1、第十八章 生殖系統(tǒng)藥第一節(jié) 性激素與促性激素性激素是由動物性腺所分泌的一些類固醇激素，包括雌激素、孕激素及雄激素。目前臨床應用的性激素制劑，多是人工合成及其衍生物。獸醫(yī)臨床及畜牧業(yè)生產(chǎn)應用此類藥物，主要是：補充體內(nèi)不足；產(chǎn)科病防治；同期發(fā)情及促進畜禽繁殖等。性激素的分泌，受下丘腦腺垂體的調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促性激素釋放激素（GRH）。它可促進腺垂體分泌促卵細胞素（FSH）和黃體生成素（LG），在FSH、LS的相互作用下，促進雌激素、孕激素及雄激素的分泌。性激素對腺垂體及下丘腦的分泌功能有反饋性調(diào)節(jié)作用，包括正負反饋。這種作用取決于藥物的劑量（或體內(nèi)性激素水平）及性周期。（圖181）一、雌激素來源與

2、化學 由卵巢分泌的雌激素主要是雌二醇（Estradiol）。此外，胎盤、腎上腺皮質(zhì)及睪丸的間質(zhì)細胞也可產(chǎn)生少量雌激素。從孕婦尿中可提得雌酮（Estrone）和雌三醇（Estriol）等，多為雌二醇的代謝產(chǎn)物。以雌二醇為母體，人工合成了許多高效的雌激素，如炔雌醇、炔雌醚（炔雌環(huán)戊醚）及戊酸雌二醇等。目前常用人工合成的非甾體類己烯雌酚（乙底酚，Diaethylstilbestrolum，Stilbestrol）和乙烷雌酚（Hexoestrolum）。這兩種藥雖為非甾體類雌激素，但其立體結(jié)構(gòu)可視為斷裂的甾體結(jié)構(gòu)。（圖182）體內(nèi)過程 天然雌激素雌二醇內(nèi)服可經(jīng)腸道吸收，但易在肝內(nèi)部分轉(zhuǎn)化成為雌酮及雌三

3、醇，其生物活性大為減弱，最后與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合經(jīng)尿排出。也有游離型經(jīng)膽汁排出，形成肝腸循環(huán)。合成的雌激素口服不易破壞，故作用持久。如炔雌醚可貯存于脂肪組織中，動物實驗證明，一次口服，作用可持續(xù)210d。雌激素的油溶液或與脂肪酸化合成脂，肌注可延緩吸收，延長作用時間。作 用1.對生殖器官的作用：促進生殖器官發(fā)育，保持第二性征；使子宮內(nèi)膜及肌層增殖，為完成生殖機能提供必要的基礎(chǔ)；能提高子宮對催產(chǎn)素的敏感性，加強收縮力；可使子宮頸口松弛，但對牛作用稍弱；因能引起子宮粘膜白細胞浸潤，供血旺盛，腺體分泌增多，故可提高對入侵微生物的抵抗力。同時還可增加陰道粘膜上皮細胞內(nèi)的糖元，糖元分解時，使陰道呈酸性

4、反應，有利乳酸菌生長繁殖，從而可抑制其他微生物。2.對母畜發(fā)情的作用：注射雌激素后，可引起母畜發(fā)情，牛最敏感。但劑量大時，由于反饋性抑制，使促性腺激素分泌減少，并抑制排卵。3.對乳腺的作用：可促進乳腺導管發(fā)育和泌乳，如與孕酮配合，效果更為顯著。若給泌乳母畜大量注射，因干擾催乳素對乳腺的作用，可停止泌乳，故能回乳。4.對代謝的影響：因可增加腎小管對抗利尿素的敏感性及促進腎小管對鈉的重吸收，故有輕度的水、鈉潴留作用；有蛋白同化作用，此作用反芻獸更為明顯，曾用于肥育牛、羊，但殘留在牛、羊肉中的雌激素對人有致癌作用，已禁用于催肥；能加速骨胳鈣鹽沉積和骨鈣化；公畜用后對抗雄素的作用，降低性興奮，影響第二

5、性征等。應 用1.利用其收縮子宮作用，可治療馬屬動物子宮炎，或作沖洗子宮時的宮頸松弛藥。亦可用于治療胎衣滯留、子宮蓄膿等。2.用于治療牛持久黃體，每天肌注2440mg，連用3d。治療慢性輸卵管炎時，可每隔2d注射一次，共23次。3.母畜分娩時預先注射雌激素，以提高子宮對催產(chǎn)素的敏感性。大劑量應用于停止泌乳。二、孕 激 素黃體酮 Progesteroneum來源與化學 由黃體分泌，又名孕酮。但從黃體分離出的天然孕酮含量很低，臨床應用的孕酮為人工合成品及其衍生物。（表191）體內(nèi)過程 黃體酮內(nèi)服吸收后在肝臟迅速被滅活。牛血漿半衰期約2236min，所以口服療效甚低，多用肌注給藥。其代謝產(chǎn)物主要是孕

6、二醇和妊娠烯酮醇，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排出。人工合成的甲地孕酮、炔諾酮等作用較強而持久，內(nèi)服在肝臟破壞較慢。甲地孕酮的微晶混懸液肌注吸收可發(fā)揮長效作用。作 用1.對子宮：在雌激素作用的基礎(chǔ)上，進一步促進子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，為受精卵著床及胚胎發(fā)育作準備。并可抑制輸卵管及子宮肌的收縮，降低子宮對催產(chǎn)素的敏感性，有保胎作用。同時還可使宮頸口閉合，分泌粘稠液體，阻止精子或病原體進入子宮內(nèi)。2.對卵巢：孕激素可抑制發(fā)情及排卵。因可通過負反饋抑制腺垂體分泌LH，也能反饋性地抑制下丘腦GRH的釋放。孕激素的這一作用與雌激素協(xié)同，用于母畜同期發(fā)情。如給母羊每日服用58mg甲孕酮，連用18d，便可阻

7、止發(fā)情排卵，停藥后，10d內(nèi)發(fā)情率達100%，可達同期發(fā)情的目的，并無礙受精率。此外，還可應用于治療牛的卵巢囊腫。3.對乳腺：孕酮可促進乳腺腺泡發(fā)育，為泌乳作準備。應 用1.用于安胎：預防或治療由于黃體機能不足引起的先兆流產(chǎn)及習慣性流產(chǎn)。2.用于母畜同期發(fā)情，以促進品種改良和便于人工授精，提高家畜繁殖率等。三、雄激素與同化激素來 源 睪丸酮等天然的雄激素主要是由睪丸間質(zhì)細胞分泌的睪丸素（Testosteronum），故又稱睪酮或睪丸酮。此外，腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤也分泌少量睪丸酮?，F(xiàn)可人工合成睪酮及其衍生物，如臨床應用的甲基睪丸酮（Merhyl-testoste-ronum）、丙酸睪酮（Tes

8、tosteroni Propinas）等；并合成了一些雄性樣作用弱而蛋白同化作用強的同化激素，如苯丙酸諾龍（多寶靈，Nandroloni Phenylpropionas）、康力龍（Stanozololum）、去甲基睪丸素（大力補，Methandienone）等。體內(nèi)過程 內(nèi)服睪酮易吸收，但吸收后大部分經(jīng)肝迅速破壞，其代謝產(chǎn)物雄酮等多與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)尿排出?？诜o效，多用其油溶液肌注。作用及應用1.促進雄性生殖器官發(fā)育，維持第二性征。在FSH作用下，使次級精母細胞發(fā)育成精子。能引起性興奮，可用于治療種公畜性機能減退，但不能久用，因反饋性調(diào)節(jié)可使內(nèi)源性雄激素分泌功能下降。此外，有抗雌激素作用，抑

9、制母畜發(fā)情。雞抱窩時肌注丙酸睪酮12.5mg可使之醒抱。2.雄激素有促進蛋白合成和減少氨基酸分解的作用，呈正氮平衡，故能使肌肉增長，體重增加，但雄性化明顯。因此，臨床上對一些蛋白質(zhì)同化及吸收不好和嚴重營養(yǎng)不良、體質(zhì)衰弱的患畜，多選用睪酮的衍生物。因這些衍生物的雄性化作用大為減弱，而同化作用保留或更強，如苯丙酸諾龍等同化激素。此外，雄激素還有水、鈉、鈣、磷潴留現(xiàn)象，使骨中鈣磷沉積增多。3.興奮骨髓造血機能，使紅細胞生成增加，尤其在骨髓造血機能低下時，雄激素可直接刺激骨髓正鐵血紅素的合成；同時還可通過刺激腎臟和促紅細胞生成素，使紅細胞生成增加。雄激素臨床應用不多。同化激素可用于體質(zhì)衰弱及一些重癥消

10、耗性疾病，如貧血、骨折和創(chuàng)傷愈合等。也可試用于加速豬肥育。四、促性激素促性激素分二類，一類是垂體前葉分泌的促卵泡素（FSH，又稱精子生成素）和黃體生成素（LH，又稱間質(zhì)細胞刺激素）。這兩種激素可用于促進母畜發(fā)情、排卵，提高同期發(fā)情率。FSH對雄性可促使精子生成，LH則促使分泌睪酮。另一類是非垂體促性腺激素，有絨毛膜促性腺素及馬性腺激素等。馬促性腺激素 Gonadotropinum Equii在孕初期（40140d）馬血液內(nèi)含有大量馬促性腺激素，是一種分子量為68000的糖蛋白，來源于孕馬子宮內(nèi)膜杯狀細胞。孕后40d血漿中該物質(zhì)逐日上升，約80d達高峰，以后逐漸下降，到140d已極低。應用時如果

11、沒有提純的馬促性腺素純品，可用孕馬血清（Pregnat Mare Serum PMS）或全血。作用及應用 本品主要作用似FSH，也有LH的作用?？纱偈孤雅莅l(fā)育成熟排卵，甚至引起超數(shù)排卵，對多胎動物可提高產(chǎn)仔率。對公畜可促進雄激素分泌，提高性欲。本品不能經(jīng)腎小球濾過，故作用時間長。但可透過胎盤屏障進入胎兒血液，刺激胎兒性腺發(fā)育。PMS作用可靠，對久不發(fā)情的母畜，也能使其發(fā)情排卵。對發(fā)情反常的多種卵巢疾病，可使之出現(xiàn)正常發(fā)情排卵。用于母豬斷奶，可縮短斷乳到排卵的時間，并增加產(chǎn)仔數(shù)。注意，反復應用可出現(xiàn)過敏反應，也可引起體內(nèi)產(chǎn)生抗馬促性腺激素的抗體，降低療效，故不宜反復使用。絨毛膜促性腺激素 Gon

12、adotropinum Chorionicum本品又名普羅蘭（Prolan）、人絨膜激素、絨膜激素。是由孕婦胎盤絨膜所產(chǎn)生的一種激素，是一種分子量為30000的糖蛋白，可從孕婦尿中提得。尿中的含量，在孕后60d達高峰，以后逐漸下降。此外，從刮宮廢料中也可提得。作用及應用 作用似LH，可促進成熟卵泡排卵。據(jù)試驗，母馬卵泡發(fā)育接近排卵時，注射此激素大多數(shù)均可在2448h內(nèi)排卵，因此對排卵障礙母畜，可促進排卵和受孕。主要用于促性排卵或治療卵泡囊腫。例如，給患畜卵泡囊腫的母牛靜注30005000單位絨毛膜促性腺激素，治愈率可達63.3%。用于同期發(fā)情，可誘使排卵，提高受精率。本品是一種異性蛋白，具有抗

13、原性，若多次應用，可使之產(chǎn)生絨膜激素抗體，從而降低療效。制 劑苯甲酸雌二醇注射液 為雌二醇苯甲酸酯的滅菌油溶液。規(guī)格：1ml1mg；1ml2mg；1ml5mg。肌注量：馬1020mg；牛520mg；豬310mg；犬0.25mg。己烯雌酚 又名己底酚。片劑：0.25mg；0.5mg；1mg5mg。內(nèi)服量：馬1020mg；牛1525mg；豬、羊310mg；犬0.25mg。針劑為無色或淺黃色滅菌油溶液。規(guī)格：1ml1mg；1ml3mg；1ml5mg。肌注量：馬1020mg；牛520mg；豬310mg；羊13mg；犬0.25mg。己烷雌酚 又名人造雌酚。片劑：1mg；5mg。內(nèi)服量：馬、牛2040mg

14、；豬、羊620mg。針劑：1ml5mg；。皮下或肌注：馬2040mg；牛、1040mg；豬620mg；羊26mg；犬0.41mg。黃體酮注射液 為淺黃色或無色滅菌油溶液，應避光保存。規(guī)格：1ml10mg；1ml50mg。肌注：馬、牛50100mg；豬、羊1525mg；犬25mg。丙酸睪酮注射液 規(guī)格：1ml25mg；1ml100mg。皮下或肌注量：馬、牛100300mg；豬、羊100mg；犬2050mg。甲睪酮 片劑：5mg。內(nèi)服量：豬300mg，每日1次。苯丙酸諾龍注射液 規(guī)格：1ml10mg；1ml25mg。肌注量：馬、牛0.20.4g；豬、羊0.050.1g。每1014d注射1次，重病例

15、每34d注射1次。不得長期應用，以免損害肝臟。馬促性腺激素 粉針：1ml900IU。皮下或靜注量：馬、牛10002000IU；豬、羊2001000IU。孕馬血清 皮下或肌注量：馬1525ml；牛2030ml；豬1020ml；羊615ml。注射用絨毛膜促性腺激素 粉針，每支含量：500IU；1000IU；2000IU；5000IU。肌注量：馬、牛10005000IU；豬5001000IU；羊100500IU；犬2530IU。臨用時以適量注射用水或生理鹽水溶解。第二節(jié) 子宮收縮藥子宮收縮藥是能選擇性地興奮子宮平滑肌的藥物。其藥理作用因動物種類、子宮生理狀態(tài)及用藥劑量而異，可使子宮肌產(chǎn)生節(jié)律性收縮或

16、強直收縮。常用的藥物主要有催產(chǎn)素及麥角新堿。此外，擬膽堿藥新斯的明等對子宮平滑肌也有收縮作用，偶而也可用于胎衣不下、排除死胎等，但因?qū)C體作用廣泛，故不屬于子宮收縮藥。催產(chǎn)素 Pitocin本品又名縮宮素（Oxytocin），是垂體后葉素的另一種成分是抗利尿素。催產(chǎn)素是由下丘腦的室旁核神經(jīng)細胞分泌的，沿軸突（即下丘腦垂體束）運行至神經(jīng)末梢，貯存于垂體內(nèi)。本品是一個含有二硫鍵和9個氨基酸的多肽?？估蛩嘏c催產(chǎn)素化學結(jié)構(gòu)相似，只是第3、8位上所連氨基酸不同，所以作用各有特點，但又有一定交叉，如催產(chǎn)素對犬的抗利尿作用相當于抗利尿素的二百分之一；而抗利尿素對鼠體子宮的收縮作用為催產(chǎn)素的十五分之一左右。

17、目前產(chǎn)科上多用人工合成的催產(chǎn)素。體內(nèi)過程 內(nèi)服易被消化液破壞，故口服無效。肌注吸收良好，約35min產(chǎn)生作用，但持續(xù)時間短僅2030min。大部分在肝、腎迅速破壞，少量經(jīng)尿排出。作 用1.對子宮：催產(chǎn)素能直接興奮子宮平滑肌，加強收縮。子宮對催產(chǎn)素的反應受劑量及體內(nèi)雌激素與孕激素的影響。 能增強妊娠末期子宮節(jié)律性收縮，使收縮力加強，頻率增加，張力稍增。同時子宮頸平滑肌松弛，有利胎兒娩出。劑量大時，引起子宮肌張力持續(xù)增高。舒張不全，出現(xiàn)強直收縮。雌激素可提高子宮對催產(chǎn)素的敏感性，而孕激素相反。2.對乳腺：催產(chǎn)素能加強乳腺腺胞周圍的肌上皮細胞收縮，促進排乳。同時促使乳腺大導管平滑肌松弛、擴張，有利乳

18、汁蓄積。應用及注意事項1.催產(chǎn)：小劑量用于母畜分娩時的宮縮微弱，以加速分娩。用于催產(chǎn)時應注意：胎位不正、產(chǎn)道狹窄、宮頸口未開放時禁用；嚴格掌握劑量，以免引起子宮強直收縮，造成胎兒窒息或子宮破裂。2.產(chǎn)后子宮出血：可用較大劑量，以使子宮強直收縮壓迫血管而止血。3.用于胎衣不下、排除死胎、子宮復原等：在子宮脫垂時，將催產(chǎn)素分點注射于子宮肌內(nèi)，可使之收縮復位。麥 角 Ergot麥角是寄生于黑麥或其他禾本科上的一種麥角菌的干燥菌核，現(xiàn)可用人工培養(yǎng)法大量生產(chǎn)。在麥角中含有多種作用強大的麥角生物堿，均為麥角酸的衍生物。分兩類：氨基酸麥角堿類 包括麥角胺(Ergotamine)、麥角毒（Ergotoxine

19、）。難溶于水。水解后析出氨基酸。此類麥角堿有明顯的收縮血管作用，臨床少用。氨基麥角堿類 主要有麥角新堿，易溶于水，水解后析出胺類或氨基醇。對子宮收縮作用強。麥角新堿 Ergometrine本品對子宮有強的選擇性興奮作用，妊娠子宮比未妊娠子宮對其更敏感，臨產(chǎn)時或新產(chǎn)后的子宮最為敏感。催產(chǎn)素的不同點是，對子宮體及子宮頸皆有強大而持久的收縮作用，同時緊張性收縮頻率均增加，且舒張期縮短或舒張不全，形成持續(xù)緊張性收縮。因此不宜用于催產(chǎn)，只適用于產(chǎn)后子宮出血及子宮復原。麥角胺與麥角毒對血管有直接收縮作用，以麥角胺為最強。大劑量還有阻斷受體的作用，使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)。麥角新堿無此作用。此外，氨基酸麥角

20、堿類的慢性毒性，還可致血管內(nèi)皮細胞損傷、小動脈血栓，引起干性壞疽。制 劑催產(chǎn)素注射液 規(guī)格：1ml10U；1ml50U。皮下或肌注量：馬、牛30100U；豬、羊2050U；犬220U。為劇藥，用時注意劑量。垂體后葉素注射液 規(guī)格：1ml10U；1ml50U。皮下或肌注量：馬、牛30100U；豬、羊1050U；犬210U。馬來酸麥角新堿注射液 規(guī)格：1ml0.5mg；10ml5mg。肌注或靜注量：馬、牛515U；豬、羊0.51mg；犬0.10.5mg。為劇藥，用時注意劑量。有效期為1年。第三節(jié) 前列腺素前列腺素 Prostaglandinum(PG)PG幾乎存在于所有動物組織（紅細胞除外）與體液

21、中，還存在于高等植物及低等海生動物中。PG具有強大而廣泛的生物活性，其作用的性質(zhì)取決于PG的種類與所作用的靶組織。它是自體活性物質(zhì)中研究最多進展最快的一類，國內(nèi)在PG應用研究方面，如平喘、鼻炎等治療，促進家畜發(fā)情、排卵及提高受胎率，治療母牛持久性黃體不育癥及終止早、中期妊娠等已取得不少進展。其中研究較多并與生殖系統(tǒng)有關(guān)的是PGE1、PGE2、PGE2和15甲基前列腺素F2等?；瘜W與分類 PG是一類含五碳環(huán)和兩條側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不飽和20碳脂肪酸。其結(jié)構(gòu)以前列烷酸為骨架，根據(jù)環(huán)結(jié)構(gòu)的不同可分成為A、B、C、D、E、F、G、H、I及血栓素（Thromblxane、tx）A、B等型。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)至少有20余種。

22、在各型中，依其側(cè)鏈上雙鍵數(shù)目，在右下角標明1、2、3類，如PGE1、PGE2、PGE3。在F系列中的，表示羥基構(gòu)型?；瘜W結(jié)構(gòu)上的微小差異，可出現(xiàn)生物活性上的本質(zhì)變化，因此，國內(nèi)外合成了一系列的PG同類物，以改變或加強其活性。（圖183）合成代謝 動物機體大部分組織細胞都能在PG合成酶催化下合成PG。一般是就地合成，就地釋放，在局部產(chǎn)生作用后很快滅活，不在組織內(nèi)貯存。所合成的PG因組織的不同而異。例如，精囊、腎及胰臟以產(chǎn)生E、F、型PG為主，血管以PGI2為主，血小板以TXA2為主。同時含量的多少，與部位、機能狀態(tài)和種屬的不同有關(guān)。人和綿羊的精液中含PG較多，豬精液則少。（圖184）PG在體內(nèi)有

23、穩(wěn)定，半衰期極短，約12min。PGF2注入體內(nèi)1min后殘留活性僅3%，10min后幾乎無活性。PG滅活主要經(jīng)肺、肝和腎上腺完成。以較穩(wěn)定的PGE和PGF為例，通過一次肺、肝循環(huán)就有8090%失活。因此，注射給藥雖可吸收，但滅活迅速，故以接近發(fā)揮療效的局部給藥為宜，如子宮內(nèi)注射等。代謝產(chǎn)物大部分經(jīng)尿和糞排出。作 用 PG的作用極廣，幾乎影響機體的各種功能，而且不同的PG出現(xiàn)不同的作用。1.對生殖系統(tǒng)：影響生殖功能的PG有PGE1、PGE2、PGF2及合成的PG多種的衍生物。（1）對子宮：PGE及PGF2對子宮平滑肌有強烈的引縮作用，對妊娠子宮收縮作用強于未妊娠子宮，可用于催產(chǎn)、引產(chǎn)。據(jù)報道，此作用的產(chǎn)生與引起垂體釋放催產(chǎn)素有關(guān)。（2）溶解黃體：PGF2對多種動物黃體有強的溶解作用。一方面可直接作用于黃體細胞，使黃體酮分泌減少；另一方面由于有較強的收縮血管平滑肌的作用，可選擇性地減少黃體血流量，導致黃體缺血，造成黃體退化?？捎糜谥委煶志眯渣S體不孕癥。此外，可用于控制母畜的同期發(fā)情；精液中添加微量PGF2可提高牛、羊家畜的人工授精率。2.其他：PGE有較強的舒張血管作用，使血壓下降。而PGF2則依動物不同而異，對鼠、犬加壓，對貓、兔降壓。同時這兩種PG皆可增加毛細血管通透性，還可增加致炎物的致痛作用，參與炎癥過程。TXA2和PGI