1、非典型抗精神藥阿立哌唑Aripiprazole西安市精神衛(wèi)生中心Xian Mental Health Center第1頁(yè)，共38頁(yè)。概述藥理作用藥代動(dòng)力學(xué)適應(yīng)癥和用法不良反應(yīng)禁忌和注意事項(xiàng)藥物相互作用特殊人群用藥毒理學(xué)臨床研究用藥教育 主要內(nèi)容第2頁(yè)，共38頁(yè)。阿立哌唑是日本Otsuka公司研發(fā)的非典型抗精神病藥，其商品名為Abilify。多巴胺受體的部分激動(dòng)劑。2002年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。2013年2014年在美國(guó)銷售金額達(dá)69億美元。治療精神分裂癥的一線用藥。一、概述第3頁(yè)，共38頁(yè)。目前國(guó)外上市的劑型：普通片劑口崩片溶劑劑短效注射液緩釋混懸注射液。一、概述第4頁(yè)，共

2、38頁(yè)。第5頁(yè)，共38頁(yè)。 5-HT1Areceptor(Ki= 5.6 nM) (partial agonist)5-HT2Areceptor(Ki= 8.7 nM)5-HT2Creceptor(Ki= 22.4 nM) (partial agonist)5-HT7receptor(Ki= 10 nM) (weakpartial agonist)D2receptor(Ki= 1.6 nM) (partial agonist)D3receptor(Ki= 5.4 nM) (partial agonist)H1receptor(Ki= 27.9 nM)二、藥理作用第6頁(yè)，共38頁(yè)。1A-adre

3、nergic receptor(Ki= 25.9 nM)1B-adrenergic receptor(Ki= 34.4 nM)2A-adrenergic receptor(Ki= 74.1 nM)2B-adrenergic receptor(Ki= 102 nM)2C-adrenergic receptor(Ki= 37.6 nM)M1receptor(Ki= 6780 nM)M2receptor(Ki= 3510 nM)二、藥理作用第7頁(yè)，共38頁(yè)。第8頁(yè)，共38頁(yè)。第9頁(yè)，共38頁(yè)。阿立哌唑的藥理作用特點(diǎn)對(duì)突觸后D2受體具有阻斷作用，可以拮抗過高的DA活動(dòng)，治療陽(yáng)性癥狀；對(duì)突觸前膜DA自身

4、受體具有部分激動(dòng)作用，可加強(qiáng)DA功能，治療陰性癥狀和認(rèn)知功能損害；對(duì)突觸后膜5-HT2A受體的拮抗作用，有助于5-HT、DA系統(tǒng)功能的協(xié)調(diào)，起平衡作用，減少EPS的產(chǎn)生。第10頁(yè)，共38頁(yè)。阿立哌唑的藥理作用特點(diǎn)5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，可改善焦慮癥狀。5-HT2C受體的部分激動(dòng)劑，可減少抗精神病藥對(duì)體重的影響。H1和受體有中度親和力，有較弱的鎮(zhèn)靜和心血管副作用。對(duì)催乳素的幾乎沒有影響。第11頁(yè)，共38頁(yè)。三、藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收好，不受食物影響，Cmax：35小時(shí)，絕對(duì)生物利用度87%。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度約14天。CYP3A4和CYP2D6酶主要參與脫氫和羥基化。CYP3A4催化N-脫烷基化

5、。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的消除半衰期分別為75小時(shí)94小時(shí)。第12頁(yè)，共38頁(yè)。四、適應(yīng)證和用法第13頁(yè)，共38頁(yè)。阿立哌唑的適應(yīng)癥美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)征：1、成人和13至17歲青少年精神分裂癥；2、治療10歲以上急性躁狂；合用鋰鹽或丙戊酸鹽用于雙相障礙的維持治療；3、用于MDD的輔助治療；4、治療兒童自閉癥，可減少自閉癥的易怒、活動(dòng)過度和刻板行為；5、注射液用于治療精神分裂癥或雙相躁狂伴發(fā)的激越。第14頁(yè)，共38頁(yè)。 五、不良事件成人非常常見：惡心、嘔吐、便秘、頭疼、靜坐不能、焦慮、失眠、坐立不安。兒童非常常見：嗜睡、頭疼、惡心、嘔吐、錐體外系反應(yīng)、疲乏、食欲增加、失眠、鼻咽炎、體重增加。常

6、見：頭暈、消化不良、嗜睡、坐立不安、口干、錐體外系反應(yīng)、體位性低血壓、肌肉骨骼僵硬、視物模糊、咳嗽、肌痛、皮疹、關(guān)節(jié)炎。第15頁(yè)，共38頁(yè)。 五、不良事件成人非常常見：惡心、嘔吐、便秘、頭疼、靜坐不能、焦慮、失眠、坐立不安。兒童非常常見：嗜睡、頭疼、惡心、嘔吐、錐體外系反應(yīng)、疲乏、食欲增加、失眠、鼻咽炎、體重增加。常見：頭暈、消化不良、嗜睡、坐立不安、口干、錐體外系反應(yīng)、體位性低血壓、肌肉骨骼僵硬、視物模糊、咳嗽、肌痛、皮疹、關(guān)節(jié)炎。第16頁(yè)，共38頁(yè)。 五、不良事件偶見：白細(xì)胞減少、嗜中性白血球減少、血小板減少、心動(dòng)過緩、心悸、眼干、畏光、復(fù)視、眼瞼水腫、腹瀉、胃炎、吞咽困難、心率加快、QT

7、延長(zhǎng)等。罕見：NMS、自殺意念和行為、抑郁、心肌梗死、粒性白血球缺乏癥、QTc間期延長(zhǎng)、期前收縮、低血壓、肝炎、黃疸、脫發(fā)、TD、尿潴留、血栓栓塞、心臟呼吸停止等。第17頁(yè)，共38頁(yè)。 六、禁忌和注意事項(xiàng)對(duì)本藥過敏者禁用。心肌梗塞、缺血性心臟病、心臟衰竭或傳導(dǎo)異常病史患者慎用。腦血管疾病患者或誘發(fā)低血壓的情況患者慎用。有癲癇病史或癲癇閾值較低的患者慎用。有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)性的患者、糖尿病患者或血糖升高者及有自殺傾向者慎用。第18頁(yè)，共38頁(yè)。THANK YOUSUCCESS2022/7/2119可編輯第19頁(yè)，共38頁(yè)。 六、禁忌和注意事項(xiàng)兒童宜從2mg開始治療，根據(jù)療效和耐受性增加劑量；可出現(xiàn)

8、心率增加或心動(dòng)過緩，體位性低血壓、罕見QTc間期延長(zhǎng)；定期檢查血常規(guī)、血壓和心率。第20頁(yè)，共38頁(yè)。 七、藥物相互作用與CYP3A4誘導(dǎo)劑卡馬西平合用時(shí)，阿立哌唑應(yīng)劑量加倍；與CYP3A4抑制劑氟伏沙明、氟西汀合用時(shí)，阿立哌唑應(yīng)減量；與CYP2D6抑制劑氟西汀、帕羅西汀合用時(shí)，阿立哌唑應(yīng)減少劑量；因拮抗1腎上腺素能受體，故有增強(qiáng)某些降壓藥的降壓作用的可能。與紅霉素、酮康唑合用時(shí)要監(jiān)測(cè)血藥濃度。第21頁(yè)，共38頁(yè)。 七、特殊人群用藥與丙戊酸鹽、鋰鹽無(wú)相互作用。阿立哌唑不需要根據(jù)年齡、性別、人種、吸煙狀態(tài)、肝功能、腎功能調(diào)劑劑量 。懷孕分級(jí)C: 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒有影響，但無(wú)人體試驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)

9、可使用。哺乳：藥物可通過母乳排泄。伴有精神病癥狀的老年癡呆患者應(yīng)慎用。第22頁(yè)，共38頁(yè)。 七、特殊人群用藥伴有嚴(yán)重腎功能損害的患者 (肌酐清除率30 mL/min), 不需調(diào)整給藥劑量。根據(jù)Child-Pugh Classes A, B, C，肝硬化患者不需調(diào)節(jié)給藥劑量。女性的Cmax and AUC 比男性高30%40%，不需調(diào)節(jié)給藥劑量。第23頁(yè)，共38頁(yè)。 八、非臨床毒理學(xué)無(wú)致癌性：2年的毒理實(shí)驗(yàn)表明阿立哌唑不會(huì)誘發(fā)雄性老鼠產(chǎn)生腫瘤。如果按10 mg/kg/day給雌鼠服用，可誘發(fā)乳腺纖維肌瘤。 如果按60 mg/kg/day給雌鼠服用，可誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)癌/ 腫瘤。 為期13周的劑量相

10、關(guān)的乳腺瘤和垂體瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)血漿催乳素水平增高。第24頁(yè)，共38頁(yè)。 八、非臨床毒理學(xué)為期26周的毒理學(xué)研究，按60 mg/kg/day給藥，大鼠會(huì)產(chǎn)生視網(wǎng)膜黃斑病變。第25頁(yè)，共38頁(yè)。 九、臨床研究第26頁(yè)，共38頁(yè)。 九、臨床研究第27頁(yè)，共38頁(yè)。 九、臨床研究第28頁(yè)，共38頁(yè)。 九、臨床研究第29頁(yè)，共38頁(yè)。 九、臨床研究第30頁(yè)，共38頁(yè)。 九、臨床研究第31頁(yè)，共38頁(yè)。十、用藥教育自2007年5月2日起，美國(guó)FDA要求所有抗抑郁藥和具有抗抑郁作用的非典型抗精神病藥的說明書印制黑色警告方框：對(duì)抑郁癥（MDD）和其他精神障礙的短期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增

11、加了兒童、青少年和青年（24歲）患者自殺觀念和實(shí)施自殺行為（自殺傾向）的風(fēng)險(xiǎn)。任何人如果考慮將本品或其他抗抑郁藥物用于兒童、青少年或青年（24歲），都必須權(quán)衡臨床需求和風(fēng)險(xiǎn)。第32頁(yè)，共38頁(yè)。十、用藥教育第33頁(yè)，共38頁(yè)。十、用藥教育第34頁(yè)，共38頁(yè)。file:/E:臨床藥學(xué)室文件藥品說明書Abilify.PI.pdf第35頁(yè)，共38頁(yè)?？?結(jié)阿立哌唑?qū)穹至寻Y的陰性、陽(yáng)性、認(rèn)知癥狀均有效，也可用于抑郁障礙的輔助治療。對(duì)不穩(wěn)定心境和攻擊性癥狀有效。適用于可能會(huì)體重增加或者已經(jīng)超重或肥胖的患者。鎮(zhèn)靜作用少于大多數(shù)抗精神病藥，適用于需要避免鎮(zhèn)靜作用的患者使用。糖尿病和高血脂的患者均可使用，但需監(jiān)測(cè)血糖。第36頁(yè)，共38頁(yè)?？?結(jié)除兒童外，劑量不需滴定，藥物可快速起效。肝功能和腎功能損害的患者不需調(diào)整給藥劑