1、第十四章 鎮(zhèn)靜催眠藥Sedatives and hypnotics掌握代表藥地西泮的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉苯二氮卓類藥物的體內(nèi)過程、不良反應(yīng)、特異解毒藥。鎮(zhèn)靜藥Sedatives：緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒的藥物；催眠藥Hypnotics：促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物；兩者的區(qū)別取決于劑量的大小，故統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。常用鎮(zhèn)靜催眠藥分類及代表藥一、苯二氮卓類：地西泮、氟西泮、三唑侖、艾司唑侖二、巴比妥類：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他類：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1-受體阻斷藥（苯海拉明，異丙嗪）苯二氮卓類benzodiazepines, BZ地西泮diazepam（安定）氟西

2、泮flurazepam（氟安定）氯氮卓chlordiazepoxide硝基安定nitrazepam奧沙西泮oxazepam（去甲羥安定）三唑侖triazolam（三唑安定）藥理作用和臨床應(yīng)用 1 抗焦慮: 小于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)即有良好的抗焦慮作用, 可顯著改善緊張、焦慮、激動(dòng)和失眠等癥狀。臨床常用地西泮（首選）和氯氮卓治療焦慮癥。2 鎮(zhèn)靜和催眠作用: 小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠對(duì)REM影響小, 安全范圍大，停藥后反跳現(xiàn)象輕,不引起麻醉用于失眠癥臨床常用地西泮治療失眠癥（首選，但不可長期使用）及麻醉前、檢查前給藥。 3 抗驚厥作用和抗癲癇作用: 強(qiáng)抗驚厥作用, 用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱及藥物中毒

3、性驚厥。地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。(iv)4 中樞性肌松作用: 肌松，降低肌張力 ，可用于緩解中樞神經(jīng)病變及局部病變引起的肌肉強(qiáng)直或肌肉痙攣。臨床可用于腦血管意外，脊髓損傷，腰肌勞損所致肌僵直。作用機(jī)制 苯二氮卓 苯二氮卓受體 促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合 Cl 通道開放頻率增加 Cl 內(nèi)流增加 細(xì)胞超極化 抑制效應(yīng)體內(nèi)過程脂溶性高，口服吸收快而完全，易進(jìn)入腦組織血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達(dá)99%很多中間代謝產(chǎn)物具藥理活性。有肝腸循環(huán)，連續(xù)用藥注意蓄積可通過乳汁排泄,注意哺乳兒安全不良反應(yīng)1 中樞神經(jīng)反應(yīng) 治療量 頭昏、嗜睡、乏力 大劑量 共濟(jì)失調(diào)2 呼吸及循環(huán)抑制 靜注過量可致昏迷

4、和呼吸抑制3 耐受性與依賴性停藥出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀4 致畸孕婦、哺乳期婦女禁用5 急性中毒 昏迷及呼吸循環(huán)抑制，解救：氟馬西尼常用制劑及特點(diǎn)地西泮（diazepam,安定） 服吸收快，半衰期較長，其代謝物仍有活性，故作用持久。艾司唑侖（estazolam，舒樂安定） 口服吸收快，入睡迅速，維持5-8h，副作用少，臨床使用較多。氟西泮（flurazepam，氟安定） 起效快，作用強(qiáng)而持久，反復(fù)應(yīng)用可有蓄積， 主要用于短期催眠，嚴(yán)重抑郁癥，肝腎疾患 不宜用三唑侖（triazolam，三唑安定） 作用快、強(qiáng)、短；催眠時(shí)后遺作用少， 但易有反跳性失眠等。巴比妥類barbiturates常用制劑：苯巴比

5、妥（phenobarbital, Luminal魯米那） 長、慢效類異戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 中效類司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 短效、快效類硫噴妥（thiopental） 超短效，起效快（靜脈麻醉藥）體內(nèi)過程1 吸收、分布: 口服或肌肉注射都易吸收, 吸收后迅速分布, 進(jìn)入腦組織的快慢主要取決于脂溶性高低。 再分布 2 蛋白結(jié)合: 與脂溶性有關(guān)。脂溶性高則蛋白結(jié)合率。硫噴妥80%, 巴比妥5%。3 消除 :高脂溶性者主要為肝藥酶代謝, 作用維持時(shí)間短; 脂溶性低者大部分以原型經(jīng)腎臟排泄。排泄慢, 作用維持時(shí)間較長。 尿液堿化使腎

6、小管再吸收減少, 促進(jìn)藥物的排泄, 是解救巴比妥類藥物中毒的重要措施之一。藥理作用與臨床用途1 鎮(zhèn)靜催眠: 縮短入睡時(shí)間, 減少覺醒次數(shù) 延長慢波睡眠時(shí)間, 相對(duì)縮短快波睡眠。 2 抗驚厥、抗癲癇: 大劑量時(shí)有抗驚厥作用, 用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞 興奮藥中毒引起的驚厥。 苯巴比妥可用于治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。3 麻醉及麻醉前給藥: 硫噴妥鈉作靜脈麻醉或誘導(dǎo)麻醉用; 苯巴比妥或戊巴比妥可作為麻醉前給藥, 以消除患者手術(shù)前的精神緊張。4 預(yù)防新生兒高膽紅素血癥及腦核性黃疸 作用特點(diǎn)：1、隨著劑量增加，中樞抑制加強(qiáng)（鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉、抗驚厥，麻痹死亡）2、明顯抑制REM

7、s 停藥反跳（困難）3、肝藥酶誘導(dǎo) 與其他藥物相互作用4、安全范圍小 久用可成癮機(jī)制 增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl 內(nèi)流（延長通道開放時(shí)間） 擬GABA樣作用（直接增加Cl 內(nèi)流）減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極抑制Ca2+依賴性動(dòng)作電位及遞質(zhì)釋放不良反應(yīng)1 后遺作用: 服用催眠劑量后， 次晨可出現(xiàn)頭暈、無力、困倦、惡心、嘔吐等后遺癥狀, 服用較小劑量可減少。2 耐受性: 3 依賴性: 精神依賴性: 軀體依賴性: 長期應(yīng)用停藥后還產(chǎn)生戒斷癥狀: 失眠、興奮、焦慮、震顫、流涕, 甚至驚厥。4 急性中毒： 搶救采用機(jī)械輔助呼吸搶救，支持療法，洗胃和堿化尿液。第三節(jié) 其他類Other Sedative-Hypnoti

8、c Drugs水合氯醛(chloral hydrate) 15分鐘起效，維持6-8h 醒后無后遺作用對(duì)胃有刺激性，小兒高燒驚厥（冰水保留灌腸）甲丙氨酯（meprobamate,眠爾通） （少用）甲喹酮（methagualone)、格魯米特（glutethimide) 麻前給藥，縮短誘導(dǎo)期H1受體阻斷藥（苯海拉明，非那根） 尤適用過敏所致失眠等 sedative-hypnotic drugs Barbiturates Barbiturates both enhance GABA responses and mimic GABA by opening the chloride channel in

9、 the absence of GABA Barbiturates depress the CNS in a dose dependent fashion, producing sedation, sleep, anesthesia, coma, and, ultimately, fatal depression of respiration and cardiovascular regulation Barbiturates will induce the liver P-450 system. And other drug that is metabolized by the P-450

10、system will be altered by the presence of barbiturates. The barbiturates as older sedative-hypnotic drugs have a low degree of selectivity and therapeutic index. Thiopental and methohexital, the ultra-short-acting barbiturates, are used in anesthesia The long-duration barbiturate phenobarbital is us

11、ed to treat epilepsy BENZODIAZEPINESBinding of benzodiazepines to a specific site enhances the affinity of GABA receptors for GABA, resulting in more frequent opening of the chloride channels. The increased influx of chloride cause hyperpolarization and increased inhibition. The effects of benzodiazepines are decreasing anxiety, sedation, hypnosis, neural muscle relaxation, and anticonvulsant activity The benzodiazepines reduce anxiety at doses that do not produce sedation Most benzodia