1、勃起功能障礙治療進(jìn)展1 病因治療及改變危險(xiǎn)因素：藥物激素以及生活方式口服藥物性咨詢和性教育局部治療手術(shù)治療ED緩解/ 患者滿意圖B: ED治療要點(diǎn)(除非禁忌)陰莖海綿體注射經(jīng)尿道前列腺素E1真空縮窄裝置治療 無效治療 無效治療 無效2 勃起功能障礙(ED)的治療非侵入性治療 -去除致病原因 - 心理咨詢和/或心理治療 - 口服藥物治療 - 負(fù)壓環(huán)縮裝置(VCD)侵入性治療 -尿道給藥 -陰莖海綿體內(nèi)注射血管活性藥物 -陰莖假體植入 -陰莖靜脈/動(dòng)脈手術(shù)1. Lue TF.Impotence:a patients goal-directed approach to treatment.World

2、 J Urol 1990;8:67-743 心因性性心理治療口服藥物治療局部用藥治療(外用或尿道內(nèi)給藥陰莖海綿體內(nèi)注射血管活性藥物心因性和器質(zhì)性ED的治療方法器質(zhì)性口服藥物治療局部用藥陰莖海綿體注射負(fù)壓吸引雄激素替代手術(shù))4 5 心因性勃起障礙6 心因性ED的性心理治療夫婦性教育夫婦協(xié)作共同配合明確病因?qū)σ蛑委熱槍?duì)勃起障礙聯(lián)合進(jìn)行治療行為治療+心理治療7 治療ED的藥物分類平滑肌松馳藥罌粟堿硝酸甘油血管活性肽前列腺素E1a腎上腺素能酚妥拉明受體抑制劑育亨賓8 治療ED的藥物分類藥物作用機(jī)理藥物磷酸二酯酶5抑制劑昔多芬中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)劑阿樸嗎啡五羥色胺受體抑制劑曲唑酮內(nèi)分泌藥物雄激素溴隱亭9 勃

3、起的機(jī)制10 口服藥物昔多芬育亨賓酚妥拉明阿樸嗎啡11 萬艾可對(duì)心臟有益-萬艾可最新文獻(xiàn)回顧12 英國處方應(yīng)用萬艾可安全性監(jiān)測(PEM)研究由英國藥物安全研究所實(shí)施第一個(gè)觀察在臨床實(shí)際條件下應(yīng)用萬艾可的安全性，特別是CV事件分為兩期一期：短期內(nèi)(第一次處方后5個(gè)月內(nèi)) 5000人二期：12個(gè)月隨訪 20000人13 PEM研究 第一期研究得到5601位患者的有效數(shù)據(jù)觀察對(duì)象： 主訴ED 患者首次處方9/98-3/99平均隨訪期：4.9月平均年齡：57歲(18-69歲)14 PEM研究 第一期研究結(jié)果心梗發(fā)病率 死亡率(致死或非致死) (所有原因)(/100人年) (/100人年)萬艾可0.26

4、50.675普通人群0.2600.600 85%的患者報(bào)告有效3個(gè)月后，86%的患者仍繼續(xù)治療治療的第一個(gè)月無心梗、中風(fēng)或死亡首劑萬艾可不引起嚴(yán)重不良事件未發(fā)現(xiàn)新的不良事件15 萬艾可對(duì)心梗和死亡發(fā)生率研究結(jié)果 82個(gè)臨床研究的心梗和死亡發(fā)生率樣本發(fā)生率/100病人年病人年心梗死亡安慰劑組1.170.73西地那非雙盲組1.350.81西地那非開放組0.480.2616 結(jié)論使用萬艾可的病人與普通人群比較研究表明； 萬艾可不增加心梗發(fā)生率和死亡率17 萬艾可延長慢性穩(wěn)定性心絞痛ED患者踏車運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)限制性心絞痛的時(shí)間雙盲、安慰劑對(duì)照研究(西地那非 vs 安慰劑：n=56， 52) 慢性穩(wěn)定性心絞

5、痛的患者平板運(yùn)動(dòng)前1小時(shí)服用100mg西地那非或安慰劑結(jié)果： 西地那非組患者出現(xiàn)限制性心絞痛和心絞痛的時(shí)間分別推遲了19.99.6S(CI， 0.9-38.9, P=0.04) 31.710.7 S (CI 10.5-53.0, P=0.0039)-Kim M. Fox, Patrick T. S. Ma, Stephen D. Nash, Matyas Keltai, AHA annual meeting, Nov. 11-14, 200118 PDE5抑制劑西地那非改善嚴(yán)重心衰ED患者的運(yùn)動(dòng)耐力PDE5抑制劑西地那非改善嚴(yán)重心衰ED患者的運(yùn)動(dòng)耐力 -E. Bocchi等， European

6、 Heart Journal Suppl. Sep. 2001, 結(jié)論：對(duì)慢性心衰患者，西地那非除了可以改善患者的勃起功能外，對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)耐力有益 (n=18)19 萬艾可降低先天心臟病兒童的肺動(dòng)脈阻力 (n=11)靜脈應(yīng)用西地那非(萬艾可)和先天性心臟病兒童 的肺血管阻力- I. Schulze-Neick 等，European Heart Journal Volume 22, Abstr. Suppl. September 200120 其它文獻(xiàn)西地那非治療缺血性心臟病患者ED的療效和安全性(11個(gè)研究薈萃分析)-C. Richard Conti等， The American Journa

7、l of Cardiology, Mar. 1999萬艾可治療心血管疾病患者ED的療效和安全性 (Abstract) (西地那非 vs 安慰劑，n=136, 88)- Ame M. Olsson, Carl-Axel Persson; JACC, Feb, 2000結(jié)論：西地那非明顯改善缺血性心臟病(未服硝酸酯類)患者的勃起功能， 且耐受性良好。21 其它文獻(xiàn) (續(xù))嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病的ED患者口服西地那非對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、肺及冠脈血液動(dòng)力學(xué)的影響 (n=11)-Howard C Hermann等, Circulation (Suppl.), Nov. 1999結(jié)論：口服西地那非對(duì)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病的患

8、者無心血管不良影響，且可加強(qiáng)腺苷酸的冠脈灌注作用西地那非對(duì)PDE5的急性抑制加強(qiáng)了慢性心衰患者血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用(n=45)- Stuart D. Katz etal, JACC, Sep. 2000西地那非與人冠脈血管功能 (n=25)-Julain P J Halcox etal, AHA, 2001結(jié)論： 西地那非對(duì)PDE5的抑制作用使心外膜冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，且選擇性地改善冠脈循環(huán)的內(nèi)皮功能。22 萬艾可 劑量-療效研究25%62%74%82%80%010203040506070809010025mg50mg100mg200mg報(bào)告治療改善勃起的患者百分比（%）治療組安慰劑23 萬艾可：

9、最佳療效建議必須有視覺/觸覺等性刺激下方能有效 服用后30分鐘起效，4小時(shí)內(nèi)均有效若50mg效果不佳，可增加至100mg空腹服用（尤其避免與高脂食物同服）嚴(yán)禁與亞硝酸類藥物同服酒精對(duì)勃起不利，用藥前避免過量飲酒鼓勵(lì)患者回訪、告訴患者正確的服用方法藥品渠道-正規(guī)醫(yī)院的才是真品Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. Available on request.24 磷酸二酯酶5抑制劑治療男性勃起功能障礙的研究進(jìn)展25 陰莖勃起的血液動(dòng)力學(xué)機(jī)制26 cGMPspecific protein kinaseNonadrenergicNoncholinergicCav

10、ernousnerveEndothelial cellGuanylylcyclaseGTPcGMPK+Ca2+DecreasedCa2+SmoothmusclerelaxationNOL-ArginineOxygenSexual StimulationSmooth muscle cell27 抑制 磷酸二酯酶 活性 作為治療的靶點(diǎn)已有30多年了。如：茶堿和咖啡因環(huán)核苷 是第二信史 調(diào)節(jié)/影響細(xì)胞的反應(yīng)磷酸二酯酶 能夠水解環(huán)核苷 (cGMP, cAMP) 的酶 磷酸二酯酶是什么？28 磷酸二酯酶 亞型的分布PDE亞型 組織分布PDE1 大腦、心臟、骨骼肌、肝臟、血管肌、內(nèi)臟肌肉PDE2 腎上腺皮

11、質(zhì)、海綿體、心臟、內(nèi)臟肌肉、大腦、骨骼肌PDE3 海綿體、心臟、血管和內(nèi)臟肌肉、血小板、肝臟、腎臟PDE4 大腦、睪丸、甲狀腺、腎臟、肺、骨骼肌、血管和內(nèi)臟肌肉PDE5 海綿體、血管和內(nèi)臟肌肉、血小板PDE6 視網(wǎng)膜PDE7 骨骼肌、心臟、淋巴細(xì)胞PDE8 廣泛分布：睪丸，卵巢，腸等PDE9 廣泛分布：最主要在脾、小腸和大腦PDE10 大腦、睪丸、甲狀腺PDE11 骨骼肌，心臟，血管和內(nèi)臟肌肉（海綿體，前列腺），垂體 腺，睪丸，肝臟和腎臟29 磷酸二酯酶5抑制劑治療男性勃起功能障礙的機(jī)理30 cGMPspecific protein kinaseNOGuanylylcyclaseGTPcGMP

12、K+Ca2+DecreasedCa2+Smoothmusclerelaxation5GMPPDE5PDE5 InhibitorCavernousnerveEndothelial cellNOL-ArginineOxygenNonadrenergicNoncholinergicSexual StimulationSmooth muscle cell31 三種磷酸二酯酶5抑制劑的分子結(jié)構(gòu)式SildenafilVardenafiltadalafilNHNNOOCH3OOHHNHNNNCH3OSNNOOCH3CH3NHNNNCH3OOCH3SNNCH3OOCH3OCH332 Sildenafil, v

13、ardenafil and tadalafil對(duì) PDE 16的抑制效果比較Senz de Tejada I, et al. Int J Impot Res 2002;14(Suppl 4):S57. Abs P-081Selectivity Ratio vs PDE5Family & Gene tadalafil SildenafilVardenafilPDE1a20,000 290 630b21,000 1,100 5,000c11,000 110 460PDE2a49,00019,00072,000PDE3a38,00012,000 7,700b18,00017,00015,000PDE

14、4 a30,000 6,00046,000 b22,000 5,80033,000 c23,000 5,20034,000 d13,000 3,60016,000PDE5 1 1 1PDE6 780 7 333 Sildenafil, vardenafil and tadalafil對(duì) PDE 711的抑制效果比較 Selectivity Ratio vs PDE5Family & Gene tadalafil Sildenafil VardenafilPDE7PDE8PDE9PDE10PDE11aaaaa47,00030,00019,0009,000 1422,00019,0005403,1

15、00 1,500200,000310,0003,60012,100 640Senz de Tejada I, et al. Int J Impot Res 2002;14(Suppl 4):S57. Abs P-08134 萬艾可的應(yīng)用概況5年前,萬艾可開始臨床應(yīng)用目前已有117個(gè)國家的2000余萬ED患者使用過萬艾可（sildenafil)有效率從前列腺癌根治術(shù)后患者的43%到神經(jīng)性疾病患者的85% ，平均達(dá)82%需空腹服用服后需要有性刺激有活動(dòng)期心血管疾病及服用硝酸酯類藥者禁用35 vardenafil 和tadalafil的研究進(jìn)展根據(jù)初步的研究顯示：vardenafil 和tadala

16、fil有著與萬艾可相似的效果。但有關(guān)它們的不良反應(yīng)，目前還缺乏長期使用和在高危人群中使用的資料。36 Cialis（ tadalafil）的體內(nèi) 代謝在P450 的同工酶CYP3A4 作用下，Cialis （ tadalafil）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成兒茶酚在已觀察的濃度下，它的代謝物不再有活性Giuliano F, et al. Eur Heart J Supplements 2002;4(Suppl H):H24H3137 tmax = 達(dá)到最大濃度的時(shí)間;Cmax = 最高血漿濃度; t1/2 = 半衰期 參數(shù)Cialis Viagratmax (h)2.0 1.0 Cmax (g/L)378t1

17、/2 (h)17.5 3- 5Cialis （ tadalafil）在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)Patterson B, et al.Int J Impot Res 2001;13(Suppl 5):S63Cialis吸收快，分布在組織，主要在肝臟清除。38 食物對(duì)Cialis （ tadalafil）的藥物動(dòng)力學(xué)影響350 時(shí)間 (h)024487296120144050100150200250300空腹進(jìn)食Cialis的血漿濃度(g/L)Patterson B, et al. ESSIR 2001 進(jìn)食不影響Cialis 吸收的速度和程度39 Cialis （ tadalafil） 20mg 服用2

18、4小時(shí)后對(duì)成功插入的影響*與安慰劑比P0.001 4973*成功插入的百分比Porst, et al. Urology 2003. In press安慰劑 (n = 173)Cialis(n = 175)40 Cialis （ tadalafil） 20mg 服用24小時(shí)后對(duì)完成成功的性交的影響*與安慰劑比P0.0550 療效評(píng)估指標(biāo) IIEF中問題3和4的總分變化=5為顯效 臨床總有效率為好轉(zhuǎn)率和顯效率之和總有效率51 總有效率片劑組/膠囊組:安慰劑組療效比為P0.0552 總評(píng)估及性交滿意率53 副反應(yīng)發(fā)生例數(shù) 片劑組 膠囊組 安慰劑組總數(shù) 13/80 12/79 4/82 鼻塞 9 (1

19、1.25%) 6 (7.59%) 1 (1.22%)頭暈 0 (0.00%) 2 (2.53%) 4 (4.88%)惡心嘔吐 1 (1.25%) 2 (2.53%) 1 (1.22%)心跳加速 2 (2.50%) 1 (1.27%) 0 (0.00%)面色潮紅 1 (1.25%) 0 (0.00%) 0 (0.00%)皮疹 0 (0.00%) 1 (1.27%) 0 (0.00%)54 酚妥拉明的藥理學(xué) 酚妥拉明是一種受體非選擇性阻滯劑，可阻滯神經(jīng)節(jié)前2受體及平滑肌膜表面的1受體，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞Ca2+外流，K內(nèi)流，引起海綿體平滑肌舒張，同時(shí)，酚妥拉明還具有擴(kuò)張陰莖小動(dòng)脈的作用，從而改善了陰莖

20、勃起狀況。* Traish A Int J Impot Res 1998;10:215-223. 55 本次試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)研究主要通過國際權(quán)威的IIEF表衡量ED患者經(jīng)藥物治療之后有無癥狀改善。通過空白對(duì)照以排除可能存在的其他偏倚因素。根據(jù)主要療效指標(biāo)：甲磺酸酚妥拉明分散片80例與甲磺酸酚妥拉明膠囊79例臨床有效率分別為67.57%和61.97%；安慰劑組為82例，有效率為45.33%。用藥組和對(duì)照組比較，療效有顯著性差異（P0.05）。這一結(jié)果和國外試驗(yàn)結(jié)果相似。國外試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效性分別為60和40*。* Wagner G Int J Impot Res. 1994;6:D78.56

21、部分病人療效不佳的原因患者可能患有較為嚴(yán)重的勃起功能障礙患者對(duì)該藥不敏感藥物劑量不夠57 酚妥拉明治療ED小結(jié)是一種治療陰莖勃起功能障礙的有效而安全的藥物，其作用機(jī)理為1和2受體的競爭性抑制合并用藥作海綿體注射治療2002年報(bào)道很多國家已經(jīng)用作治療ED治療有效率約60%，特別適用輕型ED用藥劑量40毫克-80毫克價(jià)格適中副作用少58 血管活性藥罌粟堿酚妥拉明前列腺素E1Moxisylyte血管活性肽59 陰莖海綿體注射 (ICI)60 經(jīng)尿道給藥治療ED61 血管活性藥物應(yīng)用的反指征鐮刀細(xì)胞貧血白血病抗凝治療HIV或肝炎等傳染病有陰莖異常勃起病史62 性腺功能低下癥的病因促性腺激素低下性腺功能

22、低下癥藥物垂體腫瘤先天性疾病Pradet-willi綜合癥63 性腺功能低下癥的病因高促性腺激素性腺功能低下癥睪丸發(fā)育不良先天性疾病雙惻睪丸切除64 雄激素治療ED適應(yīng)癥PADAM癥狀評(píng)分血清總睪酮、游離睪酮及白蛋白結(jié)合睪酮低ED伴性欲及性喚起減退沒有用藥反指征可考慮聯(lián)合因素65 Andriol 安特爾對(duì)性腺機(jī)能低下男性的性意念和性喚起的劑量依賴效應(yīng) OCarroll et al. Clin Endocrinol 1985;23:527-538Significance level frequency of sexual thoughts: p0.01 Significance level se

23、xual arousal: p0.0166 負(fù)壓吸引治療示意圖67 VCD治療的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)非藥物治療費(fèi)用省按需使用缺點(diǎn)不方便副作用效果不確定68 VCD治療的副作用陰莖冷麻木 75%不射精 (干性射精) 50%性高潮感覺改變 25%血腫淤血 15%性高潮時(shí)不適 911%69 陰莖假體手術(shù)示意圖70 假體植入的并發(fā)癥機(jī)械故障感染 (3%-5%)疼痛、感覺減退71 動(dòng)脈轉(zhuǎn)流重建術(shù)適應(yīng)癥：陰莖動(dòng)脈損傷等病變不包括動(dòng)脈硬化方法：腹壁下動(dòng)脈與陰莖背動(dòng)脈吻合并發(fā)癥：異常勃起吻合口梗阻72 前列腺素E1乳膏(BEFAR) 治療ED的有效性和安全性73 背 景 簡 介前列腺素E1乳膏(PGE1 Cream)，

24、商品名為 比法爾(BEFAR)，是一種經(jīng)特別研制可使PGE1快速穿透龜頭皮膚進(jìn)入海綿體，以治療男性勃起功能障礙的藥物。本研究藥物由尼克美制藥有限公司(Nexmed)生產(chǎn)，每支藥物劑量為0.4%PGE1乳膏250mg (含PGE1 1mg)，經(jīng)國家SDA批準(zhǔn)進(jìn)行II期臨床研究。74 比法爾(BEFAR)一種新的治療ED的外用藥物75 比法爾乳膏前列腺素E1乳膏 獨(dú)有乳膏配方 “尼速特”(NexACT) 尼克美透皮吸收 新技術(shù) 定量給藥器 = 250 毫克 乳膏 劑量 = 每支含 1.0 毫克 前列腺素E176 比法爾(BEFAR)77 透皮吸收增效劑：尼速特(NexACT)Data on file, NexMed Inc.78