1、 心境穩(wěn)定劑的臨床應(yīng)用1 雙相障礙的概念 雙相障礙（Bipolar disorder，BPD）也稱雙相情感障礙，一般是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。雙相障礙一般呈發(fā)作性病程，躁狂和抑郁常反復(fù)循環(huán)或交替出現(xiàn)，但也可以以混合方式存在，發(fā)作間歇期可完全緩解。2 CCMD-3之雙相障礙目前發(fā)作符合某一躁狂或抑郁標(biāo)準(zhǔn)以前有相反的臨床相或混合性發(fā)作如在躁狂發(fā)作后又有抑郁發(fā)作或混合性發(fā)作3 雙相障礙的臨床分型雙相 I 型：至少有一次躁狂發(fā)作和一次或多次嚴(yán)重抑郁發(fā)作交替出現(xiàn)雙相 II 型：嚴(yán)重抑郁和輕躁狂發(fā)作交替出現(xiàn)混合發(fā)作型：抑郁和躁狂短時間內(nèi)同時發(fā)生快速循環(huán)型：一年內(nèi)至少出現(xiàn)4次抑郁

2、和躁狂發(fā)作軟雙相 ：臨床無明顯躁狂或輕躁狂發(fā)作4 DSM-IV之雙相障礙的臨床分型 臨床亞型 本次發(fā)作 以往發(fā)作雙相I型障礙 單次躁狂發(fā)作 躁狂 無 最近為輕躁狂發(fā)作 輕躁狂 躁狂/混合 最近為躁狂發(fā)作 躁狂 抑郁/躁狂/混合 最近為混合發(fā)作 混合 抑郁/躁狂/混合 最近為抑郁發(fā)作 抑郁 躁狂/混合雙相II型障礙 抑郁/輕躁狂 抑郁/輕躁狂環(huán)性心境障礙 不足診斷的輕度 躁狂和抑郁癥狀5 雙相障礙的治療原則以藥物治療為主，堅持三大原則：1.綜合治療原則 應(yīng)采取精神藥物、心理治療和危機干預(yù)等綜合措施。其目的在于提高療效、增加依從性、預(yù)防復(fù)發(fā)和自殺，改善社會功能和提高患者的生活質(zhì)量。2.長期治療原則

3、 急性治療期、鞏固治療期、維持治療期3.患者和家屬共同參與治療原則 DQZ 26 雙相障礙的藥物治療原則選用最安全有效的藥物，以心境穩(wěn)定劑為主根據(jù)病情需要及時聯(lián)合用藥一種藥物療效不好，可換用或加用另一種藥物避免轉(zhuǎn)相定期監(jiān)測血藥濃度，評估療效和不良反應(yīng) DQZ 3 7 經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑 DQZ 4 DQZ 48 心境穩(wěn)定劑（MSs）定義- 有效控制躁狂和/或抑郁發(fā)作，但不會引起轉(zhuǎn) 相、變頻- 長期使用可有效預(yù)防躁狂和/或抑郁的復(fù)發(fā)傳統(tǒng)的MS 鋰鹽(碳酸鋰）、丙戊酸鹽（丙戊酸鈉、丙戊酸鎂） 、卡馬西平新型的MS 拉莫三嗪 、妥泰、第二代（非典型）抗精神病藥物（奧氮平、思瑞康、維思通、氯氮平）9 鋰

4、鹽 歷史1940 用于高血壓、心臟病的治療，但因其毒性作用而廢 棄。1949 用枸櫞酸鋰或碳酸鋰治療躁狂發(fā)作、預(yù)防復(fù)發(fā)。1957 提出有效血濃度和血鋰監(jiān)測的重要性。1965 歐洲廣泛應(yīng)用。1970 美國FDA批準(zhǔn)使用。1990愛爾蘭批準(zhǔn)用于癲癇的治療。1996用于治療心境障礙 DQZ 510 鋰鹽 適應(yīng)癥（一）單藥特異性治療躁狂發(fā)作，可使的患者得到改善，療效相當(dāng)或優(yōu)于抗精神病藥物，與抗抽搐類心境穩(wěn)定劑相當(dāng)單藥維持治療預(yù)防BPD復(fù)發(fā)預(yù)防躁狂復(fù)發(fā)的有效率為，預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)的有效率為作為預(yù)防BP-D自殺的一線藥物可作為抗抑郁劑的增效劑并預(yù)防轉(zhuǎn)躁改善活動過多及動作增多治療兒童和成人的攻擊行為為縮短住院時

5、間 DQZ 611 鋰鹽 適應(yīng)癥（二）對BP-D有效，但療效不如抗抑郁劑防止BP-D轉(zhuǎn)躁對難治性BP-D有增效作用 DQZ 712 鋰鹽適應(yīng)癥（三）首選：、經(jīng)典的純躁狂發(fā)作者、既往躁狂發(fā)作次數(shù)少者、病程為躁狂發(fā)作正常間歇期 抑郁發(fā)作者。 4、雙相的時相順序為躁狂抑郁者。 5、既往用過鋰治療反應(yīng)良好者。 6、家族中有心境障礙史者，特別是BP-I、 BP-II型中的躁狂發(fā)作者。 DQZ 9 DQZ 913 鋰鹽 適應(yīng)癥 （四）鋰鹽是當(dāng)今具有特殊性預(yù)防心境障礙自殺的惟一藥物。應(yīng)用鋰鹽的自殺率低于不使用鋰鹽的7倍。其機理可能與鋰鹽提高邊緣前腦5-HT功能有關(guān)。 DQZ 1014 鋰鹽 療效欠佳者BP-

6、D、BP-II型抑郁發(fā)作混合性發(fā)作藥物繼發(fā)性躁狂發(fā)作頻繁快速循環(huán)型伴有精神病性癥狀伴有物質(zhì)依賴 DQZ 1115 鋰鹽局限性對情感高漲、失眠無效損害社會活動，甚至低于正常水平損害動作速度 DQZ 1216 鋰鹽聯(lián)合治療BZD非典型抗精神病藥抗抑郁劑ECT心理治療中醫(yī)藥治療 DQZ 1317 碳酸鋰 (Lithium Carbonate)對急性躁狂的療效優(yōu)于抗精神病藥。但不能良好地控制過度興奮及嚴(yán)重行為障礙，對與心境不協(xié)調(diào)的精神病性癥狀無效；對攻擊行為有效；能減輕BP-D發(fā)作時的癥狀嚴(yán)重程度，但卻不能完全阻斷BP-D，尤其是BP -II型的抑郁發(fā)作；對混合性發(fā)作的效果不好；對快速循環(huán)發(fā)作療效甚微

7、，不如卡馬西平或丙戊酸鈉；預(yù)防BPD復(fù)發(fā)效果較好，可用于長期維持治療；預(yù)防心境障礙的自殺（是唯一預(yù)防自殺的心境穩(wěn)定劑）注意嚴(yán)重的副反應(yīng)，特別是中毒問題 DQZ 1418 碳酸鋰 需要7-10天起效對于快速循環(huán)型療效23%對難治性抑郁癥有增效作用可以預(yù)防躁狂復(fù)發(fā) ，2年隨訪復(fù)發(fā)11%左右，而安慰劑為75%。每日劑量1000-1500mg/d ，分3次服用血鋰濃度急性治療0.6-1.2mmol/L 維持治療0.4-0.8mmol/l老年和兒童劑量要低 DQZ 15 19 用于治療雙相障礙的急性躁狂發(fā)作，特別是快速 循環(huán)發(fā)作及混合性發(fā)作,丙戊酸鹽較鋰鹽更為有效對雙相障礙有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用丙戊酸鹽與碳酸

8、鋰均是目前使用最為普遍的心境 穩(wěn)定劑。療效與碳酸鋰相當(dāng)，是對碳酸鋰反應(yīng) 不佳或不能耐受患者的較為理想的替換藥物 DQZ 16丙戊酸鹽(Valproate)20 丙戊酸鈉對躁狂療效僅次于鋰鹽對快速型比鋰鹽更有效，也有預(yù)防作用日量300-400mg、每日3次口服劑量不超過1.8g，血藥濃度50-100ug/L DQZ 1721 丙戊酸鹽的使用注意事項不良反應(yīng)以胃腸道癥狀為主長期服用增加體重輕度的肝酶抑制作用 DQZ 18DQZD22 卡馬西平(Carbamazepine) 治療急性躁狂發(fā)作，適用于碳酸鋰治療無效或快速循環(huán)發(fā)作或混合性發(fā)作患者，但對雙相抑郁發(fā)作療效甚微可與碳酸鋰合用，但劑量要相應(yīng)減小

9、肝酶的誘導(dǎo)劑，與其他藥物合用時會降低后者的血藥濃度主要不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)、血液異常和胃腸道癥狀 DQZ 1923 卡馬西平對躁狂有效，適應(yīng)于對鋰鹽治療無效或快速型日量600-1200mg/d、血藥濃度6-12ug/ml維持量300-600mg/d 、血藥濃度6ug/ml DQZ 2024 新型的心境穩(wěn)定劑 拉莫三嗪(Lamotrigine，利必通) DQZ 2125 拉莫三嗪(Lamotrigine，利必通)對雙相抑郁的療效可達72%，但對雙相躁狂療效不好。治療劑量50mg200mg。單一或與其他心境穩(wěn)定劑合用可治療雙相快速循環(huán)發(fā)作難治性抑郁的增效劑誘發(fā)轉(zhuǎn)相優(yōu)于抗抑郁藥維持治療耐受性好，

10、不增加體重隨機對照研究證實可預(yù)防各類發(fā)作的復(fù)發(fā)，抑郁躁狂，已在30多個國家批準(zhǔn)用于雙相障礙2002年被APA推薦為雙相抑郁的一線用藥LTG有一定副作用，特別注意皮疹 DQZ 22 26 利必通用于雙相抑郁的治療病人：門診中度至重度BP-I型抑郁患者 （ n=195）治療時間：七周評估標(biāo)準(zhǔn)：HAMD，MADRS，CGI用藥方法：利必通50mg-200mg ，50mg/兩周遞加結(jié)果：與安慰劑比較，治療組抑郁癥狀顯著改 善，第三周即有顯著差異。 DQZ 23Calabrese ed. (1999)27 利必通、鋰鹽與安慰劑在預(yù)防BPI患者復(fù)發(fā)方面的作用方法：分兩個階段分別對349例和175例采用開放

11、式和隨機雙盲法結(jié)果：利必通及鋰鹽在預(yù)防各種發(fā)作的復(fù)發(fā)上均顯著比安慰劑有效，利必通預(yù)防抑郁相復(fù)發(fā)比預(yù)防躁狂相復(fù)發(fā)更好。因此利必通在預(yù)防BPI患者情感發(fā)作的復(fù)發(fā)有效，特別是預(yù)防抑郁相的復(fù)發(fā)。 DQZ 24Bowden ed.(2003)28 利必通對快速循環(huán)患者的療效內(nèi)容：41例快速循環(huán)患者及34例非快速循環(huán)患 者（ 現(xiàn)癥為躁狂、或輕躁狂、或混合狀態(tài)、或 抑郁）用利必通治療。結(jié)果：所有類型患者都有顯著改善，患者耐受性良好，不引起體重增加，也不需要象鋰鹽那樣需監(jiān)測血藥濃度。但在臨床使用時要警惕可能出現(xiàn)的皮疹的副作用。 DQZ 25Bowden(1999)29 因不良事件退出治療的比例利必通組%（n=

12、65）丙戊酸鈉%（n=68）震顫328脫發(fā)310惡心1224頭痛146嘔吐613眩暈911體重增加310皮疹64情感障礙81010. Mullens L. Clinical experience with lamotrigine monotherapy in adults with newly diagnosed epilepsy.Clinical Drug Investigation, 1998; 16(2): 125-33 .DQZ 27 利必通 ：安全性良好不良反應(yīng)發(fā)生率低于丙戊酸鈉30 利必通 ：中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用少 三項單藥治療對照研究的匯總資料顯示，在新診斷的或復(fù)發(fā)性癲癇患者中，因

13、不良反應(yīng)退出卡馬西平常規(guī)劑量治療的比例比拉莫三嗪（利必通常規(guī)劑量100300mg/d）高一倍。因不良事件退出治療的比例利必通組%（n=443）卡馬西平組%（n=246）皮疹6.18.9無力1.13.7惡心0.72.0頭暈0.51.6嗜睡0.22.4共濟失調(diào)02.0白細胞減少00.4肝功能升高01.2因不良事件退出治療9.519.1因中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用退出治療2.57.7* Mullens L. Clinical experience with lamotrigine monotherapy in adults with newly diagnosed epilepsy.Clinical Dru

14、g Investigation, 1998; 16(2): 125-33 .DQZ 2831 利必通 ：與其它藥物相互作用少Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurology. 2003, 2: 473-81 DQZ 29苯妥英鈉丙戊酸鈉卡馬西平拉莫三嗪托吡酯異煙肼大環(huán)內(nèi)酯類?抗病毒藥地高辛?降脂藥/ 口服避孕藥+(200mg/d)注: “”表示有

15、相互作用；“”表示無相互作用；“/”表示理論上有可能，但目前尚未有實例；“?”表示不詳32 利必通 ：對其它抗癲癇藥物影響小Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurology. 2003, 2: 347-56. DQZ 30 原藥加用藥苯妥英鈉丙戊酸鈉卡馬西平拉莫三嗪托吡酯卡馬西平丙戊酸鈉拉莫三嗪托吡酯？注: “”表示血漿濃度上升或下降；

16、“”表示血漿濃度輕度下降；“”表示血漿濃度明顯下降；“”表示血漿濃度明顯上升； “”表示無影響；“?”表示不詳33 用法用量第1&2周 第3&4周通常維持劑量25mg(每日一次)50mg(每日一次)100-200mg(每日一次或分兩次口服)為了達到維持量，可每隔1-2周增加50-100mg性狀：淡黃色，方圓形片規(guī)格：50mg*30零售價：138 元 DQZ 31THANKS !34 雙相障礙的藥物選擇 （個人意見 僅供參考）35 雙相障礙躁狂發(fā)作的治療 一線藥物： 鋰鹽 非典型抗精神病藥 二線藥物： 抗癲癇藥（丙戊酸鹽、卡馬西平） 不選擇：拉莫三嗪 36 雙相障礙躁狂發(fā)作的預(yù)防單藥鋰鹽鋰鹽+拉

17、莫三嗪丙戊酸鹽心靜穩(wěn)定劑+非典型抗精神病藥 37 藥物繼發(fā)性躁狂 一線藥物： 非典型抗精神病藥 不選擇：單藥鋰鹽38 雙相障礙抑郁發(fā)作的治療 一線藥物： 拉莫三嗪 非典型抗精神病藥（思瑞康） 二線藥物： 鋰鹽+抗抑郁藥（SSRIs） 不選擇： 單純抗抑郁藥、單藥鋰鹽、卡馬西平、 氯氮平39 抗抑郁劑（ADs）ADs用于治療BPD是應(yīng)非常嚴(yán)肅思考和對待的問題ADs有轉(zhuǎn)躁和引發(fā)快速循環(huán)型的危險ADs只能用于嚴(yán)重而病程又長的BPD者，對于輕度、中度BPD不宜使用混合性發(fā)作及RC的抑郁發(fā)作原則上禁用Ads，可選用拉莫三嗪或第二代抗精神病藥 ADs使BPD緩解后，是否需Ads維持治療有不同意見40 雙相

18、抑郁藥物治療優(yōu)選方案碳酸鋰（或ACs）+拉莫三嗪（LTG）和/或APs 用于急性期及維持治療 鋰鹽尤宜于有嚴(yán)重自殺危險者 三者合用適于嚴(yán)重或伴有精神病性癥狀者 對輕、中度BP-D選用LTG或II APs41 雙相抑郁治療的優(yōu)選方案Val（或CBZ）+LTG和/或II APs 用于RC及混合性發(fā)作的急性期及維持治療MECT（ECT）+LTG和/或II APs 用于治療難治BP及RC，混合性 緩解后間斷給ECT數(shù)次，穩(wěn)定后停ECT，以藥物維持42 雙相障礙抑郁發(fā)作的預(yù)防單藥鋰鹽丙戊酸鹽拉莫三嗪43 雙相障礙混合性發(fā)作的治療一線藥物： 非典型抗精神病藥 丙戊酸鹽 拉莫三嗪不選擇： 鋰鹽44 雙相障礙快速循環(huán)發(fā)作的治療一線藥物： 拉莫三嗪+心靜穩(wěn)定劑 （丙戊酸鹽、卡馬西平） 非典型抗精神病藥（思瑞康）不選擇： 抗抑郁藥 鋰鹽45 雙相障礙 I 型的治療躁狂發(fā)作： 鋰鹽 非典型抗精神病藥（奧氮平、思瑞康、 維思通）抑郁發(fā)作： 拉莫三嗪46 雙相障礙