研究顯示其發(fā)病與遺傳、免疫、環(huán)境等多方面因素有關(guān)。目前仍不能確定MDS是起源于造血干細(xì)胞階段還是定向祖

2、細(xì)胞階段。對(duì)于MDS的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)以及“早期”MDS如何進(jìn)展到“晚期”MDS或AML,我們?nèi)圆皇智宄?，但是已清楚的?MDS具有與AML不同的生物學(xué)特征。因此,較好地了解有關(guān)特征,有助于依據(jù)MDS細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)和骨髓微環(huán)境異常的特點(diǎn),更合理地選擇治療方案。本文就近年來(lái)對(duì)MDS發(fā)病機(jī)制的一些新的認(rèn)識(shí)作以下介紹。1.基因改變已有研究證實(shí)，多種基因的異常在MDS的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。這些基因包括ras、fms、Evi1、WT1、FLT3、JAK2、STAT5、Fas/FasL、bcl-2家族、Chk2/hCd-sl、IRF1、AML1、P53、D1k、Tec、GSTT、GSTM微

3、衛(wèi)星序列等。1.1生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因Ras基因家族及其信號(hào)傳導(dǎo)通路在腫瘤發(fā)生中的作用已經(jīng)被證實(shí),有研究表明在MDS中有10%40%存在ras基因的點(diǎn)突變,ras基因突變率因MDS的類(lèi)型而異,以慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)突變率最高。ras基因突變與患者的預(yù)后密切相關(guān),有ras基因突變者預(yù)后較差,且易發(fā)展為急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)2。fms基因編碼人集落刺激因子-1(CSF-1)或巨噬細(xì)胞的細(xì)胞表面受體,表達(dá)依賴配體酪氨酸激酶的活性,CSF-1可提高單核巨噬系統(tǒng)造血細(xì)胞的增殖和分化,fms基因區(qū)域與造血系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明3,編碼子969的點(diǎn)突變與早期MDS亞型的發(fā)生有關(guān)。

4、1.2細(xì)胞周期調(diào)控基因細(xì)胞周期調(diào)控基因,如周期素(cyclin)、周期素依賴性激酶(CDK)及CDK抑制劑(CKI)p15INK4b和p16INK4b等異常表達(dá),在許多腫瘤的發(fā)生中起著重要作用,目前研究較多的是p15INK4b基因。p15INK4b基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)CpG島的高度甲基化在MDS中發(fā)生率較高。Solomon3等研究發(fā)現(xiàn)近61%(25/41)的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化,該基因的甲基化與骨髓存在原始細(xì)胞數(shù)量明顯相關(guān),序貫分析表明甲基化隨著疾病向AML轉(zhuǎn)化而增加。在MDS診斷早期及疾病發(fā)展過(guò)程中均可發(fā)現(xiàn)p15INK4b甲基化,而且與MDS的AML轉(zhuǎn)化有關(guān)。這可能在MDS

5、的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。EvI-1定位于染色體3q26,為一原癌基因,與髓系惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),原發(fā)性癌基因EvI-1的過(guò)度表達(dá)在慢性髓細(xì)胞樣白血病和MDS向AML轉(zhuǎn)化中的作用已經(jīng)被證實(shí)。除了上述基因外,研究表明細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白E(cyclinE)異常表達(dá)在MDS的發(fā)病中也可能起著重要作用。但是否與向白血病轉(zhuǎn)化相關(guān)尚需進(jìn)一步研究4。1.3WT1基因WT1基因是一種腫瘤抑制基因編碼鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子,位于染色體11p13q上,最初在研究Wilmls腫瘤的病理時(shí)發(fā)現(xiàn),在兒童Wilmls腫瘤中及生殖泌尿系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用。一直被認(rèn)為是抑癌基因,但在白血病中的研究卻揭示W(wǎng)T1基因在正常骨髓中低

6、表達(dá),而在白血病細(xì)胞中異常表達(dá),起著癌基因的作用5,是一個(gè)泛白血病標(biāo)記。近年來(lái)也有一些學(xué)者研究了WT1表達(dá)異常或突變?cè)贛DS發(fā)病中的意義,揭示W(wǎng)T1表達(dá)增高主要見(jiàn)于高危組MDS患者,并且WT1的表達(dá)水平與病情進(jìn)展密切相關(guān),經(jīng)有效化療或干細(xì)胞移植后WT1轉(zhuǎn)陰。1.4.FLT3基因FLT3又稱胎肝激酶2(FLK2)或干細(xì)胞酪氨酸激酶1(STK),屬于型受體酪氨酸激酶家族成員,是AML中最常發(fā)生變異的基因,其在造血祖細(xì)胞中被優(yōu)先表達(dá)。FLT3基因的內(nèi)銜接重復(fù)在20%的AML和3%的MDS中被發(fā)現(xiàn),且FLT3的異常在難治性貧血伴原始細(xì)胞過(guò)多(RAEB)中較難治性貧血(RA)/環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧

7、血(RARS)更為多見(jiàn),這種變異的出現(xiàn)多提示預(yù)后不良及從MDS向白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)性2。1.5.JAK2及STAT5基因JAK家族,是一種非受體型酪氨酸激酶,目前發(fā)現(xiàn)4個(gè)家族成員:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。家族中不同成員參與不同類(lèi)型的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子(STAT)家族是在研究干擾素對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控中被認(rèn)識(shí)的,是一種DNA結(jié)合蛋白,在哺乳動(dòng)物中已證實(shí)有7種家族成員。近年,國(guó)外研究MDS發(fā)生機(jī)制的重要進(jìn)展是,逐步認(rèn)識(shí)到細(xì)胞因子受體超家族普遍通過(guò)JAK/STAT途徑傳導(dǎo)信息在MDS發(fā)病中的地位,認(rèn)為該途徑的活化是MDS造血細(xì)胞增殖、分化、凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要機(jī)制之一

8、。1.6Fas/FasL基因Fas(CD95)是一個(gè)細(xì)胞表面蛋白,它在與Fas配體(FasL,CD95L)或抗Fas抗體結(jié)合后,產(chǎn)生一種凋亡信號(hào)。如腫瘤細(xì)胞再次獲得FasL,并與之結(jié)合,即對(duì)Fas介導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生耐受,使許多腫瘤能夠預(yù)先對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行攻擊或“反攻”。FasL在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá),通過(guò)刺激自身增殖而使這些細(xì)胞獲得增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。MDS中自身抗體的產(chǎn)生與多克隆漿細(xì)胞增值有關(guān)，引起可溶性Fas抗原增加，繼而抑制凋亡信號(hào)的產(chǎn)生6。1.7Bcl-2家族Bcl-2基因（即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一種原癌基因，它具有抑制凋亡的作用，并用近年來(lái)的一些研究已開(kāi)始揭示這一作用的機(jī)制。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的H

9、YPERLINK/view/533839.htmt_blankBcl-2蛋白家族按功能可分為兩類(lèi)，一類(lèi)是象Bcl-2一樣具有抑制凋亡作用，如哺乳動(dòng)物的Bcl-X1、Bcl-W、Mcl-1、A1、線蟲(chóng)Ced-9、牛痘病毒E1B119kD等，而另一類(lèi)具有促進(jìn)凋亡作用，如Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。在MDS中隨著疾病的發(fā)展，Bcl-2表達(dá)增強(qiáng)，凋亡組（Bax/Bad）與抗凋亡組（Bcl-2/Bxl-x）的比例明顯下降7。1.8P53基因P53因編碼一種分子質(zhì)量為53kDa的蛋白質(zhì)而得名，是一種抗癌基因。其表達(dá)產(chǎn)物為基因調(diào)節(jié)蛋白（P53蛋白），當(dāng)DN

10、A受到損傷時(shí)表達(dá)產(chǎn)物急劇增加，可抑制細(xì)胞周期進(jìn)一步運(yùn)轉(zhuǎn)。P53抑癌基因可通過(guò)基因突變和缺失而失活,但P53基因在MDS中的突變率很低,而P53基因甲基化的發(fā)生率卻較高,尤其在17p-病例P53基因甲基化的發(fā)生率高達(dá)69%,P53基因過(guò)度表達(dá)在原發(fā)性MDS為14%21%,繼發(fā)性MDS為60%,且與核型異常、白血病轉(zhuǎn)變、生存期長(zhǎng)短等相關(guān)2。1.9IRF1-1基因IRF1-1:5q31:其功能是激活I(lǐng)型干擾素和某些干擾素介導(dǎo)的基因的轉(zhuǎn)錄活性，具有抑癌特性7。1.10Chk2/hCd-sl基因Chk2/hCd-sl基因被稱為DNA損傷關(guān)卡基因，它編碼一族可感知DNA損傷的蛋白，使受傷細(xì)胞停滯于G1期或

11、G2期，是腫瘤抑制基因7。1.11GSTM微衛(wèi)星序列微衛(wèi)星序列是分散在整個(gè)基因組的高度多態(tài)性的短串聯(lián)重復(fù)序列,參與基因表達(dá)調(diào)控。微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定性(MSI)是指微衛(wèi)星序列中重復(fù)單位的數(shù)目變化,是由錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷引起DNA復(fù)制錯(cuò)誤所致,MSI可引起基因組不穩(wěn)定性。MDS的MSI發(fā)生率很高,提示MDS惡性演變與基因組復(fù)制和修復(fù)錯(cuò)誤有明顯關(guān)系。1.11線粒體DNA異常環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞是MDS中的一個(gè)重要的病態(tài)造血現(xiàn)象,是由鐵負(fù)荷過(guò)多的線粒體繞核周排列而成,應(yīng)用電鏡發(fā)現(xiàn)幼紅細(xì)胞中存在著廣泛的核、漿異常。而線粒體改變除了表現(xiàn)為鐵蓄積外,還有形態(tài)異常、腫脹擴(kuò)大等改變,可伴內(nèi)膜斷裂。線粒體DNA(mt-DN

12、A)突變可能是引起線粒體鐵負(fù)荷過(guò)多的一個(gè)重要原因。mt-DNA突變導(dǎo)致呼吸鏈上參與氧化還原反應(yīng)的一些酶發(fā)生缺陷,三價(jià)鐵不能被還原為亞鐵用于血紅素合成,從而在線粒體內(nèi)發(fā)生蓄積。由于mt-DNA不含內(nèi)含子,既無(wú)組蛋白保護(hù)又無(wú)DNA修復(fù)酶,所以較染色體DNA更易發(fā)生突變。因此,mt-DNA突變可能在MDS的發(fā)病早期起著重要作用2。1.12血管新生及其調(diào)節(jié)基因血管新生是指在原有血管的基礎(chǔ)上形成新的微小血管。血管新生介質(zhì)有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成因子、促血管素、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等。研究證實(shí)

13、MDS中血管新生增加,增生的程度與疾病的進(jìn)展密切相關(guān),造血細(xì)胞中特殊生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)影響腫瘤的微環(huán)境,也提示了在MDS腫瘤生長(zhǎng)和增殖過(guò)程中,這些細(xì)胞因子有自分泌作用。1.13其它基因Miyazato8等應(yīng)用含230個(gè)基因編碼膜蛋白生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)錄因子的DNA微陣列對(duì)MDS進(jìn)行分析時(shí),對(duì)來(lái)自MDS和AML的AC133造血干細(xì)胞的研究結(jié)果顯示:許多基因呈疾病特異性表達(dá),如D1k、Tec(編碼非受體蛋白酪氨酸激酶)、三磷酸肌醇受體I型基因與MDS高度相關(guān)。Dlk編碼一種跨膜蛋白,屬于內(nèi)皮生長(zhǎng)因子樣蛋白超家族,可能通過(guò)介導(dǎo)微環(huán)境間質(zhì)細(xì)胞與造血干細(xì)胞的相互作用對(duì)增殖和分化進(jìn)行調(diào)控。另有資料顯示,AML1

14、基因、CCAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)基因等在MDS的發(fā)病機(jī)制中均起著不同程度的作用。2.染色體異常染色體檢測(cè)發(fā)現(xiàn),MDS患者染色體異常率高達(dá)50%90%,以不平衡異常多見(jiàn),如5q-、-5、-7、+8,部分為發(fā)生于第3、12、20位染色體的平衡異位。另外,染色體異常與預(yù)后密切相關(guān),如-7、復(fù)合染色體異常為高危,染色體正常、5q-、20q-為低危9。3.細(xì)胞凋亡改變多數(shù)作者認(rèn)為，MDS患者骨髓細(xì)胞凋亡較正常人或良性血液病患者增多，且以低危組增加更為明顯。增加的凋亡細(xì)胞包括造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞（CD34）、粒、紅、巨三系造血細(xì)胞。MDS的惡性克隆細(xì)胞分泌并促進(jìn)凋亡因子，造成正?？寺〖?xì)胞過(guò)度凋亡，

15、自身形成優(yōu)勢(shì)克隆增值而向白血病轉(zhuǎn)化。MDS患者早期表現(xiàn)為造血細(xì)胞的凋亡增加,增殖和存活時(shí)間減少。這就促使人們研究造血過(guò)程中負(fù)向調(diào)節(jié)因子IFN、TNF和TGF信號(hào),以及氧化和DNA損傷應(yīng)激反應(yīng)。利用基因表達(dá)譜等手段證實(shí),在MDS骨髓細(xì)胞中許多誘導(dǎo)IFN的基因表達(dá)上調(diào);抑制TGF信號(hào)可以改善MDS患者紅系造血功能。MDS早期造血細(xì)胞的缺失提示自我更新能力的缺陷。顯然,調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞自我更新、分化以及靜止的基因存在的異常,有助于發(fā)現(xiàn)MDS造血的異常。已確定一系列基因在小鼠造血干細(xì)胞自我更新中起到重要調(diào)節(jié)作用,包括polycomb基因BMI-1、cdk抑制子p18、PTEN磷酸酶、zfx和ETS蛋白M

16、EF。同樣,一系列基因在控制造血干細(xì)胞靜止中發(fā)揮作用,這些基因包括Fbw7、TPO、血管生成素1、GATA-2和MEF。但是,對(duì)于這些基因在MDS發(fā)生發(fā)展中的變化和意義還沒(méi)有進(jìn)行深入研究4.干細(xì)胞龕在MDS中的作用干細(xì)胞龕提供信號(hào)來(lái)維持造血干細(xì)胞靜止性以及在很大程度上防護(hù)氧化應(yīng)激。干細(xì)胞龕信號(hào)的缺陷可導(dǎo)致造血干細(xì)胞逐步丟失。在MDS患者和由MDS轉(zhuǎn)為AML患者中可觀察到髓系長(zhǎng)時(shí)間受抑制,可能只殘留少量的正常造血,提示隨著時(shí)間的推移,MDS患者逐漸丟失造血干細(xì)胞(可能由于自我更新的缺陷)而MDS干細(xì)胞蓄積(可能由于更有力地競(jìng)爭(zhēng)干細(xì)胞龕)。在小鼠模型中,由于ROS的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激導(dǎo)致造血干細(xì)胞丟失

17、過(guò)程中,受累及的有FoxO轉(zhuǎn)錄因子、p38MAPK和ATM蛋白。令人關(guān)注的是,MDS骨髓細(xì)胞中p38激酶水平升高,而p38抑制劑能減少M(fèi)DS祖細(xì)胞凋亡。MDS的進(jìn)展可分為3或4個(gè)階段,包括進(jìn)展到急性白血病、喪失增殖和分化能力導(dǎo)致進(jìn)展性全血細(xì)胞減少。許多研究者對(duì)MDS轉(zhuǎn)為AML進(jìn)行研究,但對(duì)于患者有進(jìn)展性血細(xì)胞減少,而沒(méi)有原始細(xì)胞增多和病態(tài)造血惡化的機(jī)制還不清楚。特別是增殖缺陷是否發(fā)生,這種缺陷出現(xiàn)在干細(xì)胞還是“短暫倍增細(xì)胞系”也不清楚。再生障礙性貧血患者,尤其是對(duì)免疫抑制劑有部分反應(yīng)的患者,可發(fā)展成為MDS。這樣的MDS患者通常伴有+8或7號(hào)染色體部分或全部丟失。其發(fā)生機(jī)制還不清楚,但是這提示

18、了“適者生存”的選擇性,生長(zhǎng)能力強(qiáng)的細(xì)胞能在惡劣的環(huán)境中生存。調(diào)節(jié)細(xì)胞定向分化(向髓系或淋巴系分化)的一系列基因已被確定。由于這些TFs(CEBPA、PU-1、GATA-1)活化功能缺陷,可導(dǎo)致分化受損。其他蛋白如Id1,阻斷Ebox蛋白結(jié)合DNA,阻止造血干細(xì)胞定向分化為髓系。缺乏Id1,造血干細(xì)胞不能自我更新,最終耗竭。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因和p53途徑的基因在這一過(guò)程中也發(fā)揮作用。在老化的造血干細(xì)胞自我更新中,特殊途徑的作用還不清楚。造血干細(xì)胞與干細(xì)胞龕緊密相關(guān),移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)在植入成功的小鼠體內(nèi),供者骨髓細(xì)胞自我更新能力增強(qiáng),并能使骨髓達(dá)到相同增生程度。這就提示造血干細(xì)胞能傳遞信號(hào),上調(diào)干細(xì)胞

19、龕的數(shù)量,以滿足造血干細(xì)胞自我更新的需要。在小鼠模型中已確定了存在骨內(nèi)龕和血管內(nèi)龕。骨內(nèi)龕是成骨細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)干細(xì)胞作用的部位。在某些疾病時(shí)出現(xiàn)的髓外造血部位,如肝、脾及淋巴結(jié)是沒(méi)有成骨細(xì)胞的,證明在這些部位存在血管干細(xì)胞龕,其中內(nèi)皮細(xì)胞維持造血干細(xì)胞功能。阻斷MDS干細(xì)胞粘附以及歸巢到骨髓龕可能是行之有效的治療方法。已證實(shí)CD44通過(guò)影響細(xì)胞的歸巢能力以及誘導(dǎo)分化可去除AML1干細(xì)胞。同樣,CXCR4和其趨化因子配體SDF-1(CXCL12)的結(jié)合,可使MDS造血干祖細(xì)胞動(dòng)員出骨髓。其他調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為的配體和受體,如血管生成素1/Tie-2,也可成為治療的靶點(diǎn)。105.免疫功能異常5.1T淋巴

20、細(xì)胞異常5.1.1研究認(rèn)為MDS中T細(xì)胞出現(xiàn)了異?；罨?其機(jī)制可能為:造血祖細(xì)胞異常表達(dá)癌基因、融合基因或源自感染的未知抗原直接刺激,活化CD8+T細(xì)胞發(fā)生非MHC依賴性單/寡克隆擴(kuò)增,從而啟動(dòng)自身免疫過(guò)程;專職APC誘導(dǎo)T細(xì)胞異?；罨?從而導(dǎo)致造血抑制。T細(xì)胞異?？寺⌒栽錾贛DS免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中最受關(guān)注。T細(xì)胞庫(kù)的多樣性來(lái)源于大量的T細(xì)胞受體(TCR)可變區(qū)TCRV和TCRV基因的重排和重組。外界刺激活化特異性T細(xì)胞,使之克隆性擴(kuò)增,致其受體分子過(guò)表達(dá)。5.1.2T細(xì)胞異常活化的表現(xiàn)和亞型變化:MDS患者T細(xì)胞標(biāo)志(CD2、CD7)及其活化標(biāo)志HLA2DR表達(dá)增加,且隨病情進(jìn)展CD2+細(xì)胞

21、比例與CD7+細(xì)胞比例變化大,活化的抑制性T細(xì)胞(CD8+CD25+HLA2DR+)增多,T細(xì)胞的早期激活標(biāo)志CD69表達(dá)增加等。5.1.3Th1/Th2和Tc1/Tc2的改變:CD4+輔助性T細(xì)胞(Th)根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子和功能不同分為T(mén)h1細(xì)胞和Th2細(xì)胞,CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)亦分為T(mén)c1和Tc2細(xì)胞。Th1、Tc1(I型細(xì)胞)主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫;Th2、Tc2(II型細(xì)胞)主要調(diào)節(jié)體液免疫,兩型細(xì)胞之間的平衡決定免疫反應(yīng)的走向。研究證實(shí)Th1/Th2,Tc1/Tc2的極化走向是免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),Th1/Th2、Tc1/Tc2的極化異?；蛉毕菥蓪?dǎo)致疾病。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)MD

22、S患者也存在Th1/Th2、Tc1/Tc2異常。表現(xiàn)為T(mén)h1/Th2、Tc1/Tc2比值升高,I型反應(yīng)異常增強(qiáng)。Tsuda等用流式細(xì)胞分析儀在單個(gè)細(xì)胞水平分析Th1/Th2、Tc1/Tc2比值,發(fā)現(xiàn)RA患者外周血中,Th1、Tc1輕度增高,而Th2、Tc2顯著降低,結(jié)果Th1/Th2、Tc1/Tc2比值顯著升高。而Th1、Tc1可通過(guò)分泌干擾素(IFN)2、腫瘤壞死因子(TNF)2.等細(xì)胞因子導(dǎo)致骨髓造血細(xì)胞的凋亡增加。而且IFN2、TNF2.等細(xì)胞因子可以抑制CD34+CD38-和CD34+CD38+細(xì)胞的集落形成能力,并且使骨髓CD34+細(xì)胞的凋亡明顯增加。MDS患者存在骨髓細(xì)胞凋亡增加部

23、分原因可能是由于Th1、Tc1產(chǎn)生的促凋亡細(xì)胞因子所致。同時(shí)Tc1還可直接殺傷造血細(xì)胞,導(dǎo)致造血功能異常。5.1.4T淋巴細(xì)胞數(shù)量和CD4/CD8亞群的改變:一些研究顯示MDS外周血及骨髓中的CD3+T細(xì)胞總數(shù)減少,以CD4+細(xì)胞減少為著,CD4/CD8亞群比例倒置。但也有報(bào)道在MDS患者的外周血中,CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞的數(shù)量和比例均無(wú)明顯改變,而在骨髓中有異常改變:在難冶性貧血(RA)患者的骨髓中,CD4/CD8比值下降(CD4+細(xì)胞數(shù)量下降,CD8+細(xì)胞正常);而難冶性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)患者骨髓中的CD3+、CD4+、CD8+的絕對(duì)計(jì)數(shù)均下降,但比值不變。115.2

24、B淋巴細(xì)胞異常Hesham12等發(fā)現(xiàn)MDS患者(難治性貧血型、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞型、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多型)外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低,并與生存率成負(fù)相關(guān)。MDS轉(zhuǎn)變中的難治性貧血伴原始細(xì)胞增多型與慢性粒2單細(xì)胞性白血病患者骨髓淋巴細(xì)胞凋亡較急性髓系白血病患者及正常人顯著增加,以B細(xì)胞、CD19+細(xì)胞為著,而CD4+、CD8+細(xì)胞無(wú)凋亡增加表現(xiàn)。據(jù)此認(rèn)為MDS患者骨髓B細(xì)胞的變化與髓系、紅系、巨核系異常有關(guān),是發(fā)病機(jī)制之一。1陸再英，鐘南山等主編內(nèi)科學(xué)M.人民衛(wèi)生出版社，2008.6:596.2趙鳳華.骨髓增生異常綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展J.兒科藥學(xué)雜志，2009,15（2）:50-523HaThanhNishino,Chung-CheChang.MyelodysplasticSyndromesClinicopathologicFeatures,Pathobiology,andMolecularPathogenesisJ.R