1、抗栓藥物分類、特點(diǎn)和相關(guān)問(wèn)題血栓的形成 血栓形成的原因 血小板與凝血 凝血因子與凝血瀑布抗栓藥物分類 抗血小板藥物 抗凝藥物 溶栓藥物 降纖藥物.房顫合并ACS患者抗栓治療策略血栓的形成動(dòng)態(tài)平衡凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)打破動(dòng)態(tài)平衡是導(dǎo)致血栓形成的原因1.血液高凝狀態(tài) 脫水，妊娠產(chǎn)后，手術(shù)后，高脂血癥（或高脂飲食），腎病綜合征，吸煙及腫瘤等。2.內(nèi)皮細(xì)胞受損 靜脈內(nèi)膜炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、風(fēng)濕性疾病、感染性疾?。?xì)菌性心內(nèi)膜炎）、心肌梗死等3.血液動(dòng)力學(xué)改變（血流瘀滯） 長(zhǎng)期制動(dòng)、動(dòng)脈瘤、心臟室壁瘤Company Logo血管損傷血管內(nèi)皮下組織血管收縮血小板激活（粘附、聚集、釋放）凝血系統(tǒng)激活血小板止血

2、栓（初步止血）纖維蛋白形成血凝塊形成（有效止血）生理性止血過(guò)程示意圖5-HTTXA2血小板激活與血栓形成Company Logo凝血因子 I 纖維蛋白原 FibrinogenVIII 抗血友病因子（AHF) Antihemophilic factor II 凝血酶原 ProthrombinIX 血漿凝血激酶（PTC) Plasma thromboplastinIII 組織凝血酶 Tissue thromboplastinX 凝血酶原激酶原 Strart-power factorIV Ca2+ XI 血漿凝血激酶前質(zhì)(PTA) Plasma thromboplastin precursorsV

3、前加速素 ProaccelerinXII 接觸因子 Hageman factorVII 前轉(zhuǎn)變素 ProconvertinXIII 纖維蛋白穩(wěn)定因子 Fibrin stabilizing factorXIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑） 凝血機(jī)制凝血瀑布XIIa血小板激活血栓的類型動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成 高度依賴血小板 抗血小板+抗凝治療靜脈系統(tǒng)血栓形成 對(duì)血小板依賴較低 抗凝治療為主心腔內(nèi)血栓形成 對(duì)血小板依賴介于動(dòng)靜脈之間 高?；颊呖鼓委煘橹鳎臀；颊呖寡“逯委焺?dòng)脈血栓形成管腔小，壓力高，

4、流速快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓。動(dòng)脈 T MPGI2 預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓 抗血小板+抗凝治療靜脈血栓形成靜脈 T MPGI2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主管腔大，壓力低，流速慢，剪切應(yīng)力小，血小板不易聚集，但易于觸發(fā)、激活、啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓。抗血小板藥物Company Logo抗血小板藥物的分類一、血小板膜受體拮抗劑血小板ADP受體拮抗劑：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、腺苷膠原受體拮抗劑：GKWEWGGPK九肽5-羥色胺受體拮抗劑：沙格雷酯腎上腺素能受體拮抗劑：受體拮抗劑抗血小板藥物的分類二、影響花生四烯酸代謝的藥物環(huán)氧化酶抑制劑：

5、阿司匹林、消炎痛、保泰松TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷鈉、咪唑類藥物血栓素A2（TXA2）受體拮抗劑：塞曲司特抗血小板藥物的分類三、升高血小板內(nèi)cAMP的藥物腺苷酸環(huán)化酶抑制劑：前列腺素E、PGI2（依前列醇）、貝前列素鈉磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達(dá)）、雙嘧達(dá)莫抗血小板藥物的分類四、纖維蛋白酶受體（b/a受體）拮抗劑（作用最強(qiáng)的抗血小板藥物）非肽類：拉米非班、替羅非班合成肽：依替巴肽抗血小板單克隆抗體：阿昔單抗五、其他鈣拮抗劑、硝酸類藥物、維生素E、PFA拮抗劑等。Company Logo幾種常用藥物藥物獲批的劑量及適應(yīng)癥補(bǔ)充老年人的特殊考慮或既往發(fā)生卒中者阿司匹林75-100mg qd（

6、血管事件的二級(jí)預(yù)防）一級(jí)預(yù)防：未確定獲益風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷75mg qd維持（ACS、PCI）年齡75歲接受溶栓的STEMI患者，不推薦300mg負(fù)荷劑量替格瑞洛90mg bid維持（ACS）P2Y12受體拮抗劑（腺苷升高雙刃劍）患COPD/哮喘或嚴(yán)重竇房結(jié)疾病慎用，既往有腦出血禁用b/a受體拮抗劑體重調(diào)整的靜脈注射+靜滴，劑量根據(jù)分子量而不同（高危ACS）替羅非班：若CrCl30ml/min，靜滴量減半年齡70歲者慎用，30天內(nèi)有腦出血或缺血性卒中者禁用替羅非班，溶栓的STEMI患者禁用換藥問(wèn)題(1)已接受氯吡格雷負(fù)荷劑量的ACS患者，需要換用替格瑞洛時(shí)，可給予起始負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量9

7、0 mg 2次d，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；(2)除非存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)或出血，不建議將替格瑞洛換為氯吡格雷，如需換用，無(wú)出血時(shí)建議給予300600 mg負(fù)荷劑量。漏服的對(duì)策臨床應(yīng)用建議：(1)替格瑞洛治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免漏服；(2)漏服1次劑量，并不會(huì)影響抗血小板效果，無(wú)需補(bǔ)服。TWICE研究證實(shí)，服用替格瑞洛2次d的患者漏服1次劑量后，24 h的IPA仍然高于連續(xù)服用氯吡格雷的患者；替格瑞洛漏服1 d劑量(連續(xù)漏服2次)的IPA值與氯吡格雷漏服1 d劑量相當(dāng)?？鼓幬顲ompany Logo抗凝藥物的分類普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝葵鈉維生素K拮抗劑Xa因子拮抗劑IIa因子拮抗劑XIaIXaXaIIa纖

8、維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素抗凝機(jī)制抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗IIa活性I型 (非免疫反應(yīng) ) :肝素分子上的陰電荷和血小板結(jié)合后， 導(dǎo)致血小板被激活和消耗； II型 (免疫介導(dǎo)):肝素誘發(fā)的血小板減少癥(Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT)肝素/PF4復(fù)合物 肝素 PF4 IgG肝素/PF4/IgG復(fù)合物 血管內(nèi)皮表面的硫酸肝素分子結(jié)合 血管內(nèi)皮廣泛損傷 內(nèi)凝血系統(tǒng) 血栓肝素誘發(fā)的血小板減少及血栓癥（HITTS） 激活血小板 HIT應(yīng)用肝素類制劑治療后510日內(nèi)血

9、小板下降50%以上，或降至100*109/L以下；合并血栓、栓塞性疾病(深靜脈最常見(jiàn))以及HIT抗體陽(yáng)性可以臨床診斷HIT；停用肝素57日后，血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)至正常，則更支持HIT的診斷。 HIT的診斷：”4T”臨床評(píng)分系統(tǒng)-12分1分0分血小板減少Thrombocytopenia血小板計(jì)數(shù)降低50%,或最低值介于20100*109/L之間血小板計(jì)數(shù)降低介于3050%之間或最低值介于1019*109/L之間血小板計(jì)數(shù)降低30%,或最低值10d或時(shí)間不能確定，或30100d之內(nèi)再次接觸肝素的第1d血小板計(jì)數(shù)減少，但是近4d之內(nèi)無(wú)使用肝素抗栓藥物分類、特點(diǎn)和相關(guān)問(wèn)題HIT的診斷：”4T”臨床評(píng)分系

10、統(tǒng)-22分1分0分血栓形成或其他后遺癥Thrombosis or other sequelae明確的新血栓形成、皮膚壞死，或靜脈注射負(fù)荷劑量普通肝素后出現(xiàn)急性全身反應(yīng)血栓形成進(jìn)展或再發(fā)，皮膚紅斑，或可疑的血栓形成無(wú)其他引起血小板減少的原因Other cause forthrombocytopenia無(wú)證據(jù)可能明確“4T”臨床評(píng)分系統(tǒng)：總分08分。68分為HIT高風(fēng)險(xiǎn)，45分為中度風(fēng)險(xiǎn)，03分為低風(fēng)險(xiǎn)抗栓藥物分類、特點(diǎn)和相關(guān)問(wèn)題常用肝素類藥物的對(duì)比名稱劑量抗Xa抗a生物利用度劑型低分子肝素鈉（吉派林）0.5ml：5000U1.5水針劑低分子肝素鈣（速碧林）0.4ml：4100U0.6ml：615

11、0U3.689.6水針劑低分子肝素鈣（立邁青）5000U4.092.1粉針劑依諾肝素鈉（克賽）0.4ml：4000U0.6ml：6000U3.891.0水針劑達(dá)肝素鈉（法安明）0.2ml：5000U1.985.0水針劑磺達(dá)肝癸鈉（安卓）0.5ml：2.5mgXa因子拮抗劑水針劑肝素/低分子肝素的局限性肝素（靜脈注射給藥）靜脈注射給藥使得長(zhǎng)期應(yīng)用和/或家庭應(yīng)用變得不現(xiàn)實(shí)有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)需要監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)低分子肝素皮下注射給藥有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)磺達(dá)肝葵鈉的作用機(jī)理磺達(dá)肝素是首個(gè)化學(xué)全合成的

12、肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，磺達(dá)肝素通過(guò)對(duì) ATIII活化，高效增強(qiáng)其FXa的抑制( 可高達(dá)300倍) 而發(fā)揮作用，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄。肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高 低 無(wú) 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強(qiáng) 弱 無(wú) 血小板4因子中和 強(qiáng) 弱 無(wú) 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測(cè)抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī) 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無(wú) 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)

13、皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 魚精蛋白中和 可以 部分 不可以 華法林維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原VitK拮抗劑的局限性藥理學(xué)性質(zhì)復(fù)雜治療窗窄很難保持在治療劑量范圍內(nèi)與很多藥物和食物之間存在相互作用起效慢（需要數(shù)天達(dá)到有效劑量和數(shù)周達(dá)到穩(wěn)定劑量）大出血和微小出血風(fēng)險(xiǎn)直接凝血酶抑制劑：阿加曲班直接滅活凝血酶（因子IIa）的活性，對(duì)凝血酶產(chǎn)生沒(méi)有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結(jié)合了的凝血酶阻斷凝血瀑布的正反饋，間接

14、抑制凝血酶的產(chǎn)生治療劑量下對(duì)血小板功能無(wú)影響，不導(dǎo)致血小板減少癥直接凝血酶抑制劑：比伐盧定是水蛭素來(lái)源的水蛭肽-1，無(wú)需抗凝血酶，可抑制血塊連接凝血酶，不與血漿蛋白結(jié)合，可發(fā)揮穩(wěn)定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板減少性紫癜。缺點(diǎn)：口服不易吸收，需注射液給藥，靜脈注射后5min可以達(dá)峰。大部分以原形經(jīng)腎臟排泄，在腎功能正常狀態(tài)下半衰期為25min。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子 水蛭素類纖維蛋白原纖維蛋白XIIa水蛭素抗凝機(jī)制美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白b/a受

15、體阻滯劑的替代藥物理想抗凝藥的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型口服抗凝藥口服的Xa因子抑制劑 利伐沙班、阿哌沙班口服的直接凝血酶抑制劑 達(dá)比加群酯XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班（Rivaroxaban拜瑞妥）主要參數(shù)1. 分子量4362. 作用位點(diǎn)Xa因子3. 達(dá)到峰值所需時(shí)間3h(24h)4. 半衰期513 h5. 生物利用度 (%)806. 代謝1/3 腎臟(原形)1/3 腎臟 (活性代謝產(chǎn)物)1/3 膽汁7. 對(duì)凝血指標(biāo)的影響PT（）、APTT8. 劑量10mg qd p.

16、o利伐沙班特殊情況下的應(yīng)用 性別、年齡 (18y)、體重10 mg 不用調(diào)整劑量。 腎損害輕度 (CCr 5080mL/min)或中度 (CCr 3049mL/min)腎損害，不用調(diào)整劑量嚴(yán)重(CCr1529mL/min) 腎損害，和中度腎損害患者應(yīng)慎用。CCr 15mL/min的患者不推薦使用。肝損害肝病伴凝血障礙和臨床相關(guān)性出血危險(xiǎn)者禁用。中度肝損害(Child PughB)的肝硬化患者，若無(wú)相關(guān)凝血障礙，可慎用。其它肝病患者不需劑量調(diào)整。不能合并用藥強(qiáng)的CYP3A4誘導(dǎo)劑：Rifampicin唑類抗真菌藥 ：除FluconazoleHIV-蛋白酶抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaII

17、aTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原達(dá)比加群酯 幾種常用抗凝藥物藥物獲批的劑量及適應(yīng)癥根據(jù)腎功能減量（EMA批準(zhǔn)）老年人的特殊考慮或既往發(fā)生卒中者普通肝素（UFH）根據(jù)APTT調(diào)整（ACS、PCI、VTE）可用于嚴(yán)重腎功能損傷者（CrCl15ml/min）低分子肝素（LMWHs）根據(jù)分子量和適應(yīng)癥調(diào)整（ACS、PCI、VTE）若CrCl30ml/min應(yīng)減量（如bid減為qd）年齡75歲者由1mg/kg bid減量至0.75mg/kg；溶栓者不能給予30mg靜推磺達(dá)肝癸鈉2.5mg qd （ACS、VTE）若ACS患者CrCl為20-50ml/min，可考慮給予1.

18、5mg qd，若CrCl20ml/min禁用Company LoCrgo藥物獲批的劑量及適應(yīng)癥根據(jù)腎功能減量（EMA批準(zhǔn)）老年人的特殊考慮或既往發(fā)生卒中者維生素K拮抗劑：華法林根據(jù)INR調(diào)整劑量（房顫、VTE、機(jī)械瓣膜置入）老年人需密切監(jiān)測(cè)達(dá)比加群110mg bid（不能用于VTE）150mg bid（非瓣膜病房顫，VTE）若CrCl30ml/min禁用對(duì)于年齡75歲的患者，110mg bid顱外大出血發(fā)生率并不顯著低于華法林，150mg bid發(fā)生率更高利伐沙班20mg qd（VTE前21天15mg bid）（非瓣膜病房顫，VTE）若CrCl為15-49ml/min，給予15mg若CrCl15ml/min禁用不需根據(jù)年齡調(diào)整劑量比