1、免疫耐受 免疫耐受（Immunological tolerance）： 機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原的特異性無應答現(xiàn)象。 免疫缺陷（Immunodeficiency）： 非特異性低應答或無應答狀態(tài)。 耐受原-引起免疫耐受的抗原。 自身組織抗原 天然誘導耐受； 非自身抗原(如細菌、病毒、毒素、異種個體組 織抗原等) 免疫原 特異性免疫應答 耐受原 無特異性免疫應答 第二節(jié) 免疫耐受形成的機制一. 固有性免疫耐受 - 兩種機制： A.吞噬細胞缺乏識別自身抗原的受體； B.NK細胞存在抑制性受體。(一)吞噬細胞對自身抗原的耐受 吞噬細胞 (甘露糖受體） 識別微生物(甘露糖) 殺死微生物；

2、不識別正常細胞（無相應甘露糖或被遮蓋） 不殺傷正常細胞。殺傷異常細胞： A.紅細胞衰老死亡 唾液酸結構消失 暴露 N-已酰葡糖胺 被吞噬細胞識別吞噬； B.理化因素(如射線、藥物等) 細胞結構改變 被吞噬細胞識別,損傷變性的自身細胞。(二)NK細胞對自身抗原的耐受 - 存在KAR和KIR,只殺傷病毒感染細胞和腫瘤細胞，不殺傷正常細胞。 病毒感染細胞 KIR識別分子(如 MHC-I類分子)表達 抑制性信號不足 被NK細胞殺傷。 NK細胞KIR表達 自身免疫病。 二.中樞免疫耐受 中樞免疫器官(胸腺和骨髓)內(nèi)，發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細胞，識別自身抗原的細胞克隆被清除而形成的自身耐受。 A.胸腺

3、內(nèi)發(fā)育中的T細胞 陽性選擇和陰性選擇 識別自身抗原的未成熟T細胞凋亡。 B.骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細胞(表達mIgM的未成熟B細胞) 陰性選擇 識別自身抗原的未成熟B細胞克 隆消除或處于無反應性(anergy)狀態(tài)。三.外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 產(chǎn)生機制可歸納為六個方面： 1.克隆無反應性導致耐受； 2.活化誘導的細胞死亡導致耐受； 3.克隆忽視導致耐受； 4.免疫調(diào)節(jié)細胞所致耐受； 5.獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用； 6.新學說-危險模式假說的提出。1.克隆無反應性（clonal anergy）導致的耐受 指在某些情況下，T、B細胞雖然仍有與抗原

4、反應的TCR或mIg表達，但對該抗原呈功能上無應答或低應答狀態(tài)。（1）成熟T細胞 活化信號(兩種)之一缺乏 T細胞 不活化，處于無反應狀態(tài)。 A. 自身組織(外周)抗原濃度低 刺激信號弱 T細 胞不活化； B. APC表達協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異 常 提供第二信號不足； C. 活化T細胞(自身反應性)表達CTLA-4 與B7分 子結合 抑制性信號 T細胞不活化。 T細胞克隆無能 （2）成熟B細胞 缺少刺激信號 處于無反 應狀態(tài)。 自身反應性T細胞被清除或無功能 無第 二信號刺激B細胞 B細胞的活化抑制。 B細胞克隆無能 2.活化誘導的細胞死亡（activation ind

5、uced cell death, AICD）導致的耐受 FasL(自身反應性T細胞) + Fas(自身反應性B細胞) 啟動AICD 針對自身抗原的細胞消除。 動物實驗證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變, 引起自身免疫病。 3.克隆忽視（clonal ignorance）導致的耐受 “隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等） 不與免疫細胞接觸 逃避免疫系統(tǒng)作用。4.免疫調(diào)節(jié)細胞所致的耐受 調(diào)節(jié)性T細胞 分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性細胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴細胞的免疫應答，維持自身耐受。 5.獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用可能機制為： 獨特型抗原決定簇(B細

6、胞)+抗獨特型抗體 B細胞膜被破壞或抗體產(chǎn)生受抑制； 獨特型抗原決定簇(T細胞)+抗獨特型抗體 T細胞活化受抑制。6.新學說 - 危險模式(danger model)假說 認為機體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險信號。 危險信號來源：損傷、異常死亡細胞；微生物的產(chǎn)物。 預存型：如甘露糖和線粒體； 誘導型：如熱休克蛋白。 機制： 危險信號 活化APC 活化T細胞 引 起免疫應答； 無危險信號 APC未活化 T細胞耐受。 第三節(jié) 人工誘導免疫耐受形成一.人工誘導免疫耐受形成的意義 1.用于自身免疫病治療： A.髓磷脂堿性蛋白(MBP,口服) 小鼠 治療實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EA

7、E）； B.胰島素 治療非肥胖性糖尿病（NOD）。 2. 用于超敏反應性疾病治療： 脫敏療法治療I型超敏反應。 3. 器官移植預防與治療： 單體抗原或免疫抑制劑（靜脈） 受者(移植 前) 對移植物的耐受(一定程度)。 二.人工誘導免疫耐受形成的條件(一)抗原方面 1.抗原的性質(zhì) (1)結構簡單、分子小、親緣關系近 易誘 發(fā)免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 雞卵溶菌酶(天然,含N端表位) 誘導Ts細 胞活化 致免疫耐受； 雞卵溶菌酶（去除N端3個氨基酸） 誘導Th 細胞活化 輔助B細胞產(chǎn)生Ab。 2.抗原的劑量 小劑量TD-Ag T細胞耐受 大劑量TD-Ag和TI-Ag T細

8、胞和B細胞耐受 表12- 1 低帶耐受和高帶耐受的主要特征 低帶耐受 高帶耐受誘生抗原 小劑量TD抗原 大劑量TD或TI抗原參與細胞 T細胞 T和B細胞產(chǎn)生速度 快，1天 慢，815天持續(xù)時間 長,120135天 短，4050天 3.抗原注射的途徑 誘導耐受: 經(jīng)鼻內(nèi)、口服、靜脈注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。 4.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時間 抗原持續(xù)刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐漸消退。 5.不添加佐劑 抗原不加佐劑易致耐受，添加佐劑則易誘導免疫 應答。 （二）機體方面的因素 1.免疫系統(tǒng)的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易誘導免疫耐受； 抗原 成年期 不易誘導免疫耐受。 2. 動物的種屬

9、和品系 不同種屬： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄類和靈長類：胚胎期可誘導免疫耐受。 同一種屬不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 產(chǎn)生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 產(chǎn)生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 產(chǎn)生耐受性。3.免疫抑制措施主要有： 亞致死量X線全身照射，殺滅絕大多數(shù)淋巴 細胞； 胸導管引流，除去循環(huán)中的淋巴細胞； 用抗淋巴細胞單克隆抗體破壞相應淋巴細 胞； 應用大劑量免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶 素A或FK506)，抑制免疫反答。 （三）新方法的應用 - 使用第二信號阻斷劑 CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 與B7

10、結合 阻 斷B7-CD28結合； 抗CD40L 與CD40L結合 阻斷CD40-CD40L 結合； 異體胰島 注入糖尿病大鼠胸腺內(nèi) 血糖 恢復正常,再移植胰島于腎包膜下不被排斥。第四節(jié) 人工終止耐受 意義：治療一些臨床疾病, 如腫瘤、慢性感染 性疾病等。 舉例： 理化或生物因素 耐受原結構改變； 交叉抗原 與耐受原結構類似。本章提要 免疫耐受是免疫應答的一種特殊形式。機體可產(chǎn)生對自身抗原和外來抗原的耐受。自身免疫耐受的形成可以通過中樞和外周機制實現(xiàn)。中樞耐受主要是通過胸腺中發(fā)生的陰性和陽性選擇來完成；外周耐受可以通過克隆無反應性、克隆忽視、活化誘導的細胞死亡、免疫調(diào)節(jié)細胞的作用及獨特型網(wǎng)絡的抑制作用、免疫模式等完成。通過改變抗原的理化性狀、劑