1、 5 高風險病變(bngbin)的處置簡介(jin ji)盡管所有(suyu)女性都面臨乳腺癌的風險，一個更高的風險與乳腺中出現(xiàn)一些特殊改變相關，這包括經(jīng)乳腺活檢證實的上皮不典型增生1，2和鉬靶顯示十分致密的乳腺組織3。如今這種狀況主要被影像學所發(fā)現(xiàn)，并被影像引導下的空心針活檢（CNB）所證實，掌握正確處置伴有高危乳腺病變女性的知識對于指導決定是需要手術切除，或密切監(jiān)視，或者藥物、手術的預防性介入是必要的。本章總結了和特殊高危病變相關的惡性危險因素，以及正確的監(jiān)測和病變處置。在過去的25年的流行病學研究已經(jīng)提供了基于乳腺癌相關風險而把乳腺良性病變分為三大類的信息，即：無增生改變、無不典型病變的

2、增生和不典型增生。這些分類的診斷率在過去的二十年發(fā)生了改變，是因為發(fā)現(xiàn)的方法從物理查體變化為更為敏感的影像學技術。同時大規(guī)模的關于乳腺癌風險和良性病變關系的隊列研究顯示不典型增生占所有良性活檢病例的3-4%2，4，5，這包括了空心針活檢技術之前的手術活檢。連續(xù)的CNB顯示了更高的不典型病變率，范圍從56，7至14%7，8不等，CNB診斷不典型病變的增加，更突出了臨床合理處置策略的需求。圖5.1顯示了最近系列研究報道的各類良性乳腺病變對于增加乳腺癌風險的機率。在本章，我們在三個方面考慮處理的策略：手術切除的需要，最佳的監(jiān)測和預防性的介入。手術切除的決定經(jīng)CNB診斷的高風險病變的手術切除(qich

3、)的依據(jù)來自于對于臨近共存(gngcn)癌的漏診可能性。因此(ync)手術切除的目標是去除臨近組織的明顯的惡性成分而不是去完整切除整個不典型的病變，但這大多數(shù)時間被完全切除，除非影像學顯示很大范圍的異常。一旦共存的惡性病變被切除，患者被建議進一步的監(jiān)測、生活習慣的改變和像化學預防等降低風險的策略。表5.1顯示了那些推薦手術切除的病變，同時顯示了各種臨床研究中描述的手術切除后增加的診斷率。一個病變后續(xù)風險診斷提升的范圍從0-30%或更高。他們嚴格地分為三組，放射狀疤痕和乳頭狀瘤在低的一邊，不典型導管增生（ADH）在高的一邊。小葉病變的位置依據(jù)是否他們分為不典型小葉增生（ALH）和小葉原位癌（LC

4、IS）或者合稱小葉腫瘤（LN）而變化。認為這二者合并的依據(jù)是因為區(qū)分他們是量的變化，而不是性質的變化，因此可靠的從CNB標本區(qū)分他們是不能的。所有病變的提升率隨影像學異常的大?。ù蟛∽兏妆宦┰\）9和取材針的大?。?4G空心針有較高的漏診率）10而變化。盡管表5.2中顯示的提升率顯得比一些小的系列研究特殊類型的邊緣病變組織11，12更高，這些數(shù)據(jù)被系列的大小的和全部的不典型病變被包括的事實所加強，考慮到當基于CNB做出診斷的時候，相對的提升的可能性。另外，作者包含了沒有進行切除手術的女性，對于只包含手術病例的研究來說這是一個偏斜的樣本。盡管有許多嘗試想去明確CNB診斷的不典型病變的特征，以期去

5、選擇那些不需要手術活檢的患者，但是仍沒有明確的標準去定義那些提升風險足夠低的不需要的手術的病變。但是，一些研究已經(jīng)明確除了放射學病變的大小之外，年老的和不典型的體積（例如不典型的數(shù)目）與更高的提升風險相關?？傮w上，既往的研究使用14G CNB報告的提升率最高達50%13-15。最近的研究采用負壓輔助的活檢建議負壓輔助CNB完整切除鈣化灶的可以單純觀察，但是在目前這不是一個恰當?shù)姆椒?。總之，目前共識認為不典型(dinxng)導管增生（ADH、乳頭狀瘤、放射狀疤痕(b hn)和圓柱狀硬化病變(bngbin)）需要手術切除，僅僅一小部分的小病變而且被CNB完整切除可以暫時合理的觀察而不用手術。但是，

6、關于小葉腫瘤、放射狀疤痕和乳頭狀瘤，尤其是病灶小，已被CNB切除，放射影像無殘余病變的手術切除是不明確的17-19。當?shù)氐姆派鋵W和病理學專業(yè)的專家應明確地引導個人從業(yè)者在他們的推薦中哪些患者僅僅觀察是合理的。未來乳腺癌的風險幾個大型隊列研究明確了女性的乳腺癌風險和良性乳腺活檢病史的關系，表5.3顯示了可能的風險與三大類病變的關系，這些結果與下列結果相當一致：無增生的BBD給予了大約1.5倍（或1.0如果用引用的分類）的相對風險；沒有不典型病變的增生帶來了2.0倍的PR；不典型增生與一個3-5倍的乳腺癌發(fā)生風險有關。當作者把ADH從小葉病變中剔除后，小葉腫瘤似乎顯示了一個比導管病變更高的相對風險

7、，但是這個結果在目前不認為是嚴謹?shù)?，因為研究的?shù)目很小5，20。雖然如此，在小葉病變在更多的MRI和更敏感的數(shù)字化鉬靶使用下而更高的檢出率的情況下，當他們在被不正常的放大和微鈣化區(qū)域被發(fā)現(xiàn)時，相對于經(jīng)典的檢查小葉腫瘤常常單純的偶爾被發(fā)現(xiàn)，這是一個潛在的重要區(qū)別。一個(y )乳腺癌形成模型研究建議不典型上皮增生(zngshng)是低級別導管和小葉惡性腫瘤類型(lixng)的風險標記21，22。這種觀點通過研究不典型上皮病變和相關癌癥的克隆以及這兩種病變的組織學關系明確地表現(xiàn)出來。這種觀點也被有良性乳腺活檢史的女性的隨訪數(shù)據(jù)所支持，顯示隨后的癌癥大多數(shù)是雌激素受體陽體腫瘤。特殊的高風險病變放射狀疤

8、痕放射狀疤痕通常被分為一種增生性病變，盡管它與局部ADH有關，它通常被認為是一種鉬靶結構上的扭曲，伴放射狀毛刺和中心透亮，使之單獨從影像上很難和浸潤癌鑒別。除非病變很小且被CNB切除，手術切除是推薦的，如果不典型存在，手術切除總是要做的。和沒有不典型的放射狀疤痕相關的未來的風險通常反映了沒有不典型的增生病變（PDWA）23，24的風險，盡管至少一個研究顯示無不典型的放射狀疤痕對乳腺癌沒有明顯的影響25。乳頭狀病變?nèi)轭^狀瘤包含由纖維血管組織中心支持的增生導管上皮，質脆易產(chǎn)生自發(fā)乳頭出血而產(chǎn)生臨床表現(xiàn)26。當乳頭狀瘤位于外周的終末導管-小葉單位周圍時常常是多發(fā)的，被稱為乳頭狀瘤病，更易于表現(xiàn)出放射

9、學上的異常。當有乳頭溢液時，導管造影用于明確此象限全面的病變，或者，乳管鏡用來明確病變的準確位置或切除以明確診斷和消除癥狀。放射影像學檢查發(fā)現(xiàn)的無癥狀的乳頭狀病變與DCIS相關度范圍從10-20%27，28。但當有不典型發(fā)生時，提升率與ADH相似27，29。因此，所有的通過CNB明確的乳頭狀病變通常推薦手術切除以去除伴有的惡性腫瘤。盡管近來CNB診斷的所有乳頭狀瘤需要手術切除已被質疑19，安全的觀察的標準仍有待被界定。中央型、實性的乳頭狀瘤和增生(zngshng)性病變一樣，帶來了一個(y )適中的乳腺癌風險(fngxin)的增加；外周的尤其是多發(fā)的乳頭狀瘤與隨后的乳腺癌風險的增加30有關，這

10、與不典型的體積有直接關系。如果最終切除病理檢查沒有不典型病變，不需要立即的后續(xù)的治療是允許的。但是，相關的不典型病變的發(fā)現(xiàn)會產(chǎn)生關于藥物預防作為風險降低策略和進一步監(jiān)測問題的討論。扁平上皮不典型（FEA）這些以前標記為“粘附”DCIS的病變的最佳臨床處置仍然是不清楚的，因為描述這些病變的術語的變化，次要的原因是因為在這個模式下研究的有限的病例數(shù)量31。FEA常與DCIS及一些種類的浸潤乳腺癌相關，尤其是管狀癌32，33。一些小的研究中單純FEA的提高率等與ADH相同33或略低34,35。在最近的一系列研究中，33個經(jīng)CNB診斷的單純FEA沒有一個是提高的，相對應的，當FEA和ADH共同出現(xiàn)時，

11、3/10病例有提高，這使得作者得出結論，單純FEA與一個小放射影像學目標相關時，手術切除不是必須的34。但是，F(xiàn)EA常?；煸贏DH36中，這些病例行為和ADH相似。FEA診斷后的乳腺癌風險一定程度上也不一定與一小部分人相關，但看起來是增加的37。因此好像FEA代表了一個進展緩慢的、不確定的低級別導管癌發(fā)展過程21，延伸的隨訪研究建議需要有后續(xù)的癌癥風險增加來證實此組的長期風險。除非這些研究結束，CNB診斷的FEA的標準處置還是手術。當FEA在切除標本中占絕大多數(shù)時或在手術切除邊緣發(fā)現(xiàn)時，再次的切除不是必要的，因為設有證據(jù)可以直接發(fā)展成癌。因為它在許多患者中與ADH的密切關系，推薦的藥物預防和最

12、佳監(jiān)測與ADH相同，直到有更好的數(shù)據(jù)可以得到。不典型導管(dogun)增生ADH已經(jīng)被大量(dling)研究關于其進展(jnzhn)為惡性過程，所以相比其他高風險病變，其處置的爭議少了幾分，手術切除被廣泛推薦，因為提高率是可靠的20%或更高7。但是隨著大CNB的廣泛使用，有一組數(shù)據(jù)顯示小病變（小于6mm）和少于3個ADH的一組女性可以安全地觀察即可38，39。但是，與該領域的其他工作一樣，這些建議是基于回顧性分析并且在他們在實踐中執(zhí)行前需要被驗證。正如表5.3所示2，5，40，ADH的女性隨后癌癥的RR增加了3-4倍。關于ADH和隨后的惡性腫瘤風險關系的重大研究結果被Vanderbilt大學的

13、Dupont和Page所發(fā)表4。他們驗證了377個不典型增生（3.6%，共10542標本），其中的2.6%為ADH和1.6%為ALH（女性）。根據(jù)一個中位隨診時間17年（范圍1.4-24.3）的分析，150例ADH女性中18個后來成為浸潤癌，未來發(fā)展成乳腺癌的RR是4.4倍于普通人群，絕對風險為10%，大約一半的癌癥發(fā)生于同側乳腺，大多數(shù)（14/18）在不典型活檢后10年內(nèi)發(fā)生。大約4倍的增加風險和同側的后發(fā)癌癥在Mayo clinic更多的近來的隊列研究中再次被發(fā)現(xiàn)2，見圖5.2。但是，10年后風險的減弱沒有被復制，可能的是數(shù)十年內(nèi)風險仍然提高。Vanderbilt的數(shù)據(jù)顯示一個不典型組織學

14、和一代親屬乳癌家族史之間的相互作用，比一般人群增加了9倍的RR，15年時絕對風險達20%41。但是，隨后的發(fā)現(xiàn)，相同數(shù)量的隊列研究沒有顯示與家族史有任何相互作用 2。不管其他的風險方面的特點，有良性乳腺活檢史并且顯示不典型增生的女性，應該用統(tǒng)計學模型進行風險評估，大多數(shù)會去咨詢關于醫(yī)學的風險減低的標準，大部分將接受這個（見化學預防后的討論部分）。小葉(xioy)腫瘤名詞(mng c)“小葉腫瘤(zhngli)”通常指ALH和LCIS二者，因為二者的區(qū)別是量化而不是質的不同，一個重要的標準是TDLU所占的部分42，43。ALH中，50%小葉中充滿小葉腫瘤細胞，而所有小葉都充滿瘤細胞的是LCIS。

15、盡管在可獲取的手術活檢標本的隊列研究中LCIS顯示比ALH更高的乳腺癌風險40，44，在穿刺活檢材料中的區(qū)別比CNB更不可靠，這給了小葉腫瘤是一個更有功能的小葉這一概念一定的可信度45。明顯地，LCIS發(fā)生率上升了，尤其在絕經(jīng)后女性中46，盡管原因未明，影像技術敏感性的增加是發(fā)揮了作用的。像其他高風險病變一樣，對小葉腫瘤，臨床醫(yī)生和患者面對的第一個決定就是是否需要切除。文獻仍然不清晰，直到最近，大量研究顯示CNB后的手術切除中惡性診斷的變化是很大的，在一系列789例LN病變48中，范圍從與影像學一致的單純LN47的低于5%（3/68）到ALH的19%和LCIS的33%。引以注目的，開始時分母大

16、的人群，和基于CNB劃分LN的研究顯示最高的提升率7，49，50，例如，Brem等一個32420人群的CNB，發(fā)現(xiàn)了LN278例（0.99%）,其中164例（59%）接受了手術切除，病理證實38例癌（23%）50。與診斷為LCIS的病變（25%，17/67）和ALH（22%，21/97）的提高率相似。當CNB病變是包塊時比微鈣化時提高率更明顯。用CNB時比負壓裝置時（P0.01），得到更少的樣本（P0.0001），因此，盡管小的單個的研究也許顯示一個CNB診斷的LN的低的轉換率，大規(guī)模的設計嚴謹?shù)拇罅咳巳旱难芯匡@示了一致的更高的提高率。安全地觀察的關鍵似乎是偶然發(fā)現(xiàn)的LN；無放射學殘留病變；相

17、關的ADH或多形性LCIS缺失和一絲不茍的對于放射學-病理學和兩方面可得到高水平專業(yè)關系的專注。如果碰到此情況，盡管支持手術活檢的證據(jù)是空白，密切的隨訪是需要考慮的?？紤](kol)到乳腺癌的風險，ALH持續(xù)被認為有幾分(j fn)獨立于LCIS，因為大的隊列研究(ynji)使用了舊的手術活檢的數(shù)據(jù)。在Vanderbilt和Mayo隊列研究中，診斷為ALH的患者乳腺癌的RR和ADH是相同的。因此這些病變被視為一類2，4，大約4倍的風險增加。相應地，小規(guī)模的把LN從ADH分離出去的研究顯示更高的LN RR，范圍是5-8倍5，20，NHS分析顯示，絕經(jīng)與否分層顯示ALH在絕經(jīng)前女性中比絕經(jīng)后女性有明

18、顯強化的與乳腺癌風險的關系（OR=9.6,95% CI 3.3-27.8 VS OR=3.7,95% CI, 1.3-10.2）20。Page等研究了ALH患者繼發(fā)乳腺癌的文獻，總體發(fā)生癌RR是3.1（95% CI，2.3-4.3 p0.0001）。252個女性的回顧中，50個中68%發(fā)生了同側的浸潤癌，24%發(fā)生在對側乳腺，另一個女性為雙側癌。LCIS的乳腺癌風險通常認為比ALH高44，年度風險常引用的是1%，盡管近年Memorial Sloan Kettering腫瘤中心建議在本地區(qū)2-3%的年度風險52，繼發(fā)浸潤癌有導管也有小葉癌組織類型。與ALH有相同的偏性分布，像ALH一樣LCIS也

19、被認為是一個風險提高而不是直接發(fā)展為浸潤性疾病53，盡管那個前提在多形性特征病變中是有爭議的，就像下面討論的。多形性LCIS（PLCIS）是最近描述的實體，不粘附是其特征，還有中心壞死(hui s)和鈣化，這二者在LCIS很少見54，55。以細胞學特征(tzhng)與DCIS鑒別(jinbi)很困難，但是e-鈣粘素陽性的特點可輕易用免疫組化確立55。PLCIS的提高率比經(jīng)典的分型要高，確診后推薦切除17。PLCIS的治療與DCIS相同。切緣干凈的完整切除通常被認可，但是當這種情況的長期結果未得到時，關于最佳治療沒有共識存在。同樣地，PLCIS乳腺腫瘤切除術后的治療的作用也不清楚，因為缺乏PLC

20、IS長期行為的知識。BRCA突變攜帶者中的高風險病變研究比較了BRCA突變婦女預防性乳腺切除標本和尸檢乳腺切除標本中組織病理學病變的患病率，2組經(jīng)年齡和種族配對，2組沒有已知的腫瘤易感因素，結果顯示在這些人群中，高危病變也促進了癌的發(fā)生56。Kauff等比較了24例良性、癌前、癌病變的患病率和48例對照標本，結果證明了的優(yōu)勢比為12.7（95%可信區(qū)間 3.1-52.4 p20%患癌風險（通過一個主要依靠乳腺家族史的模型進行評估）。高風險病變診斷后的監(jiān)測仍然是每年一次的鉬靶，盡管數(shù)字化鉬靶顯得好像對于年輕女性和致密乳腺者有一定優(yōu)勢。預防醫(yī)學預防在第8章完整介紹了，但在這兒值得提到的是不典型增生

21、和LCIS的女性在NSABP-1試驗中使用TAM治療好像得到了尤其大的好處。參與者總數(shù)的6%有LCIS，試驗顯示本組風險降低66%（RR 0.44,95%CI 0.16-1.06）。對于有不典型增生的女性，風險降低更多，RR為0.14(95% CI 0.03-0.47)62。這些推斷沒有統(tǒng)計學差異，因為這些患者亞組數(shù)量很小的乳腺癌事件，但是二組間方向一致，如果合并傾向于有統(tǒng)計學差異，其他的TAM試驗沒有顯示這個特點。NSABP的P-2試驗(shyn)（研究TAM和雷洛昔芬或STAR）延續(xù)自P-1，入選(rxun)標準和P-1試驗(shyn)相同，但是因為雷洛昔芬缺乏在絕經(jīng)前女性中的安全性數(shù)據(jù)，

22、嚴格要求是絕經(jīng)后女性，19767例參與者中，3000例有LCIS或不典型增生史。本試驗8年結果顯示了雷洛昔芬相對于TAM的劣勢，在LCIS女性中不明顯（RR 1.13,95%CI 6.76-1.69），但在不典型增生女性中很顯著（RR 1.48 95%CI 1.06-2.09）。因此TAM在高風險病變女性中比高危人群中有更大的獲益，在子宮切除術后的絕經(jīng)后婦女中，也許優(yōu)于雷洛昔芬。最近Goss等研究使用AI依西美坦作為高危女性的乳腺癌初級（主要）預防64。4560例入選者中8%入選時已知有LCIS、ADH或ALH史。全部人群的風險降低被觀察到，RR為0.35(95%CI 0.18-0.70)，而

23、對于已有高風險病變的女性RR為0.36（95% CI 0.11-1.12）。因此沒有顯示出對于高風險病變女性更好的優(yōu)勢，至少這個研究的早期報道中有總共43例乳腺癌發(fā)生。乳腺癌醫(yī)學預防策略實施的是另一方面是已經(jīng)有了近期的異常鉬靶，乳腺活檢提示不典型結果的女性更易接受像TAM藥物使用的65建議。因此給高風險病變女性提供關于化學預防藥物風險獲益平衡的知識，強調(diào)那些對她們可能更大的獲益是有價值的。最近關于上皮不典型到低級別和惡性的進化過程的路徑支持這種策略21，22。外科手術預防(yfng)最根本(gnbn)的高風險女性預防方法就是降低(jingd)風險的雙側乳房切除術（BRRM）。前瞻性的長期有效的

24、數(shù)據(jù)在此方面是不足的，最大的報道是Mayo的回顧性分析66。639例婦女在BRRM后30年的結果報道了，對照分為高風險和低風險乳腺癌組的她們和她們未接受手術的姐妹們。在BRRM女性中乳腺癌發(fā)生率總體90%相對降低，絕對風險降低高風險患者組為16.1%，中風險組為7.9%。至于生存率，觀察到絕對風險降低2.4-4%。Hamm等進一步研究了需要預防乳癌事件和乳癌相關死亡的女性數(shù)目67。盡管結果按照病人的特殊乳癌風險進行了分析，總體結果是沒有BRCA突變的女性大多數(shù)不能從預防性手術中獲益，盡管增加了個人的乳腺癌風險。特別指出，6個高風險女性去預防性手術可以預防一個乳癌發(fā)生，25個高風險女性預防性切除可以預防一個乳癌相關死亡。對于中風險的女性，分別是13和