1、甲基丙二酸血癥發(fā)病(f bng)機(jī)制簡介(jin ji)甲基丙二酸尿癥，又稱甲基丙二酸血癥，英文名字：methylmalonic academia,MMA屬常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為早嬰期起病，嚴(yán)重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多(zn du)。根據(jù)甲基丙二酸輔酶A變位酶缺陷分為完全缺失Mut0和部分卻失Mut1型，其中最嚴(yán)重的是Mut0型。認(rèn)識1、甲基丙二酸尿癥是遺傳性有機(jī)酸代謝異常中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳??；2、本癥由甲基丙二酰輔酶A至琥珀酰輔酶A的代甲基丙二酸與琥珀酸的異構(gòu)作用謝障礙，導(dǎo)致體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A、甲基丙二酸、丙酸等有機(jī)酸蓄積，造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害；

2、3、嚴(yán)重者可引起酮癥酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血癥，新生兒、嬰幼兒期病死率很高；4、目前已發(fā)現(xiàn)7種不同的酶缺陷類型，根據(jù)VB12試驗治療是否有效，臨床分類為VB12有效型與無效型；5、近年來，尚發(fā)現(xiàn)了一些發(fā)育良好、無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥；由于患者臨床表現(xiàn)個體差異較大，臨床診斷困難，確診需進(jìn)行有機(jī)酸分析;6、尿酮體測定、血?dú)夥治?、血氨、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查也有助于診斷；7、對VB12有效型患兒采用VB12長期維持劑量，每周肌注1次 1 mg 或每天口服1020 mg；8、對重癥患兒尚應(yīng)給予低蛋白、高熱量飲食控制，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想范圍；9、急性酸中毒發(fā)作時應(yīng)以

3、補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時進(jìn)行腹腔透析或血液透析，同時，應(yīng)保證高熱量的供給以減少機(jī)體蛋白的分解；10、甲基丙二酸尿癥的預(yù)后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚與長期治療三個方面，為提高患兒的生存率與生活質(zhì)量，須提高認(rèn)識，早發(fā)現(xiàn)，早治療。病因分析甲基丙二酸尿癥病因復(fù)雜。遺傳性甲基丙二酸尿癥包括甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷及其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷，均為常染色體隱性遺傳。甲基丙二酰輔酶A變位酶編碼基因位于6p21，迄今已發(fā)現(xiàn)(fxin)10種突變，以導(dǎo)致氨基酸互換的錯義突變?yōu)槎嘁?。變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mut-型。鈷胺素代謝障礙包括5類：

4、兩種為腺苷鈷胺素(AdoCbl)合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶(mito2chondrialCblreductase,CblA)缺乏，其基因定位為4q31.21和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,Cbl甲基丙二酰CoA變位(bin wi)酶的輔酶B)缺乏，其基因定位為12q24，3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者臨床表現(xiàn)類似，僅有甲基丙二酸尿癥。CblC，CblD，CblF型患者生化特點(diǎn)為甲基丙二酸尿

5、癥合并同型半胱氨酸血癥。根據(jù)患者對維生素B12的治療反應(yīng)，臨床可分為維生素B12反應(yīng)型和不反應(yīng)型。維生素B12反應(yīng)型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為維生素B12反應(yīng)型，Cb1B型中半數(shù)患者維生素B12有效。而維生素B12不反應(yīng)型多為變位酶缺陷。除上述(shngsh)遺傳缺陷外，轉(zhuǎn)鈷胺素缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療可導(dǎo)致維生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿癥。母親長期維生素B12攝入不足造成胎兒維生素B12缺乏，不僅引起母親惡性貧血，亦將導(dǎo)致嬰兒繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥，造血功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。曾有研究調(diào)查了173例新生兒尿甲基丙二酸及其母

6、親的血漿維生素B12及同型半胱氨酸濃度，證明出生6周內(nèi)新生兒尿甲基丙二酸濃度與母親的血維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)，與母親血液同型半胱氨酸濃度呈正相關(guān)。發(fā)病機(jī)制甲基丙二酸是甲基丙二酰輔酶A的代謝產(chǎn)物，正常情況下在甲基丙二酰甲基鈷胺輔酶A變位酶及維生素B12的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或維生素B12代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線粒體能量合成障礙，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷?；颊吣X組織病理分析可見腦萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、星形細(xì)胞變性、腦出血、蒼白球壞死、丘腦及內(nèi)囊細(xì)胞水腫，均與線粒體功能不良有

7、關(guān)。曾有病理解剖發(fā)現(xiàn)患兒神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，深部皮質(zhì)、小腦顆粒層和膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不良，小腦、腦干、頸髓髓鞘化延遲。另有尸檢發(fā)現(xiàn)腎臟、肺部血栓性毛細(xì)血管病、肝臟彌漫性脂肪變性、骨髓( su)巨幼紅細(xì)胞增生、嚴(yán)重胃黏膜發(fā)育不良伴胃炎。這些表現(xiàn)部分為胎兒時期代謝異常所致?lián)p害，部分為出生后有機(jī)酸毒性損害所致。臨床表現(xiàn)起病(q bn)：mut0型患者起病最早，80%在生后數(shù)小時至1周內(nèi)發(fā)病，類似急性腦病樣癥狀，如:拒乳、嘔吐、脫水、昏迷(hnm)、驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率極高，預(yù)后不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1月后發(fā)病，Cb1C和Cb1D在新生兒期至成年發(fā)病者均有報道

8、，Cb1F報道很少。發(fā)作誘因：部分患者呈急性發(fā)病或間歇性發(fā)病，發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體能量需求增加，高蛋白飲食、輸血等因素引起甲基丙二酸前身物質(zhì)蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸蓄積，丙戊酸、大環(huán)內(nèi)酯類藥物導(dǎo)致左旋肉堿消耗，甲基丙二酸排泄障礙，引起急性代謝紊亂。一般表現(xiàn)：患者臨床表現(xiàn)常無特異性，常常被誤診為一般圍產(chǎn)期腦損害、敗血癥、急慢性腦病或腦變性病，常見喂養(yǎng)困難、嘔吐、呼吸急促、驚厥、肌張力異常、嗜睡、智力、運(yùn)動落后或倒退，急性期可見昏迷、呼吸暫停、代謝性酸中毒、酮癥、低血糖、高乳酸血癥、高氨血癥、高甘氨酸血癥、肝損害、腎損害，嚴(yán)重時腦水腫、腦出血。患者神經(jīng)系統(tǒng)異常各不相

9、同，多于嬰兒期出現(xiàn)智力、運(yùn)動落后，肌張力低下，變位酶缺陷患者常較鈷胺素代謝異?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)損害出現(xiàn)早，并且嚴(yán)重。少數(shù)鈷胺素代謝異常所致良性甲基丙二酸尿癥患者可于成年后發(fā)病，甚至終身不發(fā)病。嚴(yán)重患者由于免疫功能低下，易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑。隨著代謝紊亂的控制，患者皮膚損害逐漸恢復(fù)。其它(qt)表現(xiàn)：甲基丙二酸尿癥常導(dǎo)致多臟器損害。患者肝臟常明顯腫大，肝功能異常。骨質(zhì)疏松較為常見,嚴(yán)重時可導(dǎo)致骨折。腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、高尿酸血癥、尿酸鹽腎病、遺尿癥等慢性腎損害也屢見報道。嚴(yán)重患者合并溶血尿毒綜合征，表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血、血小板減少、腎功能衰竭、高血壓。患者

10、血液系統(tǒng)異常多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少，血小板減少，嚴(yán)重時甚至出現(xiàn)骨髓抑制。少數(shù)患者合并口炎(ku yn)、舌炎、角膜潰瘍、一過性糖尿病等異常。甲基丙二酸尿癥嬰兒常表現(xiàn)為相似面容，如:高前額、寬鼻梁、內(nèi)眥贅皮、三角形嘴?；颊邆€體差異很大，即使相同缺陷的同胞亦輕重不同。影像學(xué)異常(ychng)：甲基丙二酸尿癥患者腦CT、MRI掃描常見對稱性基底節(jié)損害，以蒼白球損害為主。嬰幼兒患者白質(zhì)發(fā)育落后、年長兒腦白質(zhì)變性出現(xiàn)較早，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)彌漫性腦萎縮?；颊呱蟮?個月腦影像學(xué)可正?；虬踪|(zhì)變薄，1歲左右可發(fā)展為中到重度腦萎縮及白質(zhì)發(fā)育落后。典型患者可見彌漫性幕上白質(zhì)水腫和髓鞘化不良，亦可因彌漫性的顱

11、內(nèi)血管硬化導(dǎo)致腦積水。白質(zhì)損傷可能與甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有關(guān)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生與高半胱氨酸對內(nèi)皮的毒性有關(guān)。病理分析(1)甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏已報道100余例。雖有四種缺陷(mut0、rout-、cb1A和cblB)，但臨床表現(xiàn)無大差異。最常見的臨床癥征為嗜睡、生長發(fā)育不良、反復(fù)發(fā)作性嘔吐、脫水、呼吸窘迫和肌張臨床治療力低下。其它少見癥狀有智能落后、肝大和昏迷。缺陷為mut0者癥狀出現(xiàn)早，80%在生后第一周。血清鈷胺素濃度正常，有代謝性酸中毒，血pH可低至6.9，血清碳酸氫鹽低至5meq/L。80%病人有酮血癥或酮尿，70%有高氨血癥。半數(shù)病人有白細(xì)胞減少、血小板減少和

12、貧血。部分病例有低血糖癥?；颊吣蚧蜓芯写罅考谆帷Ｕ和统扇嗣刻炫懦?.04mmol(5mg)甲基丙二酸，而單純甲基丙二酸血癥患兒日排出甲基丙二酸2.19mmol(2405700mg)。正常個體血漿中幾乎檢測不到甲基丙二酸，而患者為0.222.9mM(2.64 mg/d1)，部分病例在腦脊液中檢測到與血漿等量的甲基丙二酸。輕癥、晚發(fā)性或所謂良性病例甲基丙二酸水平較低。由于丙酰輔酶A羧化為可逆反應(yīng)，丙酸及其前體(丁酮)或代謝物(-基丙酸和甲基枸櫞酸)亦可在尿中積聚，但水平低于甲基丙二酸。攝人丙酸和甲基丙二酸前體蛋白或氨基酸會增加甲基丙二酸積聚，甚或引發(fā)酮癥或酸中毒。(2)甲基丙二酰輔

13、酶A變位(bin wi)酶和甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶聯(lián)合缺乏已報道數(shù)十例遺傳性聯(lián)合性甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥，缺陷為ch1C，cblD， cblF。cblC缺陷者臨床表現(xiàn)變異較大，但均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。早發(fā)病例在生后兩月出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為生長發(fā)育不良、喂養(yǎng)困難或嗜睡。遲發(fā)病例可在414歲出現(xiàn)癥狀，可有倦怠、譫妄和強(qiáng)直痙攣，或癡呆、脊髓病等。大多數(shù)病例均有血液系統(tǒng)異常，如巨幼紅細(xì)胞和巨紅細(xì)胞貧血、多形核白細(xì)胞核分葉過多和血小板減少等?；颊哐邂挵匪睾腿~酸濃度均正常。cblD缺陷者發(fā)病較晚，表現(xiàn)為行為異常、智能落后和神經(jīng)肌肉病變，無血液系統(tǒng)異常。數(shù)例cblF缺陷者均在生后兩周出現(xiàn)口

14、腔炎、肌張力低下和面部畸形(jxng)，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。本癥患者除有特征性甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥外，部分病例有低甲硫氨酸血癥和胱硫醚尿癥。診斷(zhndun)甲基丙二酸尿癥由于個體差異較大，臨床誤診率較高，對于原因不明的嘔吐、驚厥、酸中毒、肌張力異常、發(fā)育落后、呼吸困難等患兒應(yīng)及早進(jìn)行有關(guān)檢查，尿酮體測定、血?dú)夥治?、血氨、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查均有助于診斷。氣相色譜2質(zhì)譜聯(lián)用分析尿、血、腦脊液有機(jī)酸定量檢測是確診本癥的關(guān)鍵方法。正常人尿甲基丙二酸濃度2mmol/mol肌酐，24h的排出量5mg，在甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷的患者尿甲基丙二酸濃度為27013000mmol/m

15、ol肌酐，24h總量可達(dá)2405700mg。由于丙酸蓄積，患者尿32羥基丙酸和甲基枸櫞酸濃度亦明顯增高。經(jīng)治療后患者尿甲基丙二酸排出可明顯減少。正常人血漿難以檢出甲基丙二酸，患者可達(dá)2002500mmol/L。腦脊液甲基丙二酸濃度與血漿濃度接近。應(yīng)注意排除新生兒期其它原因引起的酮癥酸中毒、鈷胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血癥。本癥的病型分析需依賴皮膚成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肝組織纖維母細(xì)胞酶學(xué)分析或基因診斷。通過(tnggu)胎盤絨毛細(xì)胞、羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查、母親尿液及羊水甲基丙二酸測定，可進(jìn)行本癥的產(chǎn)前診斷，國內(nèi)外取得了成功的經(jīng)驗。曾有患兒經(jīng)產(chǎn)前檢查證實為脫氧腺苷鈷胺素合成酶缺陷，在出生前接

16、受鈷胺素治療，得到了有效的控制。治療(zhlio)方法本癥急性期的治療應(yīng)以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時進(jìn)行腹腔透析或血液透析，同時，應(yīng)保證熱量及液體供給以減少機(jī)體蛋白分解，必要時給予小量胰島素，限制天然蛋白質(zhì)的攝入。鑒于(jiny)重癥患兒或代謝性酸中毒急性發(fā)作期死亡率極高，臨床高度懷疑時，可在確診前進(jìn)行治療，如中止蛋白質(zhì)攝入、靜脈補(bǔ)液、肌注大劑量維生素B12。診斷對所有甲基丙二酸尿癥患者應(yīng)首先進(jìn)行大劑量維生素B12試驗治療，1mg/d肌肉注射，35d，對照治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對維生素B12的反應(yīng)性。通過大劑量維生素B12試驗治療不僅可以爭取治療時機(jī)，挽救維生素B12反應(yīng)型患者，亦有

17、助于病型診斷，指導(dǎo)長期治療。維生素B12無效型以飲食治療為主，理想方式為限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊治療奶粉，嬰幼兒期天然蛋白質(zhì)每日攝入量應(yīng)控制在1.01.2g/kg。維生素B12有效型其維生素B12長期維持劑量為1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基鈷胺素5001000g，中等量蛋白質(zhì)攝入，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想范圍。由于甲基丙二酸、丙酸等有機(jī)酸蓄積，生成相應(yīng)酯?；鈮A，導(dǎo)致肉堿消耗增加，補(bǔ)充肉堿可促進(jìn)酯酰肉堿排泄，增加機(jī)體對自然蛋白的耐受性，不僅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善預(yù)后。急性期可采用靜脈或肌內(nèi)注射肉堿每日100200mg/kg，緩解期每日3060mg/kg，長期維持。對于合并同型半胱氨酸血癥的患者，應(yīng)給予甜菜堿(betaine)補(bǔ)充治療(10003000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸濃度，改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)情況。預(yù)防后遺該病的預(yù)后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚及長期治療的合理性。但有人認(rèn)為發(fā)病的早晚與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后及生命的長短無關(guān)。鈷胺素合成缺陷者發(fā)病較變位酶缺陷者晚，經(jīng)過治療后大多能存活。mut