1、第18章 抗變態(tài)反響藥井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理教研室授課教師 周細(xì)根 .第一節(jié) 組胺受體阻滯藥 組胺histamine，his廣泛存在于生物體內(nèi)，哺乳動(dòng)物以心肌、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、皮膚、胃腸道和肺臟含量為多；它也能夠作為組胺能神經(jīng)元的遞質(zhì)，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。.組胺是體內(nèi)非常重要的自體活性物質(zhì)(autacoids)。參與生理功能調(diào)理、病理過(guò)程炎癥和變態(tài)反響等?！咀饔门c機(jī)制】位于靶細(xì)胞膜上組胺受體有H1、H2、和H3三種亞型。1.組胺激活H1受體，經(jīng)過(guò)IP3、DAG介導(dǎo)產(chǎn)生支氣管及胃腸道平滑肌興奮，毛細(xì)血管通透性添加和部分血管擴(kuò)張作用。2-甲基組胺是特異的H1受體激動(dòng)劑。.2.組胺激活H2受體

2、，由cAMP介導(dǎo)產(chǎn)生胃酸分泌、部分血管擴(kuò)張和心臟的正性頻率作用，英普咪定是特異的H2受體激動(dòng)劑。3.中樞及外周神經(jīng)末梢存在有H3受體，參與組胺合成與釋放的負(fù)反響調(diào)理。在大腦，H1、H2受體主要分布于突觸后膜，H3受體主要分布于突觸前膜。.【藥理作用】 1促進(jìn)腺體分泌 組胺激動(dòng)胃壁細(xì)胞H2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，細(xì)胞內(nèi)cAMP程度添加，使壁細(xì)胞頂端的囊泡膜上H+，K+-ATP酶激活，泵出H+，具有強(qiáng)大的刺激胃酸分泌作用。 2興奮平滑肌 組胺激動(dòng)平滑肌細(xì)胞H1受體，使支氣管平滑肌收縮，引起呼吸困難，支氣管哮喘者對(duì)此尤為敏感。 .3擴(kuò)張血管 組胺激動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞H1、H2受體，使小動(dòng)脈、小靜脈擴(kuò)張

3、，外周阻力降低，回心血量減少，引起血壓下降。激動(dòng)Hl受體可使毛細(xì)血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性添加，引起部分水腫和全身血液濃縮?！叭胤错懀盒┝科?nèi)注射組胺，可出現(xiàn)“三重反響：毛細(xì)血管擴(kuò)張出現(xiàn)紅斑，毛細(xì)血管通透性添加，在紅斑上構(gòu)成丘疹； .最后，經(jīng)過(guò)軸索反射致小動(dòng)脈擴(kuò)張，丘疹周?chē)鷺?gòu)成紅暈。 麻風(fēng)病人由于皮膚神經(jīng)受損，“三重反響常不完全，可作為麻風(fēng)病的輔助診斷?！九R床運(yùn)用】主要用于鑒別真假胃酸缺乏癥。晨空腹，皮下注射組胺0.25 0.5mg，假設(shè)仍無(wú)胃酸分泌，即為真性胃酸缺乏癥，見(jiàn)于胃癌病人和惡性貧血。.【不良反響與本卷須知】有顏面潮紅、頭痛、體位性低血壓。潰瘍病、胃腸出血及支氣管哮喘者禁用。倍他司

4、汀betahistine，抗眩啶 組胺H1受體激動(dòng)劑，能導(dǎo)致血管擴(kuò)張，但不添加毛細(xì)血管通透性?？纱龠M(jìn)腦干和迷路的血液循環(huán)，糾正內(nèi)耳血管痙攣，減輕膜迷路積水。尚有抗血小板聚集及血栓構(gòu)成作用。.【臨床運(yùn)用】1內(nèi)耳眩暈病，能消除眩暈、耳鳴、惡心及頭痛等病癥，近期治愈率較高。2慢性缺血性腦血管病。3多種緣由引起的頭痛?！静涣挤错憽颗加袗盒摹㈩^暈、心悸、胃部不適等，潰瘍病患者慎用。對(duì)原有哮喘者、嗜鉻細(xì)胞瘤患者應(yīng)防止運(yùn)用。.抗組胺藥antihistamines又稱(chēng)組胺拮抗藥histamine anta-gonists，能競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗組胺作用。 根據(jù)藥物對(duì)組胺受體的選擇性不同，抗組胺藥分為H1、H2和H3受

5、體阻斷藥三類(lèi)。 H1和H2受體阻斷藥廣泛用于臨床，H3受體阻斷藥目前僅作為工具藥運(yùn)用。. 一、H1受體阻斷藥 H1受體阻斷藥大多為乙基胺構(gòu)造，該構(gòu)造是其與組胺競(jìng)爭(zhēng) 結(jié)合受體的必需構(gòu)造。.常用的藥物有：1乙醇胺類(lèi)：苯海拉明(diphenhydramine) 等；2吩噻嗪類(lèi)：異丙嗪(promethazine)等；3乙二胺類(lèi):曲吡那敏(tripelennamine等； 4烷基胺類(lèi)：氯苯那敏(chlorphenamine 等；5哌嗪類(lèi)：布克力嗪(buclizine等；6哌啶類(lèi)：阿司咪唑(astemizole等；7其他類(lèi)。 .【藥理作用與機(jī)制】 1抗H1受體作用 可完全對(duì)抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌

6、的收縮作用。2中樞抑制造用 此類(lèi)藥物多數(shù)可經(jīng)過(guò)血腦屏障，有不同程度的中樞抑制造用，表現(xiàn)有鎮(zhèn)靜、嗜睡。苯海拉明和異丙嗪抑制造用最強(qiáng)，氯苯吡胺作用最弱，阿司咪唑不易透過(guò)血腦屏障，故無(wú)中樞抑制造用，苯茚胺那么有中樞興奮作用。.3其他作用 多數(shù)具有抗膽堿作用，產(chǎn)生較弱的阿托品樣作用；還有較弱的局麻作用和對(duì)心臟的奎尼丁樣作用。.【臨床運(yùn)用】H1受體阻斷藥的作用和運(yùn)用根本類(lèi)似，但有第一代和第二代之分。哌啶類(lèi)等第二代H1受體阻斷藥根本無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用，且某些藥物作用較耐久。常用H1受體阻斷藥的作用和運(yùn)用特點(diǎn)如表:.【臨床運(yùn)用】1變態(tài)反響性疾病 1首選用于蕁 麻疹、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎等，療效較好；常選用鎮(zhèn)靜作用

7、弱的第二代藥物。2對(duì)昆蟲(chóng)咬傷所致的皮膚瘙癢和水腫亦有良效。3對(duì)血清病、藥疹和接觸性皮炎 也有一定療效。.2暈動(dòng)癥及嘔吐 用于暈動(dòng)病、放射病等引起的嘔吐，常用茶苯海明和異丙嗪。3鎮(zhèn)靜催眠 異丙嗪、苯海拉明可短期用于治療失眠，尤其是因變態(tài)反響性疾病引起的失眠。 其它用途 異丙嗪常作為冬眠合劑的組分，用于人工冬眠。由于異丙嗪對(duì)支氣管平骨肌有輕度的松馳作用，又有抗組胺和中樞抑制造用，因此也常作為復(fù)方鎮(zhèn)咳祛痰藥的成分。.藥 物 繼續(xù)(h) 鎮(zhèn)靜催眠 防暈止吐 主要運(yùn)用乙醇胺類(lèi)苯海拉明 4-6 + + 皮膚黏膜過(guò)敏、暈動(dòng)病 茶苯海明 4-6 + + 暈動(dòng)病 吩噻嗪類(lèi)異丙嗪 6-12 + + 皮膚黏膜過(guò)敏、

8、暈動(dòng)病 乙二胺類(lèi)曲吡那敏 4-6 + 皮膚黏膜過(guò)敏 烷基胺類(lèi)氯苯那敏 4-6 + 皮膚黏膜過(guò)敏 哌嗪類(lèi)布可立嗪 16-18 + + 防暈止吐 美可洛嗪 12-24 + + 防暈止吐 哌啶類(lèi)賽庚啶 3 + 過(guò)敏 偏頭痛抗5-HT 苯茚胺 6-8 -(興奮) - 皮膚黏膜過(guò)敏 阿司咪唑 10d - - 皮膚黏膜過(guò)敏 .不良反響 1.中樞病癥 嗜睡、頭暈、乏力、反響愚鈍等中樞抑制病癥最為常見(jiàn)，應(yīng)告誡病人在服藥期間不宜駕駛車(chē)般、支配機(jī)器或從事高空作業(yè)，以免發(fā)生不測(cè)。也不宜飲酒，以免加重副作用。少數(shù)病人尤其是兒童可出現(xiàn)失眠、焦躁不安等中樞興奮病癥。. 胃腸反響 可見(jiàn)口干、畏食、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等，

9、宜餐后服藥以減輕病癥；但阿司咪唑宜餐前1小時(shí)服用，以防食物影響藥效發(fā)揚(yáng)。 3. 其它反響 偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血等；阿司咪唑及特非那定過(guò)量可致嚴(yán)重的心律失常，應(yīng)予留意。本品具有抗膽堿作用，故青光眼、尿潴留、幽門(mén)梗阻者禁用。. 二、 H2受體阻斷藥 臨床常用的H2受體阻斷藥主要有西咪替丁 (cimetidine，甲氰咪胍)、雷尼替丁(ranitidine、法莫替丁(famotidine)等。它們選擇性地阻斷H2受體，而不影響H1受體。主要用于治療消化道潰瘍。. 西咪替丁【藥理作用與機(jī)制】 1抑制胃酸分泌 2心血管系統(tǒng) 西咪替丁能拮抗組胺對(duì)離體 心臟有正肌和正頻作用；可部分拮抗組胺

10、 的擴(kuò)管降壓作用。 在抑制胃酸分泌的劑量下，它幾乎不影響 心血管系統(tǒng)功能。.3免疫調(diào)理作用 組胺誘生的抑制因子(histamine-induced suppresser factor，HSF)是組胺產(chǎn)生免疫抑制造用的主要緣由。 西咪替丁阻斷T細(xì)胞H2受體，減少HSF的產(chǎn)生，從而逆轉(zhuǎn)組胺的免疫抑制造用。 . 表現(xiàn)為： 促進(jìn)有絲分裂原引起的人淋巴細(xì)胞增殖 ； 加強(qiáng)皮膚遲發(fā)型變態(tài)反響和移植物抗宿主 反響 (GVHR)。 促進(jìn)淋巴因子如白細(xì)胞介素2(IL-2)、干擾 素和巨噬細(xì)胞挪動(dòng)抑制因子 (MIF)的產(chǎn)生； 促進(jìn)抗原引起的B細(xì)胞增殖，添加抗體的產(chǎn)生，等。.【臨床運(yùn)用】1.用于治療胃和十二指腸潰瘍，

11、能減輕疼痛， 促迸愈合。對(duì)于胃腸道出血，特別是胃腸粘 膜糜爛引起的出血。2.也可治療胃酸分泌過(guò)多癥(卓-艾綜合征)和食 道炎。3.還可用于各種緣由引起免疫功能低下和腫瘤 的輔助治療。 .【不良反響與本卷須知】1.可有惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等胃腸道反響；還有頭痛、眩暈、言語(yǔ)不清和幻覺(jué)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響；2.劑量過(guò)大可出現(xiàn)精神紊亂，甚至昏迷；少數(shù)病人有粒細(xì)胞缺乏和再生妨礙性貧血。3.因西咪替丁有抗雄性激素作用，所以男性病人可有乳腺增生，女性可發(fā)生溢乳癥。.第2節(jié) 鈣鹽 臨床常用的鈣鹽有葡萄糖酸鈣，氯化鈣，乳酸鈣.【藥理作用】1.抗過(guò)敏2.促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)和維持骨骼的硬度3.維持神經(jīng)肌肉的正常興奮性4

12、.挽救鎂中毒鈣鹽能添加毛細(xì)血管的致密度中，降低其通透性，使?jié)B出減少，因面緩解過(guò)敏病癥。鈣是構(gòu)成骨骼的主要成分，人體鈣的99%存在于骨中，是保證骨骼生長(zhǎng)和維持骨骼的硬度所必需的。正常人血清鈣含量約90-110mgL。當(dāng)血鈣含量降低時(shí)，神經(jīng)肌肉組織的興奮性那么升高，出現(xiàn)手足搐搦癥，幼兒可見(jiàn)喉痙攣或驚厥。由于鈣和鎂的化學(xué)性質(zhì)類(lèi)似，可以競(jìng)爭(zhēng)同一結(jié)合部位而產(chǎn)生對(duì)抗作用。.【臨床運(yùn)用】1.過(guò)敏性疾病 如蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，血清病，接觸性皮炎和濕疹等。2.佝僂病，軟骨病，骨質(zhì)疏松癥 口服鈣鹽常聯(lián)用維生素D，以促進(jìn)鈣的吸收和利用。3.手足搐搦，幼兒喉痙攣或驚厥 靜注鈣鹽可迅速緩解，病癥控制后可改用口服給藥。4.鎂的急性中毒 可靜注氯化鈣或葡萄糖酸鈣挽救。.【不良反響和本卷須知】1.鈣鹽刺激性強(qiáng)，不宜肌內(nèi)或皮下注射。靜注須稀釋?zhuān)⒎乐孤┏鲅芡庖?/p>