1、慢性心衰患者心率管理新途徑目錄慢性心衰患者心率治療目標(biāo)及現(xiàn)狀及早控制到靶心率是心衰治療進(jìn)一步改善的關(guān)鍵因素f通道抑制劑伊伐布雷定對(duì)心衰患者心率管理中的獲益改善遠(yuǎn)期生存率降低心衰再入院，以及因此帶來的高昂的醫(yī)療花費(fèi)，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)提高生活質(zhì)量心力衰竭的治療目標(biāo)現(xiàn)行的(2012年版) ESC心衰治療指南推薦:盡快應(yīng)用 一種受體阻滯劑以及一種ACEI，以: - 改善心室重構(gòu)- 降低心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)指南推薦治療方案的應(yīng)用現(xiàn)狀是否不適用35.3%禁忌22.4%不耐受36.3% 原因 哮喘/慢性阻塞性肺 ?。–OPD）惡化28.3% 低血壓21.9% 疲勞20.6% 心動(dòng)過緩19.7% 眩暈6.4%其它

2、原因6% 目標(biāo)劑量的患者數(shù)量*14.8%目標(biāo)劑量一半或一半以上的患者數(shù)量51.8%*當(dāng)前指南建議下的目標(biāo)劑量應(yīng)用受體阻滯劑的患者比例為 86.7%中國心衰患者基線心率78.4bpm心力衰竭治療中受體阻滯劑的使用困惑: 靶劑量還是靶效應(yīng)？靶劑量: 基于既往臨床研究的定義 患者存在不同的背景治療 由精心挑選的研究者完成 未對(duì)其他的劑量進(jìn)行測(cè)試靶效應(yīng):根據(jù)患者個(gè)體的有效性和安全性指標(biāo)確定理想心率應(yīng)當(dāng)?shù)陀?60 次/分受體阻滯劑療效確切，但臨床使用仍存障礙尤其在早期控制心率方面多數(shù)患者不能達(dá)到受體阻滯劑的目標(biāo)劑量：真實(shí)世界近80%患者未能達(dá)到目標(biāo)劑量(RECO I, RECO II, ESC HF P

3、ilot)，原因包括絕對(duì)相對(duì)禁忌癥、病情反復(fù)、副作用等加量過程如出現(xiàn)不良反應(yīng)處理相對(duì)棘手（HFSA指南2010）：如果在增加劑量的過程中出現(xiàn)不耐受的情況，需要調(diào)整血管擴(kuò)張劑及利尿劑用量。有的患者需要延長加量時(shí)長，有的甚至需要減少受體用量甚至停用Hall et al. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1154-61.實(shí)際臨床問題：受體阻滯劑的劑量上調(diào)P=0.013 美托洛爾與標(biāo)準(zhǔn)治療相比左心室射血分?jǐn)?shù)p0.05p0.000110 0 20 30 40美托洛爾基線2小時(shí)左心室每搏功指數(shù), gm/m2P0.01 與基線相比劑量上調(diào)的第一個(gè)月對(duì)左心室功能存在抑制作用初始期效應(yīng)表現(xiàn)

4、為左心室每搏輸出量/每搏功指數(shù)下降，心輸出量下降Kukin ML et al. Am Heart J 1999;138:261-8標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾基線第1天第1個(gè)月第3個(gè)月目錄慢性心衰患者心率治療目標(biāo)及現(xiàn)狀及早控制到靶心率是心衰治療進(jìn)一步改善的關(guān)鍵因素f通道抑制劑伊伐布雷定對(duì)心衰患者心率管理中的獲益心衰患者出院時(shí)未達(dá)到最佳藥物治療增加出院后早期事件風(fēng)險(xiǎn)Nat Rev Cardiol. 2015 Apr;12(4):220-9.出院后不同階段再入院率，紅色區(qū)域代表再入院最高危期，黃色區(qū)域代表再入院危險(xiǎn)度相對(duì)較低的階段，綠色區(qū)域代表假設(shè)的不可避免的再入院基線值。易損期（出院后短期）平臺(tái)期死亡前期心

5、衰住院患者出院 60-90 天內(nèi)死亡率和再入院率分別達(dá) 15% 和 30%。這一出院后早期階段被定義為“易損期”。504030201000612182430月87 bpm80 to 87 bpm75 to 80 bpm72 to 75 bpm70 to 72 bpmP0.0001安慰劑組心血管死亡/心衰住院的患者比例心率每加快1 bpm，風(fēng)險(xiǎn)增加3%心率每加快5 bpm，風(fēng)險(xiǎn)增加16%Lancet. 2010;376:886-894.Heart rate is a predictor of CV death and/or hospitalizations for HF5040302010006

6、12182430Months87 bpm80 to 87 bpm75 to 80 bpm72 to 75 bpm70 to 72 bpmP90 bpmHeart failure readmissions Hazard ratios30 days Adjusted0.87 (0.71-1.08)reference1.26 (1.04-1.54) P value0.2050.021Cardiovascular disease readmissionsHazard ratios30 days Adjusted0.93 (0.78-1.12)reference1.29 (1.08-1.54) P va

7、lue0.4590.004N=9097 discharged patients with HF (Canada)Habal MV et al. Circ Heart Fail. 2014 Jan;7(1):12-20.目錄慢性心衰患者心率治療目標(biāo)及現(xiàn)狀及早控制到靶心率是心衰治療進(jìn)一步改善的關(guān)鍵因素f通道抑制劑伊伐布雷定對(duì)心衰患者心率管理中的獲益mVpA500-50-50 ICaL50 IKms0-50 INaCa-50 ICaT-50 If竇房結(jié)動(dòng)作電位和參與的離子流T型鈣通道L型鈣通道鉀通道f通道竇房結(jié)Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and C

8、linical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170.竇房結(jié)的離子通道竇房結(jié)的If電流：心率的決定因素RR0 mV-40 mV-70 mV 舒張期去極化斜率下降約30% 其他離子通道活性保持不變 確保了伊伐布雷定的安全性單純減慢心率伊伐布雷定伊伐布雷定選擇性抑制If電流細(xì)胞外關(guān)閉開放抑制Na+K+伊伐布雷定細(xì)胞內(nèi)Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002;120:1-13當(dāng)多數(shù)通道處于關(guān)閉狀態(tài)時(shí)(如心動(dòng)過緩),伊伐布雷定作用減弱伊伐布雷定由細(xì)胞內(nèi)側(cè)阻斷If 通道:一個(gè)安全

9、閥門伊伐布雷定改善左心室功能的作用93878177727068737482444751535757585553662,32,32,32,22,32,22,52,32,22,50204060801000 0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 24 時(shí)間 (小時(shí))心率 (bpm) 和每搏輸出量 (ml)0,01,02,03,04,05,0心臟指數(shù) (l/min/m2)心率每搏輸出量心臟指數(shù)伊伐布雷定靜脈注射4小時(shí)后檢測(cè)指標(biāo):心率: -27%每搏輸出量: +51%心臟指數(shù) n=10,慢性心力衰竭患者 (NYHA心功能III級(jí); LVEF 217%)24小時(shí)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)De Ferrari et

10、al. Eur J Heart Fail. 2008;10:550-555.受體阻滯劑伊伐布雷定心率每搏輸出量 心輸出量血壓伊伐布雷定與受體阻滯劑：初始期效應(yīng)研究目的中至重度慢性心力衰竭左心室射血分?jǐn)?shù) 35%竇性心律, 心率 70 次/分已接受了指南推薦的藥物治療 評(píng)價(jià)伊伐布雷定是否能在以下人群中改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后: 平均心率降低幅度伊伐布雷定平均劑量: 1個(gè)月隨訪時(shí) 6.4 mg bid 1年隨訪時(shí) 6.5 mg bid 02周148121620242832月90807060506775758064伊伐布雷定安慰劑心率 (bpm)伊伐布雷定 n=793 (14.5%PY) 安慰劑 n=937

11、 (17.7%PY)0612182430月403020100主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡或因心衰惡化再入院）- 18%累計(jì)發(fā)生率 (%)伊伐布雷定安慰劑HR = 0.82 95% CI 0.75-0.90 p0.0001年齡 65 歲 65 歲 性別 男性 女性受體阻滯劑 使用 未使用心力衰竭病因非缺血性因素 缺血性因素NYHA分級(jí) NYHA II 級(jí) NYHA III 或 IV 級(jí)糖尿病 否 是高血壓 否 是基線心率 77 次/分 77 次/分1.51.00.5危險(xiǎn)比伊伐布雷定更佳安慰劑更佳伊伐布雷定在預(yù)先設(shè)定的亞組中的治療效果Swedberg K, et al. Lancet. 2010; 3

12、76:875-85.早期(28天時(shí))心率60bpm組主要終點(diǎn)事件最低伊伐布雷定組不同基線心率分層終點(diǎn)事件發(fā)生率比較*主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡或因心衰惡化入院*數(shù)據(jù)不包括入組28天前出現(xiàn)主要復(fù)合終點(diǎn)事件的患者基線HR75bpmn=2052Bhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013 Jan;102(1):11-22.聯(lián)合伊伐布雷定改善慢性心衰患者左心室射血分?jǐn)?shù)n=69，慢性心力衰竭患者 (卡維地洛治療組36例; 卡維地洛聯(lián)合伊伐布雷定治療組33例)Bagriy et al. Adv Ther. 2015;32:108-119.早期聯(lián)合受體阻滯劑的治療作用5個(gè)月后左心室

13、射血分?jǐn)?shù)的增加（%）卡維地洛卡維地洛/伊伐布雷定卡維地洛卡維地洛/伊伐布雷定NYHA分級(jí)改善的患者比例（%）伊伐布雷定有助于慢性心力衰竭患者增加受體阻滯劑劑量臨床應(yīng)用：促進(jìn)受體阻滯劑劑量上調(diào) Bagriy et al. Adv Ther. 2015;32:108-119.卡維地洛用量靜息心率卡維地洛/伊伐布雷定卡維地洛劑量（mg/天）僅用卡維地洛時(shí)間（周數(shù)）僅用卡維地洛卡維地洛/伊伐布雷定時(shí)間（周數(shù)）心率（bpm）n=69，慢性心力衰竭患者 (卡維地洛治療組36例; 卡維地洛聯(lián)合伊伐布雷定治療組33例)心臟超聲亞組研究: 伊伐布雷定對(duì)左心室收縮功能的改善作用（590例患者）左室射血分?jǐn)?shù)02,62,40-0,6-0,2-3-2-101234基線3個(gè)月12個(gè)月 (%)伊伐布雷定安慰劑Ceconi et al. Int J Cardiol. 2011;146:408-14.Sarullo et al., J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15:349-355伊伐布雷定改善運(yùn)動(dòng)耐量的同時(shí)還可降低NT-proBNP水平n=60, 慢性心力衰竭患者, NYHA心功能II-III級(jí); LVEF 305%伊伐布雷定 (n=30) vs. 安慰劑 (n=30),