1、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞患者SF3B1基因突變病例報告湖北省恩施州建始縣人民醫(yī)院 廖艷華 許京淑1 向航*1 恩施 445000摘要 目的：提高對骨髓異常綜合征(MDS)之亞型難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞（refaetory anemia with ring sideroblasts,RARS）患者檢測SF3B1基因突變的臨床意義認識。方法：報告2例RARS并SF3B1（K700E）突變患者的臨床及血液學特征、診治經(jīng)過，并進行相關文獻復習和討論。結(jié)果：2例患者均有頭昏、乏力癥狀，均為難治性貧血，白細胞計數(shù)和分類正常，血小板計數(shù)增高，骨髓象：粒系減低，紅系增生占56%7

2、2.4%，其中畸形紅細胞占12%14%，粒系、巨核細胞也見畸變。細胞外鐵陽性+，鐵粒幼細胞95%74%，其中環(huán)形鐵粒幼細胞占24%28%。骨髓活檢增生明顯極度活躍（占80%）染色體核型正常，JAK2基因陰性，進一步檢測SF3B1（K700E）陽性2例均診斷RARS（SF3B1 K700E突變）。文獻報告RARS伴血小板增多又伴JAK2基因突變患者用小劑量雷那度胺治療有效。結(jié)論：對RARS患者進行SF3B1、JAK2等基因檢測，有可能給患者提供適當治療方法,精準個體化治療的機會，改善貧血，提高療效。難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞(refractory anemia with ring siderob

3、lasts,RARS)為骨髓增生異常綜合征(MDS)之一亞型,骨髓涂片鐵染色時可見有核紅細胞的胞核被10個或10個以上鐵顆粒環(huán)繞胞核1/3以上,這種環(huán)形鐵粒幼細胞占紅系前體細胞15%,且以難治性貧血為特征。從60年代認識此病，一直無好的治療方法，目前分子生物學技術(shù)發(fā)現(xiàn)97.7%RARS患者常見SF3B1基因突變1,2，且又發(fā)現(xiàn)具SF3B1突變的RARS患者常有血小板計數(shù)升高，稱為RARS and thrombocytosis(RARS-T)3,RARS-T可具有JAK2基因突變，雷那度胺（Lenalidomide）治療可能有效4。臨床中，我們也發(fā)現(xiàn)2例RARS伴SF3B1突變的患者，報道如下。

4、病例資料病例1患者，男，66歲（倉庫管理員）。因乏力，夜尿增多一年于2015年10月就診，無發(fā)熱、咳嗽、腹痛、關節(jié)痛，飲食較好。一年來消瘦10余斤。否認高血壓、糠尿病、結(jié)核病、飲酒史,有氯化鈷長期接觸史。體檢：鞏膜輕度黃疸，淺表淋巴結(jié)未觸及，心肺無異常，心率80次/分，齊，心尖部SM II/VI級，肝肋下未及，脾肋下2cm。Hb 79g/L,MCV 103.1fl,MCH 31.3,MCHC 303, WBC 4.8109/L，N 69%， L 24%，M 6%，E 1%，PLT 540109/L，血片中見中幼粒細胞1%,桿狀核粒細胞13%。血肝功能正常，TBIL45mol/L,間接膽紅素34

5、umol/L,BUN 8.4 umol/L, Cr 192mg/L。血2-MG 3.1ng/L,鐵蛋白730ug/L。骨髓象：粒系34%，其中原始粒細胞2.5%，可見到Pelger-Huet樣中性粒細胞。紅系增生，占56%，其中核發(fā)芽、多核以及巨幼樣變的畸形幼紅細胞占12%，巨核細胞184個/片，可見雙園核，多園核巨核細胞。細胞外鐵+，鐵粒幼紅細胞95%，其中環(huán)形鐵粒幼細胞24%，染色體核型正常，JAK2基因、bcr/abL融合基因陰性。骨髓活檢增生明顯極度活躍（占80%）。診斷RARS。應用葉酸、維生素B12治療1個月，Hb 61g/L,加用Epo 6000U皮下注射，每周3次，2個月后，精

6、神好轉(zhuǎn)，體重增加2kg，Hb 85g/L，PLT 659109/L。2016年3月5日檢測骨髓細胞SF3B1(k700E)突變基因陽性，改用沙利度胺每次50mg，1天2次口服，治療3個月，Hb 94 g/L，RBC 2.91012/L,WBC 7109/L,N 49%,L 42.7%,M 8.3%,PLT 392109/L,目前繼續(xù)觀察中。病例2患者，女，60歲，反復頭暈、乏力、伴全身浮腫1年，2015年5月就診，無發(fā)熱，全身多處關節(jié)痛。體檢：中重度貧血貌，鞏膜隱黃，左頸部淺表淋巴結(jié)觸及3粒，黃豆般大，質(zhì)偏軟，無觸痛。肺未及異常，心尖部SM 23/6級雜音。腹軟，肝脾肋下未及。Hb 78g/L

7、, RBC 2.251012/L,MCV 103fL, WBC 5.4109/L, N 62%,L 28%,M 5%,PLT 367109/L,血片見1個有核紅細胞。ALT、AST、BUN、Cr均正常，TBil 21.9 mol/L,TP 62.5g/L,白蛋白33.7 g/L,球蛋白28.8 g/L,尿酸486 umol/L。ANA 1：320陽性，骨髓象：增生活躍，粒系占24%，紅系72.4%，原始紅及早幼紅細胞易見，可見核不規(guī)則、核出芽、雙核及多核病態(tài)造血幼紅細胞，占14%，全片見巨核細胞51個，分類25個巨核細胞，幼稚巨核細胞1個，成熟未產(chǎn)板巨核細胞16個，成熟產(chǎn)板型巨核細胞8個。細胞

8、外鐵+，鐵粒幼細胞74%，其中環(huán)形鐵粒幼細胞占28%。骨髓活檢增生明顯極度活躍（80%），粒系比例偏低，紅系比例偏高。易找到巨核細胞，可見單圓核及多圓核巨核細胞。骨髓CD34+CD117+細胞占0.27%。外周血檢測到HLA-DR15基因陽性。診斷RARS，并退行性心瓣膜?。ǘ獍觋P閉不全），痛風癥，結(jié)締組織病。給予維甲酸、EPO，糖皮質(zhì)激素治療3個月，貧血無好轉(zhuǎn)。間斷輸注濃縮紅細胞3次，2016年4月28日查HB 68g/L，骨髓細胞JAK2陰性，SF3B1基因K700E突變陽性，開始口服沙利度胺50mg/次，1天2次，每3周隨訪1次，正觀察療效和不良反應中。討論：文獻報道，若發(fā)現(xiàn)患者SF3

9、B1突變（K700E）陽性，預測97.7%可能患有RARS，而非RARS者中97.8%的患者SF3B1基因陰性2。具有SF3B1突變的RARS患者的總體生存率（OS）明顯好于無突變者，前者平均生存90個月，后者50個月。具SF3B1突變的RARS患者常見血小板計數(shù)升高，RS比例較高，骨髓原始細胞低1。RARS-T是具有MDS/MPN特征的髓系腫瘤5，骨髓幼紅細胞比例高，紅系發(fā)育不良和無效造血，屬低危，病情可穩(wěn)定多年。在RARS-T患者中，SF3B1突變陽性率為17%62%,平均41%。RARS-T也可伴JAK2基因突變，血小板生成素受體MPL（W515L）基因突變。具有JAK2（V617F）突

10、變的RARS-T患者，應用小劑量雷那度胺治療可能有效。Gerwin Huls等報道1例81歲女性4，Hb 79g/L, WBC 10109/L,PLT 1677109/L，骨髓增生明顯活躍（60%），紅系發(fā)育不良，RS 86%，JAK2+（19.8%）,診斷RARS-T（JAK2突變陽性），應用EPO、羥基脲效果不好，改用雷那度胺，5 mg/d 1次，2個月后Hb正常，PLT下降為100109/L，治療6個月后骨髓造血正常，RS消失，JAK2基因轉(zhuǎn)陰性。我們曾學習文獻6，2008年WHO髓系腫瘤分類標準中將RARS-T歸入MDS/MPN-中，其主要理由是那些具有MDS-RARS臨床和血液學特征

11、的患者具有類似于原發(fā)性血小板增多癥或原發(fā)性骨髓纖維化的血液學特征，而且多數(shù)患者有JAK2V617F突變,少數(shù)患者有MPLW515K/L突變.今我們又報告2例RARS伴SF3B1K700E突變。加深了對MDS/MPN的認識，以便做好針對患者的個體化精準治療。參考文獻：1.Ja Young Seo,Ki-O Lee,Sun-Hee Kim,et al.Clinical significance of SF3B1 mutations in Korean patients with myelodysplastic syndromes and myelodysplasia/myeloproliferat

12、ive neoplasms with ring sideroblasts.Ann Hematol,2014,93:603-608 .2.Eva Hellstrom-Lindberg.Significance of JAK2 and TET2 mutations in myelodysplastic syndromes. Blood Reviews 2010(24):83-90.3.Luca Malcovatic,Elli Papaemmauil,David T,et al.Clinical significance of SF3B1 mutations in myelodysplastic s

13、yndromes and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms.BLOOD,2011,118:6239-6246.4.Gervin Huls,Andre B.Mulder,Stefano Rosati,et al.Efficacy of single-agent lenalidomide in patients with JAK2(V617F) mutated refractory anemia with ring sideroblasts and thrombocytosis.2010,116:180-182.5.Papaemmanuil E,Cazzola M,Boultwood J, et al.Somatic SF3B1 mutation in myelody