1、兒童髓母細(xì)胞瘤的診治新進展概 況 髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma, MB) 是一種常見的兒童顱內(nèi)腫瘤，占兒童顱內(nèi)腫瘤第二位(18-20%)，偶見于成年患者。2007版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將其定義為WHO IV級，是一種常見、高度惡性、呈浸潤性生長的兒童顱內(nèi)腫瘤，好發(fā)于后顱窩中線部位，75%以上的患者起源于小腦蚓部，并容易通過腦脊液循環(huán)通路播散。2007版WHO腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)年發(fā)病率為0.5/100 000，好發(fā)于15歲以下的兒童，尤其以7-9歲為高發(fā)年齡段。目前病因不明確，文獻報道與遺傳因素和病毒感染等有關(guān)。臨床表現(xiàn)主要有共濟失調(diào)，以及腫瘤生長在小腦蚓部造成腦脊液循環(huán)

2、通路受阻而出現(xiàn)的顱內(nèi)壓增高癥狀。目前主要以顯微手術(shù)切除輔助放療和化療等治療措施。30-50%左右的患兒治療效果極差。 1、 生物學(xué)特點和病理學(xué)分型生物學(xué)特點：高度惡性并呈浸潤性生長，容易通過腦脊液循環(huán)通路播散。2007年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將髓母細(xì)胞瘤分為以下類型：經(jīng)典型（classic)、促纖維增生/結(jié)節(jié)型(desmoplastic / nodular)、廣泛結(jié)節(jié)型（medulloblastoma with extensive nodularity)、大細(xì)胞型（large cell)、間變型 (anaplastic)以及其它類型（包括肌源性分化和黑色素樣分化） 。由于大細(xì)胞型

3、和間變型在組織學(xué)上存在一定程度的重疊現(xiàn)象，合并為大細(xì)胞/間變型(large cell/anaplastic, LC/A) 。經(jīng)典型是髓母細(xì)胞瘤的最常見類型，約占60-80%，促纖維增生/結(jié)節(jié)型占7-15%，大細(xì)胞/間變型占10-22%，廣泛結(jié)節(jié)型約為3%，其它類型少于3%。組織病理學(xué)上，經(jīng)典型多見于小腦蚓部，鏡下可見：小細(xì)胞惡性腫瘤，細(xì)胞密集，胞漿少、核深染、核分裂多見，多數(shù)瘤組織可見Homer-Wright假菊形團結(jié)構(gòu)，部分瘤細(xì)胞向神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞分化，血管和間質(zhì)成份少見。 經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤H&E染色：原始放大倍數(shù)X2002、分子病理學(xué) (依據(jù)是信號通路的異常情況) 包括四型: WNT (W

4、ingless)型、SHH(Sonic Hedgehog)型和第3（G3）型、第4型（G4），其中WNT型預(yù)后最好(占MB的10%)，G3型預(yù)后最差(占MB的30%)，SHH型嬰兒患者預(yù)后較好(25%左右)，SHH型其它年齡組和G4型患者預(yù)后中等。 與病理分型有部分交叉，WNT型主要見于病理亞型的經(jīng)典型，幾乎無LCA型，罕見轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好，而G3型主要是LCA型和部分經(jīng)典型，蛛網(wǎng)膜下腔播散/轉(zhuǎn)移常見，預(yù)后極差。病理分型 經(jīng)典型（Classic）促纖維增生型或結(jié)節(jié)型（Desmoplastic / nodular，DN）廣泛結(jié)節(jié)型（Medulloblastoma with extensive no

5、dularity，MBEN） 大細(xì)胞型或間變型（Large cell/anaplastic，LC/A）未另行命名的分型（Not otherwise specified，NOS）分子分型 WNT通路激活型（WNT-activated） SHH通路激活型（SHH-activated）：SHH通路激活合并TP53基因野生型 (SHH-activated，TP53-wildtype)SHH通路激活合并TP53基因突變型 (SHH-activated，TP53-mutant) 非WNT或SHH通路激活型（Non-WNT/non-SHH）：3型（Group 3） 和 4型（Group 4）2016年WHO

6、髓母細(xì)胞瘤病理分型和分子分型WNT：wnt / wingless，SHH：Sonic Hedgehog2016修訂版WHO腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)多層玫瑰花環(huán)樣-伴有C19MC染色體改變的胚胎來源腫瘤(Embryonal tumor with multilayered rosettes, C19MC-altered, ETMR) 在病理形態(tài)學(xué)上與髓母細(xì)胞瘤類似，常見于幕上，兒童或青少年高發(fā)，既往稱之為：原始神經(jīng)上皮來源腫瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)，主要由未分化和低分化的神經(jīng)上皮腫瘤構(gòu)成，可有未分化成熟的神經(jīng)元、星形細(xì)胞和室管膜細(xì)胞成分，或者相互混雜；主

7、要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高和腫瘤局部壓迫產(chǎn)生的局灶性癥狀，WHO IV級。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（修訂版）中已取消該類腫瘤的命名，修訂為現(xiàn)名。其病理亞型有：髓上皮瘤(medulloepithelioma)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤(CNS neuroblastoma)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤(CNS ganglioneuroblastoma)、未另行命名的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎源性腫瘤(CNS embryonal tumor, NOS)以及非典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)。其分子病理學(xué)特點主要是染色體19q1

8、3.42位點的改變，表現(xiàn)為擴增或融合。3、分子遺傳學(xué)研究（1）染色體拷貝數(shù)異常：比較基因組雜交（CGH）和熒光原位雜交（FISH）研究發(fā)現(xiàn)：在髓母細(xì)胞瘤患者中，最常見的遺傳學(xué)異常是17號染色體拷貝數(shù)異常(copy number abnormalities)，包括17p缺失（loss of 17p）、17q增益(gain of 17q)，以及17號等臂染色體(isochromosome 17)出現(xiàn)，上述現(xiàn)象可在30-70%的髓母細(xì)胞瘤患者檢測到，另外還有1p和8q等染色體區(qū)帶異常。（2）MYC基因擴增與過表達(dá)：MYCC和MYCN基因均是myc轉(zhuǎn)錄因子家族的重要成員，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖與分

9、化過程，也參與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程。MYCC基因擴增和/過表達(dá)與髓母細(xì)胞瘤的病理類型和預(yù)后有密切關(guān)系，文獻報道MYCC基因擴增可見于5%-10%的髓母細(xì)胞瘤患者，而MYCC基因過表達(dá)則為30%-50%。Roussel MF, Robinson GW. Role of MYC in Medulloblastoma. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3.（3）信號通路異常：SHH 通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和腫瘤形成有密切關(guān)系，特別是小腦半球的發(fā)育，是小腦蒲肯野細(xì)胞釋放的有絲分裂源，SHH通路的重要腫瘤抑制基因PTCH1經(jīng)常發(fā)生突變(大約30%)，導(dǎo)致小腦顆粒細(xì)胞

10、惡性轉(zhuǎn)化。另外兩個信號通路是WNT和NOTCH通路也參與該腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。SHH、WNT和NOTCH信號通路異?？稍?0%以上的患者中檢測到，與髓母細(xì)胞瘤的發(fā)病機理有密切關(guān)系。The regulation mechanisms of MBSC key properties in relate to MB relapse, leptomeningeal dissemination and the relative pathways.4、臨床表現(xiàn)：梗阻性腦積水和小腦共濟失調(diào)，清晨發(fā)作性頭痛、嘔吐以及視神經(jīng)乳頭水腫，其它還包括頸部僵直、頭圍增大等癥狀與體征（落日征）。嬰幼兒腦積水時的特殊征象，眼

11、球下旋，在眼瞼下方，鞏膜露出，形似落日，稱為“落日征”。5、 影像學(xué)診斷影像學(xué)診斷主要依據(jù)頭顱CT和MRI檢查，CT平掃可見后顱窩中線部位等密度腫塊影，邊界較清，約20%有鈣化，增強掃描可見腫瘤均勻強化，伴幕上腦室系統(tǒng)梗阻性腦積水。MRI檢查發(fā)現(xiàn)：小腦蚓部占位病變，充填第四腦室，病變?yōu)榈刃盘枺琓1增強后顯示高信號病變，有橋腦、延髓受壓表現(xiàn)。DSA對了解腫瘤血液供應(yīng)有幫助。 典型髓母細(xì)胞瘤MRI表現(xiàn)髓母細(xì)胞瘤MRI表現(xiàn)術(shù) 中 圖 片髓母細(xì)胞瘤中腦導(dǎo)水管術(shù)后復(fù)查頭顱CT6、手術(shù)治療全切除腫瘤，解除腦脊液循環(huán)障礙；降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，為輔助放化療創(chuàng)造有利條件；明確組織病理學(xué)診斷；降低顱內(nèi)壓；緩解神經(jīng)功

12、能障礙降低腫瘤播散轉(zhuǎn)移風(fēng)險 髓母細(xì)胞瘤是一種對化療相對敏感的腫瘤，尤其是對于3歲以下的、放療被列為禁忌的患兒。目前腫瘤細(xì)胞對烷化類藥物比較敏感，如環(huán)磷酰胺。在單藥物化療中，高劑量環(huán)磷酰胺療效優(yōu)于順鉑（具有耳毒性），對于以前使用順鉑化療的患者，其對于卡鉑化療的敏感性較低；聯(lián)合化療方案有：洛莫司汀+長春新堿+順鉑，或異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷。7、 化學(xué)治療替莫唑胺在髓母細(xì)胞瘤化療中的進展替莫唑胺與TPI287（紫杉烷家族抗微管形成類藥物）聯(lián)合治療難治性、復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤/髓母細(xì)胞瘤的I期臨床研究，有一定療效；意大利多中心II期臨床研究證實：替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤/原始神經(jīng)上皮來源腫瘤，也

13、有較好的療效；美國艾默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童中心等多中心臨床經(jīng)驗表明：替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗+伊尼替康治療復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤有效，毒副作用輕微。替莫唑胺在髓母細(xì)胞瘤化療中的臨床應(yīng)用8、 放療 （全中樞放療）髓母細(xì)胞瘤術(shù)后放療對生存有益（適宜于3歲以上患者）3D-CRT或IMRT可保護正常腦組織，但其提高放療劑量的效果在臨床尚未肯定總劑量：通常大于3歲患兒全脊髓劑量為3600cGy，后顱窩接受5400-5960cGy劑量照射殘存病灶可行伽瑪?shù)吨委?9、 預(yù) 后髓母細(xì)胞瘤患兒可分為：普通風(fēng)險人群和高風(fēng)險人群，那些年齡小于3歲，術(shù)后腫瘤殘存大于1.5cm2，以及影像學(xué)可見轉(zhuǎn)移病灶者為高風(fēng)險人群，而年齡大于3

14、歲，術(shù)后無腫瘤殘存或殘存病灶小于1.5cm2，以及影像學(xué)未見轉(zhuǎn)移病灶者為普通風(fēng)險人群；兩者預(yù)后明顯不同，普通風(fēng)險人群預(yù)后較后者明顯好。 德國和英國兒童腦腫瘤研究組的結(jié)果顯示：促纖維增生/結(jié)節(jié)型患兒的預(yù)后良好，其5年生存率為95%，明顯好于經(jīng)典型的41%，LC/A型患者的預(yù)后明顯較其它類型差。分子分型G3型預(yù)后最差；MYCC基因擴增和過表達(dá)也是預(yù)后不良的分子遺傳標(biāo)志物，beta-catenin免疫組化染色陽性與神經(jīng)營養(yǎng)因子TrkC mRNA的高表達(dá)也是髓母細(xì)胞瘤預(yù)后良好的重要分子標(biāo)志。另：髓母細(xì)胞瘤干細(xì)胞理論為MB臨床診治提出新依據(jù)。Guo-Hao Huang, Qing-Fu Xu, You-Hong Cui, Ningning Li, Xiu-Wu Bian, Shen