1、關(guān)于毒作用影響因素第一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月12、毒作用：機體接觸化學(xué)物后，所致的各種生物學(xué)變化，包括微小的生理生化改變，臨床中毒甚至死亡，又稱毒效應(yīng)。毒效應(yīng)的產(chǎn)生是化學(xué)物與機體交互作用的結(jié)果。1、毒性：外源化學(xué)物造成機體損害的能力。是物質(zhì)一種內(nèi)在的、不變的分子性質(zhì)。第二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2 外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物發(fā)揮毒性作用的必要條件：以具有生物學(xué)活性的形式到達靶器官、靶細胞；達到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時間；并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境。第三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3了解影響毒作用因素的意義在評價化學(xué)物毒性時

2、，可設(shè)法加以控制 以避免其干擾，使實驗結(jié)果更準確，重 現(xiàn)性更好； 研究各種對毒作用的影響因素是毒作用機制研究的重要組成部分；人類接觸化學(xué)物時，這些因素并不能完全控制，以動物實驗結(jié)果外推人時， 特別在制訂預(yù)防措施時，都應(yīng)予以注意。第四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4影響毒性作用的因素 化學(xué)物因素； 機體因素； 環(huán)境條件； 化學(xué)物的聯(lián)合作用。 第五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月5第一節(jié) 化學(xué)物因素 第六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月6化 學(xué) 結(jié) 構(gòu)理 化 特 性毒 物 的 劑 型不 純 物 含 量毒 物 的生物學(xué)活性進入機體的途徑 第七張，PPT共一

3、百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月7一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 研究意義 開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物； 推測新化學(xué)物的毒作用機制； 預(yù)測新化學(xué)物的毒性效應(yīng)； 預(yù)測新化學(xué)物的安全接觸限量。第八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月8化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的理化性質(zhì)化學(xué)物的生物學(xué)活性外源化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，直接影響毒作用的性質(zhì)和毒性大??；化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了毒物的理化性質(zhì)和化學(xué)活性，進而決定了毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的過程，因此影響毒性大小和靶器官的選擇。第九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月9HHHHHH麻醉作用抑制造血機能抑制造血不明顯麻醉作用增強 CH3 苯(一)

4、取代基的影響第十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月10HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機能具有形成高鐵血紅蛋白作用 第十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月11HHHHHHNO2麻醉作用抑制造血機能硝基苯或鹵代苯具有肝毒性 第十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月12 烷烴類 取代基愈多，毒性愈大第十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月13 此類化學(xué)物質(zhì)對肝臟的毒性可因鹵素增多而增強，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl 原因是鹵素取代后，可使分子極性增加，容易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使其毒性增加第十四張，PPT共一百

5、二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月14 甲烷和乙烷：惰性氣體； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（二）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3第十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月15 碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子數(shù)超過一定限度時（一般為7-9個碳原子），毒性反而下降（戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。烷、醇、酮等碳氫化合物第十六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月16由于脂溶性隨著碳原子數(shù)增多而增加，水溶性下降，不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運，在體內(nèi)易滯留于最先遇到的脂肪組織中，不易到達靶組織，對人體的麻醉

6、作用的危險反而逐步減少。第十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月17-氟羧酸的比較毒性 碳原子數(shù)是偶數(shù)的毒性大于奇數(shù)； 直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體：庚烷 異庚烷，正己烷 新己烷； 成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物：環(huán)烷烴的麻醉作用 開鏈烴第十八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月18異構(gòu)體的生物活性有差異。（三）異構(gòu)體和立體構(gòu)型 、-六六六急性毒性強； -六六六慢性毒性大； 、-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 、-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月19HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2帶兩個基團的苯環(huán)化

7、合物毒性是：對位鄰位間位第二十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月20 三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）可導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性，但當鄰位的甲基轉(zhuǎn)到對位，則失去了其遲發(fā)性神經(jīng)毒性。 化學(xué)物同素異構(gòu)體存在手征性，即對映體構(gòu)型的右旋(R)和左旋(S)，對于生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運都有一定影響，影響毒性。如反應(yīng)停的S(-)鏡像物比R(+)鏡像物有更強的胚胎毒性。第二十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月21 某些酶和受體有立體構(gòu)型的特異性，從而生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化的各個階段都可能受到影響。 第二十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月22 酶通常以高度立體和對映體選擇性方式與其底物交互

8、作用，對對映體區(qū)別對待，不同的同分異構(gòu)物代謝的比率可能不同。第二十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月23(四)分子飽和度 碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。 乙烷 乙烯 乙炔 第二十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月24 化學(xué)物的理化特性對于它進入機體的機會和在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。 二、理化性質(zhì)第二十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月25 砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3） 鉛化物固態(tài)化學(xué)物（同系物中，水溶性越大毒性越大 氟化氫 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)氣態(tài)化學(xué)物（水溶性影響其作用部位）(一)溶解度第二十六張，PP

9、T共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月26 是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達到平衡時的常數(shù)。影響化學(xué)物透過脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的能力，與其在機體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和分布特征、代謝特征，及作用部位或靶位點有關(guān)。脂/水分配系數(shù)第二十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月27 脂/水分配系數(shù)大：簡單擴散，通過生物膜，易在脂肪組織蓄積，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)； 脂/水分配系數(shù)?。弘x子化基團，在生理pH通常是水溶性強，不容易通過膜吸收，易隨尿排出體外。 第二十八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月28 親水性小分子(200)：能經(jīng)膜孔(直徑為0.4nm)以濾過方式越過膜； 離子

10、化合物（小離子）：鈉離子為水合物，則不能通過膜孔。（二）大小第二十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月29 分散度越大粒子越小，其比表面積越大，表面活性越大分散度 影響化學(xué)物活性； 影響進入呼吸道的深度； 影響進入呼吸道的溶解度第三十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月30 大于10m顆粒在上呼吸道被阻； 5m以下的顆?？蛇_呼吸道深部； 小于0.5m的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出； 小于0.1m的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。第三十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月31影響溶解度：一般顆粒越大，越難溶解影響化學(xué)物活性：顆粒越小即分散度越大，表面積越大，生物活性越強，

11、如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細胞或細菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，金屬粉塵（鋅塵和銅塵）無此作用第三十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月32 揮發(fā)性大的液態(tài)化學(xué)物易形成較大的蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸入。（三）揮發(fā)性 經(jīng)皮吸收的液態(tài)化學(xué)物，揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易去除的危害性小。 揮發(fā)性的化學(xué)物加入飼料后可因揮發(fā)而減少接觸劑量。 第三十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月33 苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L，即其絕對毒性相同，苯容易揮發(fā)，苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實際上比苯的危害性低得多

12、第三十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月34 在密閉的、長期空氣不流通的空間，有毒氣體可能因比重不同而分層。 火災(zāi)的有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。 (四)比重第三十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月35 電離度：是指化學(xué)物呈現(xiàn)1/2為電離型、1/2 為非電離型時的pH值，即為該外源化學(xué)物的pKa值。弱酸性與弱堿性有機化合物只有在適宜的pH條件下，維持非離子型時才能經(jīng)胃或小腸吸收。（五） 電離度與荷電性第三十六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月36 化學(xué)物主要以簡單擴散的方式跨膜轉(zhuǎn)運：如pKa值不同化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，影響跨膜轉(zhuǎn)運 荷

13、電性影響空氣化學(xué)物的沉降和在呼吸道的阻留率 第三十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月37三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性 不純物包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)品、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和著色劑等。 不純物可能影響受檢化學(xué)物的毒性，影響對受檢化學(xué)物毒性的正確評價。 毒物的不穩(wěn)定可能影響毒性。如有機磷酸酯類殺蟲劑庫馬福司在儲存中的分解物對牛的毒性增強。第三十八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月38 商品中往往含有賦形劑或添加劑。雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化學(xué)物的毒性或毒性效應(yīng)。如除草劑2,4,5-T中所含的二噁英（TCDD)，后者毒性遠大于前者。第三十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作

14、于2022年6月39（一）暴露途徑 毒物可經(jīng)不同途徑進入機體。由于途徑不同，毒物在體內(nèi)經(jīng)歷的過程各異，因而對毒物作用亦產(chǎn)生明顯影響 。四、化學(xué)物的暴露條件和賦形劑各種暴露途徑吸收速度呼吸道腹腔注射肌內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮第四十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月40如氨基氰經(jīng)口毒性比經(jīng)皮低，是因為其在胃內(nèi)可被胃酸作用迅速轉(zhuǎn)化，經(jīng)胃腸道吸收先到肝臟被較快降解；硝酸鹽經(jīng)口染毒，可在胃腸道中還原為亞硝酸鹽，引起高鐵血紅蛋白癥，如靜脈注射則無此毒效應(yīng)。第四十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月41（二）暴露持續(xù)時間急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。 許多外源化學(xué)物，急性大劑量染毒與較長時間

15、低劑量染毒的毒性表現(xiàn)不同。一般前者可引起速發(fā)毒性也能引起遲發(fā)毒性。重復(fù)染毒在每次給藥之後除了低水平的或慢性的效應(yīng)之外也可能引起一些急性效應(yīng)。第四十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月42受試化合物常用溶劑溶解或稀釋，有時還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無毒的，與受試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定。 （三）溶劑和助溶劑第四十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月43 在做致畸試驗時，發(fā)現(xiàn)溶劑DMSO本身具有致畸作用。某些溶劑還可以與受試毒物發(fā)生反應(yīng)，改變受試毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而影響毒

16、性，如丙二醇作溶劑時能與敵敵畏和二溴磷反應(yīng)。第四十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月44 經(jīng)口給予的測試毒物容積一般不超過體重的2-3%。鼠類靜脈劑量大鼠兔，其毒性反應(yīng)依此遞減。 (二) 代謝的差異第五十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月54質(zhì)的差異： 如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶。貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。 代謝的差異第五十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月55（三）物種間遺傳學(xué)的差異 不同物種（species)、品系(strain)的動物由于其遺傳因素決定了對外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異 第五十

17、六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月56動物種屬：人對毒物的作用一般比動物敏感，大多數(shù)毒物對動物的致死量要比人高1-10倍；少數(shù)情況動物敏感性比人高。除量方面的差異，尚存在質(zhì)方面的差異：如苯可引起兔白細胞減少，對狗則可使白細胞升高。為外推毒理學(xué)資料，首先應(yīng)考慮所選的動物物種對待測化學(xué)物的毒性反應(yīng)及其在機體內(nèi)的代謝與人類是一致的。第五十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月57 動物品系：復(fù)雜的環(huán)境影響與適應(yīng)導(dǎo)致遺傳變異，出現(xiàn)不同品系。不同品系動物都存在著各異的遺傳特征，在免疫應(yīng)答、生化酶系等都有著一定的差別。人類不同種族、不同民族、甚至不同家族其遺傳特征都存在差別，所以形

18、成高危人群。第五十八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月58 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進行N羥化，與硫酸結(jié)合形成硫酸酯呈現(xiàn)強致癌作用，在豚鼠體內(nèi)不發(fā)生N羥化，故不致癌。 stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，NR小鼠為40mg/kg。 第五十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月59是指化學(xué)物在接觸條件完全相同情況下，對某種(些)生命物質(zhì)的毒性較大，而對另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象選擇毒性生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細胞、亞細胞等大多數(shù)工業(yè)毒物、農(nóng)藥及醫(yī)藥產(chǎn)品都具有選擇毒性如麻醉藥、化學(xué)治療藥第六十張，PPT共一百

19、二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月60給毒理學(xué)中用某一種屬（實驗動物）來預(yù)測化學(xué)物對另一種屬（人類）毒性效應(yīng)時，造成一定困難或障礙選擇毒性的意義人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對期望型生命物質(zhì)無損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、 抗生素第六十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月61 同種基因可以控制多種蛋白質(zhì)合成，使生物表現(xiàn)出多種性狀。二、個體間遺傳學(xué)的差異基因多態(tài)性第六十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月62相酶 1谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST) 2其它相酶 硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、 乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT) 代謝酶的多態(tài)性相酶 1氧化代謝

20、酶 (細胞色素P-450) 2酯酶 3. 環(huán)氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) 第六十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月63 分析和確定200多種已知環(huán)境疾病易感性基因的遺傳序列多樣性資料 建立基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫； 明確基因多態(tài)性如何影響暴露于特定毒物或致癌物的發(fā)病危險性或耐受性。 環(huán)境基因組計劃(Environmental genome Project，EGP)第六十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月64 推動有重要功能意義的環(huán)境應(yīng)答基因的多態(tài)性研究，確定它們引起環(huán)境暴露致病危險性的差異； 推進基因-環(huán)境相互作用對疾病影響的流行病學(xué)研究。環(huán)境基因組

21、計劃的主要目的第六十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月65環(huán)境基因組計劃研究的環(huán)境有關(guān)疾病 癌； 肺疾??； 神經(jīng)退化疾??； 發(fā)育疾??； 出生缺陷， 生殖功能； 自體免疫疾病。 第六十六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月66環(huán)境基因組計劃研究10類環(huán)境反應(yīng)基因 DNA修復(fù)基因； 外源化學(xué)物代謝基因； 代謝基因； 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因； 受體基因 介質(zhì)基因； 參與氧化過程的基因； 介導(dǎo)營養(yǎng)因素的基因； 細胞周期控制基因； 細胞藥物敏感基因第六十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月67 機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部

22、分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異。修復(fù)功能的個體差異第六十八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月68 蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細胞表面上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。受體與毒作用敏感性第六十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月69 機體的健康狀況

23、、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。三、機體其他因素對毒性作用易感性的影響第七十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月70 遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高，如著色性干皮病對紫外線的敏感性較高（一）健康狀況 疾病的損害和某種化學(xué)物作用相同時，接觸化學(xué)物往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。 免疫狀態(tài)過低或過高都可產(chǎn)生不良后果。 不利的環(huán)境條件或在動物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布，如感冒應(yīng)激可增加芳香族的羥基化作用。第七十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月71 新生動物對毒性的反應(yīng)比青年或成年動 物敏感，敏感性平均高3倍

24、 原因可能是不同年齡動物的酶活力、解 毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透 性以及腎臟清除率等方面的差別造成的 新生動物血腦屏障未發(fā)育完善，對某些神經(jīng)毒物較敏感（二）年齡第七十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月72 新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學(xué)物的吸收； 腸的運動性也可受年齡影響而改變化學(xué)物的吸收位置； 嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前的轉(zhuǎn)化； 1生物轉(zhuǎn)運的差異第七十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月73 嬰兒血漿pH降低也將會影響某些化學(xué)物與蛋白質(zhì)結(jié)合、分布和排泄 新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生神經(jīng)毒性。 嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清

25、蛋白水平都較低，可能減少與化學(xué)物的結(jié)合，增加游離化學(xué)物的濃度。 嬰兒和老人腎小球的濾過作用和腎小管分泌都較低，減弱化學(xué)物清除，延長接觸時間，導(dǎo)致蓄積毒性增加。第七十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月74嬰兒的藥物代謝酶不完善，同工酶的構(gòu)成比與成年動物可能有非常大的差異。2. 藥物代謝酶系統(tǒng) 新生小鼠中，需代謝失活的環(huán)己烯巴比妥的睡眠時間為成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠時間小于1h的劑量對乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中無肝毒。 第七十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月75 氯霉素90與葡萄糖醛酸結(jié)合，新生兒期葡萄糖醛酸的缺乏導(dǎo)致未變化的氯霉素持續(xù)高血漿水平，

26、可導(dǎo)致人類嬰兒嚴重的發(fā)紺和死亡； 膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合不足可提高自由膽紅素的水平，加上血-腦脊液屏障不健全，可引起新生兒黃疽并導(dǎo)致腦損害。 第七十六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月76 老年動物對某些化學(xué)物的藥物代謝能力較年輕成年動物低。 普萘洛爾和利多卡因的清除在老年人可能減少?？赡軐?dǎo)致毒性并與成年動物有差異。第七十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月77年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年第七十八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月78 CS2通過抑制多巴胺-羥化酶，使多巴胺轉(zhuǎn)化成腎上腺素的能力下降而作用于神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系。老年人神

27、經(jīng)遞質(zhì)的合成能力下降，腎上腺受體亦趨于減少，對神經(jīng)毒物CS2的敏感性明顯增加。 3神經(jīng)系統(tǒng)第七十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月79 環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長得多，誘導(dǎo)的睡眠時間也比雄大鼠長(三)性別1一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速第八十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月80 2, 4-二硝基甲苯對雄性大鼠的致肝癌性更強，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸結(jié)合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產(chǎn)物有致肝癌性。 2排泄的性別差異第八十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月81 氯仿對小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時出現(xiàn)，

28、雄性比雌性更敏感，閹割雄性動物能消除性別差異，隨后給予雄激素可恢復(fù)性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性小鼠的對氯仿的代謝快10倍。3性別差異受激素和遺傳因素影響第八十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月82 動物的營養(yǎng)狀態(tài)公認對藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。(四)營養(yǎng)條件第八十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月83 營養(yǎng)成分失調(diào)既影響健康，也影響機體對外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)，動物的營養(yǎng)狀態(tài)公認對藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。第八十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月84 缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)及一些維生素（VA、VE、VC

29、、VB2）和必需微量元素（如Zn、Fe、Mg、Se、Ca等），均可改變機體對外源化合物的代謝轉(zhuǎn)化。如低蛋白飼料喂養(yǎng)大鼠，將使巴比妥引起的睡眠時間延長，CCl4致肝的毒性作用減低。第八十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月85 動物喂以含蛋白量為5%的飼料與含20%蛋白飼料的動物相比較，微粒體蛋白質(zhì)的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結(jié)合化學(xué)物的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌性減少。 1蛋白質(zhì)缺乏第八十六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月86 可減少微粒體酶的水平和活性，使乙基嗎啡，環(huán)己巴比妥和苯胺代謝減少。脂類是細胞色素P-450所必

30、需的。 2脂肪酸缺乏第八十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月87 易減少化合物的代謝。饑餓或飲食改變可能減少必要的輔助因子，如相結(jié)合反應(yīng)必需的硫酸鹽的耗損。動物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影響對乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3礦物和維生素缺乏第八十八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月88 限量飲食是指給予動物應(yīng)有飼料量的60%，但補充足夠的維生素和礦物質(zhì)?？梢匝娱L動物的壽命，對于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘癌有抑制作用。 限量飲食可增加大鼠肝、腎的GST活性，減少致癌物加合物的形成。 第八十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月89 動物籠

31、養(yǎng)的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。（五）動物籠養(yǎng)形式第九十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月90 大鼠為群居性動物，單獨籠養(yǎng)會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對單獨籠養(yǎng)3周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠。養(yǎng)于“密閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內(nèi)的群鼠對嗎啡等物質(zhì)的急性毒性較養(yǎng)于“開放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。第九十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月91第三節(jié) 環(huán)境因素第九十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月92 環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、

32、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。一、氣象條件（一）溫度第九十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月93 高溫引起動物皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。第九十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月94 58種化合物在不同環(huán)境溫度(8、26和36)下對于大鼠LD50的影響 55種化合物在36高溫環(huán)境下毒性最大，26環(huán)境下毒性最??； 引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低； 引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8時毒性最高。第九十五張，P

33、PT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月95 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。 （二）氣濕第九十六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月96 一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。 (三)氣壓第九十七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月97 生物體的許多功能活動常有周期性的波動。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長周期（季節(jié)節(jié)律）的波動。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律第九十八張，

34、PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月98種屬試 劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00 Pm睡眠時間最長2:00 Am睡眠時間最短人水楊酸8:00 Am排出速度慢，體內(nèi)停留時間長8:00 Pm排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠苯巴比妥鈉春 季睡眠時間最長秋 季睡眠時間最短化學(xué)物的毒性因給藥時間或季節(jié)不同而異第九十九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月99 晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制； 受外環(huán)境因素如進食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；原因 與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)，而谷胱甘肽濃度的晝夜節(jié)律又與喂飼活動有關(guān)； 季節(jié)差異與動物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。 第一百張，PPT共一

35、百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月100如給予大鼠相等劑量的巴比妥鈉，在春季大鼠需經(jīng)過5611min誘導(dǎo)入睡，睡眠持續(xù)47036min；在秋季誘導(dǎo)入睡時間延長至12019min，睡眠持續(xù)時間縮短至19019min。晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種因素如激素所控制，或受進食、睡眠、光照、溫度等外環(huán)境因素所調(diào)節(jié)。季節(jié)差異，與動物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。第一百零一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月101第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用第一百零二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月102 兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時或先后進入機體，產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。 非交互作用； 交互作用第一百零三

36、張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月103 若每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個化學(xué)物單獨對機體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。（一）非交互作用1相加作用 (addition joint action)第一百零四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月104毒物A效應(yīng)C靶器官第一百零五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月105毒物B靶器官效應(yīng)C第一百零六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月106毒物A毒物B效應(yīng)C靶器官效應(yīng)C第一百零七張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月107 各化學(xué)物不相互影響彼

37、此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個化合物的反應(yīng)的總和決定的相加效應(yīng)。2獨立作用(independent action)第一百零八張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月108毒物A效應(yīng)A靶器官第一百零九張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月109毒物B靶器官效應(yīng)B第一百一十張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月110毒物A毒物B效應(yīng)A效應(yīng)B第一百一十一張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月111反應(yīng)相加和劑量相加的差別 反應(yīng)相加，當各化學(xué)物劑量低于無作用水平，即各化學(xué)物造成的反應(yīng)為零時，總聯(lián)合作用為

38、零； 劑量相加，各化學(xué)物低于無有害作用水平可發(fā)生聯(lián)合毒作用，低劑量的混合暴露，劑量相加可能導(dǎo)致嚴重的毒性。第一百一十二張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月112 兩種或兩種以上化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對機體的交互作用（interaction）（二）交互作用第一百一十三張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月113 交互作用可以是相互之間的化學(xué)反應(yīng)或?qū)ξ蘸团判惯^程的相互影響，最重要的是酶誘導(dǎo)和（或）抑制作用，化學(xué)物通過影響生物轉(zhuǎn)化酶的量影響其他化學(xué)物的毒性。如果兩種化學(xué)物競爭同一個受體，可發(fā)生毒效學(xué)的交互作用。 第一百一十四張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月114 化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，毒性增強，稱為協(xié)同作用。1協(xié)同作用 (synergistic effect)第一百一十五張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月115毒物A效應(yīng)B毒物B效應(yīng)A效應(yīng)C第一百一十六張，PPT共一百二十八頁，創(chuàng)