1、 皮質(zhì)醇增多癥 （上） (Hypercortisolism) 第三軍醫(yī)大學一院內(nèi) 分 泌 科 概 念 皮質(zhì)醇增多癥又稱ushings綜合征，是腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素所致。臨床表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、皮膚紫紋、痤瘡、高血壓和骨質(zhì)疏松等。 腎上腺的結(jié)構(gòu)球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶髓質(zhì) 下丘腦（CRH） 垂體（ACTH） 腎上腺（糖皮質(zhì)激素） glucocorticoid 靶器官發(fā)病率及死亡率歐洲數(shù)據(jù)顯示庫欣綜合征的年發(fā)病率為2100萬人一3100萬人，男女比例約為為1：3。庫欣綜合征患者的死亡率較正常人群高4倍，并發(fā)癥：高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松及代謝綜合征，故增加了心血管疾病的危險性，

2、導致庫欣綜合征患者的大多數(shù)死因為心、腦血管事件或嚴重感染。 下丘腦一垂體一腎上腺軸(HPA軸)的過度反應也會出現(xiàn)類庫欣綜合征的表現(xiàn)，因此生理性和病理性的高皮質(zhì)醇血癥之間也存在重疊。 心理性疾病如抑郁癥、焦慮癥和強迫癥；控制不佳的糖尿病、酗酒等可產(chǎn)生疑似庫欣綜合征的檢查結(jié)果。病因分類依賴型Cushing 病 (70%) : ACTH 雙腎上腺彌漫性增生、大結(jié)節(jié)樣增生 垂體 80%微腺瘤，10%大腺瘤 可被大劑量地塞米松抑制 可受CRH 興奮異位ACTH、綜合征（） 肺癌、胸腺癌、胰腺癌 進展快 下丘腦的轉(zhuǎn)移性前列腺癌和鞍內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞瘤（分泌） 病因分類 非依賴型 腎上腺腺瘤（）：成年男性多見 腎

3、上腺腺癌（）：病情重、進展快 高血壓、低血鉀，女性：多毛，痤瘡，陰蒂肥大。轉(zhuǎn)移癥狀非依賴型 雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)樣增生：（Meador征）大劑量地塞米松不抑制， ACTH ，兒童和青年好發(fā) 巨大結(jié)節(jié)性腎上腺?。?Carney綜合征，罕見，顯性遺傳，著色斑，腫瘤不依賴 ACTH的腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生 其他特殊類型（下次講座） 病因分類 . 脂代謝障礙 . 蛋白質(zhì)代謝障礙 . 糖代謝紊亂 . 電解質(zhì)紊亂 . 高血壓 . 性功能障礙 . 血液系統(tǒng) . 易感染，抵抗力低 . 神經(jīng)系統(tǒng) 10. 皮膚色素沉著 臨床表現(xiàn) （Clinical features） 臨床表現(xiàn) （Clinical features）、脂

4、代謝障礙 (Lipid metabolic disturbance) 脂肪的分解、合成加速 脂肪重新分布 向心性肥胖 滿月臉， 水牛背 臨床表現(xiàn) （Clinical features） 臨床表現(xiàn) （Clinical features） 臨床表現(xiàn) （Clinical features） .蛋白質(zhì)代謝障礙 Protein metabolic disturbance 促進蛋白分解、抑制蛋白合成Clinical:皮膚菲薄， 毛細血管脆性 瘀斑 紫紋：臀部、腹下側(cè)、大腿 疲乏，無力 感染，骨質(zhì)疏松，小兒生長減慢 臨床表現(xiàn) （Clinical features） 臨床表現(xiàn) （Clinical featur

5、es） 糖異生 高血糖 胰島素抵抗 糖耐量減退 類固醇性糖尿病.糖代謝紊亂(Glucose metabolic disturbance) 4.心血管異常Cardiovascular disease 皮質(zhì)醇、脫氧皮質(zhì)酮腎素-血管緊張素 高血壓高凝狀態(tài)脂代謝紊亂 心血管并發(fā)癥高血壓 5.性功能障礙Abnormal sex function女性： 月經(jīng)減少、不規(guī)則、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、男性化 腎上腺癌男性：性欲減退、陰莖縮小、睪丸變軟。 臨床表現(xiàn) （Clinical features） 6.電解質(zhì)紊亂 Electrolyte disturbance 明顯低鉀堿中毒：腎上腺癌 異位ACTH綜合征 7.血

6、液系統(tǒng)(Blood disturbance RbeHb) 多血質(zhì) 臨床表現(xiàn) （Clinical features）多血質(zhì) .易感染，抵抗力低 .神經(jīng)系統(tǒng)（Emotional changes） 10.皮膚色素沉著 （Pigmention）: 異位ACTH 綜合征: ACTH，-LPH， N-POMC 臨床表現(xiàn) （Clinical features） 臨床表現(xiàn) （Clinical features）篩查對象推薦對以下人群進行庫欣綜合征的篩查：(1)年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；(2)具有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，且進行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑和皮膚變薄

7、的患者；(3)體重增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童；(4)腎上腺意外瘤患者。擬診庫欣24h尿 F，血F晝夜節(jié)律，小劑量DX抑制試驗正常異常 確診庫欣 假庫欣憂郁、酗酒排除庫欣進一步檢查庫欣綜合征的診斷步驟輔助檢查1.影像學檢查B超CTMRI2.地塞米松抑制試驗 血漿皮質(zhì)醇不受地塞米松的明顯抑制。3.ACTH試驗 垂體性Cushing和異位ACTH綜合征者有反應，原發(fā)腫瘤者多無反應。4.皮質(zhì)醇測定血漿皮質(zhì)醇水平增高且晝夜節(jié)律消失。24h尿17-羥皮質(zhì)類固醇、尿游離皮質(zhì)醇升高。生化檢查1.尿游離皮質(zhì)醇(UFC) 最有用的最初檢查方法結(jié)果的判定 正常：2090ug/dl Cushing 15

8、0ug/dl薦至少測定2次尿或唾液皮質(zhì)醇提高可信度，因測定游離態(tài)的皮質(zhì)醇，故不受皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白影響。因為大多數(shù)兒童患者的體重接近成人體重(45 kg)，故成人的24hUFC的正常范圍也適用于兒童患者。飲水量過多(5 Ld)、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；在中、重度腎功能不全患者，GFR7.5 ugdl(207 nmolL)，則特異性增至87正常人2400 0800 1600庫欣病患者2400 0800 1600正常人和庫欣患者的血F晝夜節(jié)律生化檢查4.午夜1mg DX抑制試驗(DST)最常用的排除性篩查方法血F 3.6-7.2ug/dl(70200nmo

9、l/L) 正常 10 ug/dl血F1.8ug/dl(50nmol/L)可排除Cushing 代價：假陽性率升高1 mg過夜地塞米松抑制試驗需要2天時間，第1天晨8：00取血(對照)后，于次日0.00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服藥后)，標本保存待測定血清皮質(zhì)醇水平。既往將服藥后血清皮質(zhì)醇水平切點值定為5ug/dl(95、特異性約80；若切點值升至5ugdl(140 nmolL)，其特異性95。該項檢查是為了得到更高的敏感性，避免漏診，故推薦將服藥后8：00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點值定為1.8ug/dl(50 nmolL)。點 評過夜DST是一項簡單的檢查。可以在門診進行。但需保

10、證患者按時服藥。目前在不同研究中心常采用不同劑量地塞米松，但服用更高劑量的地塞米松(1.5或2 mg)并未顯著增加診斷的準確性，故目前最常用1 mg地塞米松進行試驗。此外，推薦各研究中心根據(jù)自己的實驗方法和數(shù)據(jù)制定合適的切點。生化檢查5.小劑量DX(2mg)抑制試驗先留24小時尿和血F作為對照DX 0.5mg q6h 或0.75 mg q8h X 2天每天測 24h UFC和血F正常：抑制率 50%庫欣：抑制率 50%經(jīng)典小劑量DST(L0wdose dexamethasone suppressiontest，LDDST)口服地塞米松05 mg，每6小時1次，連續(xù)2天，服藥前和服藥第2天分別留

11、24 h尿測定UFC或尿17一羥類固醇(17一OHCS)，也可服藥前后測定血清皮質(zhì)醇進行比較。因該試驗較1 mg DST的特異性高，在對患者進行充分指導后，可在門診進行，故也可將LDDST做為篩選檢查。正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC27 nmol24h 或尿17-OHCS6.9 nmol24 ；血清皮質(zhì)醇40 kg的兒童。點 評抑郁癥、酗酒、肥胖和糖尿病患者，HPA軸活性增強，故LDDST較單次測定UFC更適于這些病例。應用尿17一OHCS或UFC做測定指標的敏感性和特異性約為70一80；應用血清皮質(zhì)醇做測定指標時，成人患者敏感性95兒童患者敏感性為94。需指出，因尿17一酮類固醇

12、、隨機血皮質(zhì)醇水平、胰島素耐量試驗的診斷準確性太低，故不推薦用于庫欣綜合征的初步檢查使用。生化檢查6.大劑量DX(8mg)抑制試驗先留24小時尿和血F作為對照DX 2mg q6h X 2天每天測 24h UFC和血F垂體性：抑制率 50%腎上腺性和異位病變：抑制率 50%, 大劑量DX(8mg)抑制試驗口服地塞米松2mg，每6小時1次，服藥2天，即8 mg天2天的經(jīng)典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24 h UFC或尿17一OHCS該檢查主要用于鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征，如用藥后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮質(zhì)醇水平被抑制超過對照值的50則提示為庫欣病，反之提示為腎

13、上腺性或異位ACTH綜合征。大劑量DST診斷庫欣病的敏感性為60一80，特異性較高；如將切點定為抑制率超過80，則特異性100。點 評大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制8090庫欣病的垂體腺瘤分泌ACTH，而異位ACTH綜合征對此負反饋抑制不敏感。但某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會與庫欣病類似，對此負反饋抑制較敏感。而腎上腺性庫欣綜合征的皮質(zhì)醇分泌為自主性，且ACTH水平已被明顯抑制。故大劑量地塞米松不抑制升高的皮質(zhì)醇水平。7.血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocoticotropin，ACTH)為避免ACTH被血漿蛋白酶迅速降解，需用預冷的EDTA試管收集血漿標本

14、，取血后置于冰水中立即送至實驗室低溫離心，應用免疫放射分析法測定ACTH濃度，該測定方法的最小可測值10 pgml(2 pmoLL)。測定ACTH可鑒別ACTH依賴性和ACTH非依賴性庫欣綜合征。如8：009：00的ACTH20 pgml(4 pmoLL)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征。0 50 100 150 300 700 2000 1200 血ACTH(pg/ml)庫欣病腎上腺瘤異位ACTH正常范圍各種原因的庫欣綜合征的的血漿ACTH點 評如ACTH濃度為1020 pgml(2-4pmolL)時，建議進行促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗測定ACTH。顯性(overt)異位AC

15、TH綜合征患者的ACTH水平高于庫欣病，但庫欣病和隱性(occult)異位ACTH綜合征患者之間的ACTH水平存在重疊，則難以區(qū)分這兩種疾病。8.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗靜脈注射合成的羊或人CRH ，于用藥前(0 min)和用藥后15、30、45、60、120 min分別取血測定ACTH和皮質(zhì)醇水平。取決于所使用的CRH類型(人或羊)。用于判斷的指標(ACTH比基線升高35一50，而皮質(zhì)醇升高14一20)和判斷的時間(ACTH在1530 min；皮質(zhì)醇在1545 min)。如結(jié)果陽性提示為庫欣?。欢I上腺性庫欣綜合征患者通常對CRH無反應、其ACTH和皮質(zhì)醇水平不升高。點評：CRH興奮試驗主要用于庫欣病與異位ACTH綜合征的鑒別，但結(jié)果有重疊。絕大部分庫欣病患者在注射CRH后1015 min呈陽性反應，僅少數(shù)異位ACTH綜合征(如支氣管類癌)患者對CRH有反應，其診斷特異性10