1、平安合理使用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥寧波市第六醫(yī)院藥劑科馬春芳第一頁(yè)，共九十二頁(yè)。疼痛認(rèn)識(shí)過(guò)程公元前300年，埃及、印度等國(guó)認(rèn)為疼痛是 “魔鬼是“懲罰古希臘時(shí)代，疼痛是與愉快相反的一種情緒 反響。19世紀(jì)，感覺(jué)神經(jīng)心理學(xué)-疼痛與感覺(jué)有關(guān)20世紀(jì)，疼痛由感覺(jué)與情緒組成第二頁(yè)，共九十二頁(yè)。疼痛的定義疼痛是一種令人不快的感覺(jué)和情緒上的感受，伴有實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷疼痛是一種主觀感覺(jué)，并非簡(jiǎn)單的生理應(yīng)答 國(guó)際疼痛協(xié)會(huì) 1980年摘自：?International Association for the study of pain?第三頁(yè)，共九十二頁(yè)。疼痛列入第五大生命指征2002年第十屆國(guó)際疼痛大會(huì)上達(dá)成

2、如下共識(shí)： 正常人誕生時(shí)應(yīng)為無(wú)痛狀態(tài)，但是必須有痛覺(jué)，因此，有痛覺(jué)而又無(wú)疼痛被視為五大生命指征之一。即：呼吸血壓脈搏體溫?zé)o痛狀態(tài)第四頁(yè)，共九十二頁(yè)。疼痛的生物學(xué)意義有利的一面，起警示作用。 疼痛是機(jī)體對(duì)周?chē)h(huán)境的保護(hù)性反響、 防御性保護(hù)反射不利的一面，加重病情的開(kāi)展 劇烈疼痛可引起一系列機(jī)體功能紊亂 持續(xù)性疼痛可導(dǎo)致情緒異常 成為致病、致殘、致死原因第五頁(yè)，共九十二頁(yè)。疼痛的影響生理層面:活動(dòng)能力喪失疲勞體重改變社會(huì)層面:喪失工作和生活能力需要依靠社會(huì)醫(yī)療福利情緒:恐懼，焦慮憤怒憂(yōu)郁，悲傷，自卑感心理：?jiǎn)适判牡诹?yè)，共九十二頁(yè)。疼痛性疾病骨骼及關(guān)節(jié)疾病以關(guān)節(jié)疼痛最常見(jiàn)類(lèi)風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性

3、脊柱炎、痛風(fēng)等個(gè)體化治療 鎮(zhèn)痛治為重要組成局部第七頁(yè)，共九十二頁(yè)。理想鎮(zhèn)痛藥的特征鎮(zhèn)痛起效快適合各種不同程度的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)毒性低無(wú)潛在濫用的可能依賴(lài)性低，不成癮無(wú)遠(yuǎn)期毒性副作用出現(xiàn)的副作用可耐受便于檢測(cè)第八頁(yè)，共九十二頁(yè)。世界衛(wèi)生組織三階梯止痛方案第九頁(yè)，共九十二頁(yè)。兩大類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物比較NSAIDs傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥外周鎮(zhèn)痛劑輕、中度緩解鎮(zhèn)痛起效快、持續(xù)長(zhǎng)口服胃、腎、心副作用無(wú)成癮、無(wú)依賴(lài)阿片類(lèi)藥物中樞鎮(zhèn)痛劑中、重度鎮(zhèn)痛起效快、持續(xù)短肌注/外用、口服 麻醉用藥依賴(lài)性、耐藥性、濫用、成癮性第十頁(yè)，共九十二頁(yè)。非甾體類(lèi)抗炎藥非甾體類(lèi)抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory d

4、rugs，NSAIDs) 定義 是指一大類(lèi)不含類(lèi)固醇甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物。第十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。非甾體抗炎藥的開(kāi)展歷程1897年首次合成乙酰水楊酸，1899年注冊(cè)商品名為“阿司匹林1949年，苯保泰松上市，用于抗炎鎮(zhèn)痛，第一次將它定義為非甾類(lèi)抗炎藥，以區(qū)別甾類(lèi)激素。1965年，吲哚美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、雙氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不斷上市已有百余種上千品牌上市第十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。非甾體抗炎藥使用概況生產(chǎn)量位于抗感染藥后居第二位全球每天有3500萬(wàn)人使用NSAIDs使用NSAIDs的人群約2025%出現(xiàn)副作用美國(guó)每年有20萬(wàn)例由于NSA

5、IDs引起并發(fā)癥，死亡率10%國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟亞太地區(qū)的報(bào)告指出,藥物不良反響的25%是由NSAIDs引起第十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs藥理作用機(jī)制 NSAIDsCOX理論的最初認(rèn)識(shí) 花生四烯酸代謝 細(xì)胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 環(huán)氧合酶(COX) 抑制 NSAID COX-1 產(chǎn)生-前列腺素-COX-2產(chǎn)生 胃黏膜小腸腎血小板炎癥部位巨噬細(xì)胞滑膜內(nèi)皮第十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。常用非甾體抗炎藥吡唑酮類(lèi)安近、保泰松其他尼美舒利第十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。20世紀(jì)90年代初認(rèn)識(shí) COX-1生理性酶表達(dá)： 胃腸 腎臟 血小板功能：維持胃腸粘膜完整性調(diào)節(jié)腎血流調(diào)節(jié)血小板功能 COX-2病理性酶表達(dá)：巨

6、噬 纖維母 軟骨 表皮和內(nèi)皮細(xì)胞 腸癌細(xì)胞 根底狀態(tài)低細(xì)胞因子或內(nèi)毒素刺激十幾倍增長(zhǎng)第十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。COX-1與COX-2認(rèn)識(shí)進(jìn)展COX-1除了生理功能還參與炎癥反響在腎臟分布在集合管、Henle袢、局部腎血管COX-2在胃腸、腎、心、肺、腦及生系等器官有表達(dá)參與組織復(fù)修，維持器官生理功能在腎臟分布在腎血管、髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和致密斑調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡保護(hù)腎小球功能參與腎臟發(fā)育第十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。非甾體抗炎藥的分類(lèi)COX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等；COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來(lái)昔布、

7、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林；第十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs的臨床應(yīng)用止痛解熱軟組織疾病和運(yùn)動(dòng)性損傷炎性疾病風(fēng)濕性疾病心血管疾病腫瘤的預(yù)防第十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs不良反響國(guó)內(nèi)43年文獻(xiàn)分析1960 - 2002 年國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)病例報(bào)道497篇參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物不良反響監(jiān)測(cè)中心評(píng)判不良反響的指導(dǎo)原那么進(jìn)行篩選不良反響大多在用藥3個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良反響以胃腸道損害最多,占57. 8 % ,其次為皮膚及附件、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的不良反響不良反響預(yù)后大多較好,98. 3 %(2048/ 2083) 的患者可痊愈或好轉(zhuǎn),只有少局部患

8、者留有后遺癥或死亡第二十頁(yè)，共九十二頁(yè)。一、胃腸道不良反響胃腸道損害的主要病癥消化不良上腹疼痛惡心食欲減退胃腸道損害的主要病理改變粘膜炎癥或糜爛短期服用粘膜下出血潰瘍長(zhǎng)期服用第二十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。胃腸道不良反響據(jù)美國(guó)的一份醫(yī)學(xué)周刊報(bào)道 -NSAIDs的消化道潰瘍發(fā)生率約15% 30% -每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107 000人 -其中死亡16 000人亞太地區(qū)14個(gè)國(guó)家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí)NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向 -長(zhǎng)期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損 -同時(shí)有24%的患者有明顯的潰瘍第二十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。胃腸道不良反響服用

9、NSAIDs者出現(xiàn)胃腸道病癥和粘膜病變的比例與未服用者比較胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率是未服用者的5-15倍1,2嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)是未服用者的4倍3服用1種以上NSAIDs者上消化道出血的相對(duì)危險(xiǎn)性比單用1種NSAIDs者大2倍 有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險(xiǎn)性為無(wú)潰瘍史者的 13. 5倍第二十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。不同的NSAIDs對(duì)胃腸道的危險(xiǎn)Henry等對(duì)12種NSAIDs綜合分析(meta analysis) ，不同的NSAIDs對(duì)胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性有很大的差異。在常規(guī)劑量下,對(duì)胃腸道相對(duì)危險(xiǎn)性系數(shù) 布洛芬 1. 0 萘普生 7. 0 雙氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 雙

10、氯尼酸 3. 5 吡羅昔康 9. 0 芬布芬 3. 5 酮洛芬 10. 3 阿司匹林 4. 8 托美汀 11. 0 舒林酸 6. 0 阿扎丙宗 11. 7中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志2006,12(4),241243第二十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs的不良反響與多種因素有關(guān)與藥品品種有關(guān)：群眾健康組織(HRG)也曾比較了9種NSAIDs的胃腸道不良反響,其中以吡羅昔康胃腸損害最嚴(yán)重。 自1982年吡羅昔康上市至1994年7月已有 299 例死亡 其中50% 死于嚴(yán)重潰瘍、出血或穿孔等胃腸道并發(fā)癥NSAIDs對(duì)消化道的損害隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,其上消化道出血的相對(duì)危險(xiǎn)性 - 2049歲 1.0 - 505

11、9歲 1.6 - 6069歲 3.1 - 7079歲 5.6中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志2006,12(4),241243第二十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。胃腸道出血所致死亡1/3與服用NSAIDs相關(guān)西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴(yán)重胃腸道事件，死亡率為5.7%盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%下消化道損傷更加隱匿、危害更大由NSAID引起的死亡率占總體：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高50%第二十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs對(duì)小腸的損傷傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)胃部的損傷

12、要明顯大于對(duì)小腸的損傷傳統(tǒng)NSAIDs通常會(huì)引起小腸狹窄停藥后，引起的小腸損傷即消失小腸潰瘍較胃潰瘍更常見(jiàn)第二十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs腸病并發(fā)癥NSAID腸病：70% 70%有小腸出血 70%有蛋白流失腸病偶見(jiàn) -狹窄臨床結(jié)果貧 血 癥低蛋白血癥手 術(shù)第二十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs引起胃腸道損害的機(jī)制 花生四烯酸 傳統(tǒng)的NSAIDs 環(huán)氧化酶X抗炎鎮(zhèn)痛胃腸道損害腎毒性前列腺素維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛第二十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。減輕NSAIDs胃腸道損害的措施正確診斷、嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)癥和禁忌癥需長(zhǎng)期治療的，不宜使用復(fù)方制劑、宜選單一成分改進(jìn)服藥方法與

13、食物同時(shí)或餐后服用與水同時(shí)服用直位服用一旦發(fā)現(xiàn)NSAIDs致胃腸道潰瘍出血及時(shí)停藥第三十頁(yè)，共九十二頁(yè)。減輕NSAIDs胃腸道損害的措施減少誘發(fā)胃腸道損害的因素，如酒、煙、含咖啡因的飲料、酸性飲料等預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)Hp(+)者應(yīng)采取去除Hp的治療長(zhǎng)期服用NSAIDs應(yīng)采取預(yù)防性治療第三十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。減輕NSAIDs胃腸道損害的措施加用胃黏膜保護(hù)劑以減少NSAIDs 對(duì)胃腸道損害 質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑40mg/qd共8wk ,可使服用NSAID引起胃腸道潰瘍的愈合率達(dá)95%H2 受體拮抗劑雷尼替丁150mg ,bid,其愈合率達(dá)53% 米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保護(hù)作用，能減少NSAID

14、s對(duì)十二指腸的損害 使用米索前列醇和雙氯芬酸的復(fù)方制劑,可明顯降低雙氯芬酸的胃腸道毒副作用。第三十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。減輕NSAIDs胃腸道損害的措施合理選用不良反響小的品種和劑型 布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn)性比其他NSAID 低 50 % , 吡羅昔康比其他NSAID 高50 % 。腸溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃腸副作用小應(yīng)用副作用小的前體藥物如洛索洛芬吸收后轉(zhuǎn)化成反式羥基、吡羅昔康的前藥安吡昔康等。對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效第三十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。減輕NSAIDs胃腸道損害的措施選用特異性COX-2抑制劑，如依托考昔、帕瑞昔布、塞來(lái)昔布-選用選擇性?xún)A向性COX-2抑制劑

15、，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮選用一氧化氮釋放型NSAIDs選用非NSAIDs類(lèi)止痛藥第三十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。減少老年人群的藥害愛(ài)爾蘭藥物咨詢(xún)委員會(huì)與澳大利亞衛(wèi)生部建議:骨關(guān)節(jié)炎宜首選撲熱息痛類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎使用NSAID時(shí)首選布洛芬在無(wú)毒性的替代療法出現(xiàn)之前,NSAIDs僅在十分必要時(shí)才以最小有效量使用,并盡可能以撲熱息痛(非酸類(lèi)NSAIDs)代替酸類(lèi)NSAIDs第三十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。二、NSAIDs的肝臟毒性治療劑量下, NSAIDs能導(dǎo)致10%的患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常據(jù)統(tǒng)計(jì),在北歐國(guó)家NSAIDs所致的肝損害大約占全部藥物性肝臟損害病例的9%之多。舒林酸 雙氯芬酸 保泰松發(fā)生率

16、較高,大約為6%9%,且較嚴(yán)重1第三十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs的肝臟損害毒性反響少數(shù)幾種NSAID類(lèi)藥物：阿司匹林、撲熱息痛和貝諾酯,為內(nèi)在肝臟毒性藥物。導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為直接毒性(對(duì)組織結(jié)構(gòu)造成損傷而導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙) 或間接毒性(對(duì)細(xì)胞代謝造成障礙而導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)損傷)。肝損害的特點(diǎn)是發(fā)生率高、與劑量有關(guān)、潛伏期較短(數(shù)天至數(shù)周)，而且相對(duì)一致,其發(fā)生可以預(yù)測(cè)。第三十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs的肝臟損害-特異體質(zhì)反響多數(shù)NSAID 類(lèi)藥物導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為特異體質(zhì)反響。導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理由于藥物引起的超敏反響或個(gè)體對(duì)藥物的代謝異常所致其特點(diǎn)是發(fā)生率低、與劑量無(wú)關(guān)、潛伏期較長(zhǎng)(數(shù)

17、周至數(shù)月) 而且不固定,其發(fā)生不可預(yù)測(cè)。第三十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAID 導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性壞死的臨床特征絕大局部NSAID 導(dǎo)致急性肝損害。以肝細(xì)胞變性壞死為主者,臨床上可能出現(xiàn)食欲減退、疲勞、惡心和不適等病癥,嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸,其致死率達(dá)10 %以上。過(guò)量撲熱息痛(1 次15 g 以上) 可引起大片肝壞死 導(dǎo)致肝昏迷、腹水、凝血機(jī)制障礙甚至死亡。第三十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAID 導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死的生化特征生化改變與急性病毒性肝炎相似：ALT 和AST 升高到達(dá)3 倍以?xún)?nèi),但也可高達(dá)10 到100 倍以上,膽紅素水平也有不同程度的升高,血清堿性磷酸酶(AL P) 水平正常或輕度升高。第四

18、十頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAID 導(dǎo)致膽管損害為主的臨床特征黃疸和瘙癢癥局部出現(xiàn)腹痛而酷似肝外膽管阻塞雖可發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的黃疸,但很少引起死亡。渡過(guò)急性期的病人,一般可完全康復(fù)。第四十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAID 導(dǎo)致膽管損害的生化特征ALP的升高為正常的3到10倍谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或5-核苷酸酶與ALP平行升高血清膽紅素不同程度升高,ALT和AST正常或輕度升高。第四十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。超敏反響所致的肝損害的臨床特征肝臟組織活檢可發(fā)現(xiàn)肉芽腫樣炎癥發(fā)熱皮疹 嗜酸性粒細(xì)胞增多第四十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAID導(dǎo)致藥物性肝病的診斷符合下述第1條和第25條中的12條者可診斷為NSAID 導(dǎo)致的藥物性肝病:(1)

19、使用NSAID 后14 周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)(2) 初發(fā)常見(jiàn)過(guò)敏病癥(3) 各種病毒肝炎血清標(biāo)志物均陰性,或病情變化不能 用原有的病毒性肝炎所解釋(4) 停藥后肝損害的臨床和生化表現(xiàn)大多可以很快消失; (5) 再次使用相同藥物,又發(fā)生肝損害(一般不提倡這種“試驗(yàn)性治療第四十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。常見(jiàn)NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理藥名 肝損害類(lèi)型發(fā)生機(jī)理?yè)錈嵯⑼?肝炎型內(nèi)在毒性阿司匹林 肝炎型內(nèi)在毒性貝諾酯 肝炎型內(nèi)在毒性,特異質(zhì)反響氯美辛 肝炎型特異質(zhì)反響(超敏)二氯芬酸 肝炎型特異質(zhì)反響布洛芬 肝炎型特異質(zhì)反響酮洛芬 肝炎型特異質(zhì)反響酮洛酸 肝炎型特異質(zhì)反響第四十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。常見(jiàn)N

20、SAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理藥名 肝損害類(lèi)型發(fā)生機(jī)理吡羅昔康 肝炎型特異質(zhì)反響(代謝異常) 吲哚美辛 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響布他酮(保泰松) 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響(超敏)二氟尼柳 瘀膽型特異質(zhì)反響萘普生 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響舒林酸 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響(超敏)尼美舒利 肝炎型特異質(zhì)反響(代謝異常)第四十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療立即停用有關(guān)可疑藥物一般根底治療同其它急、慢性肝?。红o脈點(diǎn)滴或口服腺苷蛋氨酸或復(fù)原型谷胱甘肽促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素甘草酸二胺甲潑尼松龍沖擊療法或短期應(yīng)用強(qiáng)的松治療, 但其臨床療效和平安性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。第四十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。N

21、SAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療國(guó)外有報(bào)道認(rèn)為及早應(yīng)用(服藥后16h內(nèi)) N-乙酰半胱胺酸可降低撲熱息痛所致急性肝衰竭的病死率對(duì)于膽汁淤積明顯者,可使用熊去氧膽酸(10mg/kg/d) 僅轉(zhuǎn)氨酶升高者聯(lián)苯雙酯效果好第四十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。 三、NSAID的腎毒性傳統(tǒng)抗炎藥的腎毒性發(fā)生率為3%5% 輕者停藥可恢復(fù)，少數(shù)患者可致死NSAID所致腎毒性可見(jiàn)于腎功能正常者及高危人群第四十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。前列腺素與腎功能PG對(duì)腎臟的作用：維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質(zhì)平衡控制腎素釋放，腎素的主要功能為調(diào)節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血壓和腎灌注擴(kuò)張腎血管，一旦需要，隨即增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)腎COX-1的

22、抑制 PG 的 腎保護(hù)作用第五十頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs引起相關(guān)的腎病綜合征美國(guó)1/ 7的風(fēng)濕病患者接受NSAIDs治療1/5的公民因?yàn)槠渌毙蕴弁词褂肗SAIDs每年在間斷或長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者中，可能有50萬(wàn)250萬(wàn)發(fā)生腎病變中國(guó) 缺這方面的系統(tǒng)資料第五十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs引起水和電解質(zhì)紊亂一般發(fā)生在使用NSAIDs后一周內(nèi) 服NSAIDs者3%5%出現(xiàn)明顯的末梢水腫 吲哚美辛 保泰松易發(fā)生 典型的體重增加12KG 停藥后恢復(fù) 少數(shù)高危者高血鉀、低血鈉 糖尿病 合用-受體阻滯劑 血管緊張素 酶抑制劑者高鉀血癥可以十分嚴(yán)重 第五十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs引起急性腎

23、功能衰竭最常見(jiàn)的是非無(wú)尿性腎衰竭多發(fā)生于用藥后幾天,也有始于首劑后幾小時(shí)半衰期短的NSAIDs較半衰期長(zhǎng)的發(fā)生快接受NSAIDs治療的患者中,發(fā)生率為0. 5 % 1.0%Griffin(美)報(bào)告1799例年齡 65歲的急性腎衰患者中,18.1%與使用NSAIDs有關(guān) 第五十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。應(yīng)用NSAIDs引起急性腎功能衰竭吲哚美辛引起急性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)最高萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也有報(bào)道幾乎所有的NSAIDs都能引起急性腎衰損害如未及時(shí)引起注意，會(huì)迅速惡化，需透析治療急性腎功能受損是可逆的，但仍有20%病例出現(xiàn)永久性腎臟損害第五十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。 腎病綜合征伴急性間質(zhì)性腎炎的腎病綜

24、合征患病率0.01%0.02% 可發(fā)生于用藥后的任何時(shí)期(數(shù)天數(shù)月) 婦女、老年人更易發(fā)生 非諾洛芬 芬布芬 發(fā)生率較高 蛋白尿常在停藥后幾周幾個(gè)月消失 經(jīng)驗(yàn)性推薦使用糖皮激素,但療效不肯定第五十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs引起腎乳頭壞死NSAIDs所致的腎毒性中,腎乳頭壞死最少見(jiàn),也最嚴(yán)重急性患者見(jiàn)于原腎功能正常的脫水者服用超大劑量的NSAIDs慢性患者見(jiàn)于同時(shí)使用23種常規(guī)劑量的止痛藥,每日數(shù)次,長(zhǎng)達(dá)520年者非那西丁曾引起本病而被淘汰，非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有報(bào)道1第五十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。 使用注意已有腎病變、心衰、肝病、糖尿病、高血壓服用利尿劑或 ACE抑制劑老年患者在

25、接受非甾體抗炎藥治療時(shí):劑量不宜太大,應(yīng)個(gè)體化治療中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能指標(biāo),發(fā)現(xiàn)Ccr下降那么立即停藥第五十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。四、 NSAID的心血管不良反響高血壓充血性心力衰竭心肌梗死卒中第五十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs對(duì)血壓的影響NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收縮血管作用對(duì)血壓影響很大Johnson和Pope的薈萃分析， NSAIDs的患者平均血壓上升5mmHg吲哚美辛和萘普生能使平均動(dòng)脈壓上升3.59mmHg 3.74mmHg阿斯匹林可使收縮壓上升3.4mmHg 同時(shí)服用2種藥時(shí)上升6.1mmHg第五十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs與充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新

26、發(fā)慢性充血性心力衰竭, 而和慢性充血性心力衰竭復(fù)發(fā)高度相關(guān)慢性充血性心力衰竭第一次發(fā)作后, 服用非甾體抗炎藥的患者心力衰竭復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)增加10 倍危險(xiǎn)因素包括日劑量偏大和使用長(zhǎng)半衰期的藥物第六十頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs與心肌梗死和卒中小劑量阿司匹林能預(yù)防和處理急性冠脈綜合征和卒中選擇性COX-2抑制劑和心肌梗死危險(xiǎn)性增加相關(guān)萬(wàn)絡(luò)的胃腸道平安性研究(vioxx gastrointestinal outcomes research,VIGOR：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的 心肌梗死發(fā)生率為0.4% ,而用萘普生作為對(duì)照組的心肌梗死發(fā)生率為0.1 %歷時(shí)3年的羅非昔布預(yù)防腺癌性息肉(APPROVe)研究：羅非

27、昔布組患者18個(gè)月后發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)為撫慰劑組的兩倍。第六十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。FDA發(fā)布NSAIDs平安性聲明2005年4月要求生產(chǎn)COX-2抑制劑及需處方NSAID的企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)，增加黑框警告：有增加心血管CV事件心肌梗死、卒中、猝死及胃腸道GI事件潰瘍、出血、穿孔的嚴(yán)重不良反響風(fēng)險(xiǎn)性；加用藥指導(dǎo)，提醒使用時(shí)應(yīng)為最低有效劑量和短療程；生產(chǎn)非處方NSAID的企業(yè)也需說(shuō)明其潛在的心血管和胃腸事件的可能風(fēng)險(xiǎn)，并提醒服用者遵照說(shuō)明書(shū)上的用法、劑時(shí)和療程來(lái)使用；要求Bextra伐地昔布撤出市場(chǎng)。第六十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。五、血液系統(tǒng)不良反響和對(duì)血小板的影響阿司匹林選擇性的將COX多酞鏈第529位

28、-單絲氨酸殘基的羥基乙?；? 不可逆性地使該酶失活。 由于血小板無(wú)細(xì)胞核, 它們?cè)俨荒苄纬尚碌牡鞍踪|(zhì), 因此阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用將會(huì)在血小板的整個(gè)生命周期(大約710 d)持續(xù)存在。因此, 雖然阿司匹林的半衰期只有23小時(shí), 但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。第六十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。 阿司匹林選擇性的將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；? 不可逆性地使該酶失活。 由于血小板無(wú)細(xì)胞核, 它們?cè)俨荒苄纬尚碌牡鞍踪|(zhì), 因此阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用將會(huì)在血小板的整個(gè)生命周期(大約710 d)持續(xù)存在。因此, 雖然阿司匹林的半衰期只有23小時(shí), 但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。第六十四頁(yè)

29、，共九十二頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)因素: 1)患有血小板質(zhì)量-血管壁異常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖異常, 會(huì)加重NSAIDs延長(zhǎng)出血時(shí)間的作用; 2)酒精本身不能影響出血時(shí)間, 但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血時(shí)間延長(zhǎng)的可能, 其機(jī)理未明。而在肝衰竭時(shí)引起的凝血障礙、脾亢進(jìn)或酒精對(duì)骨髓抑制引起的血小板減少, 以及門(mén)靜脈高壓引起局部出血時(shí), 情況將更為復(fù)雜; 3)NSAIDs合并使用抗凝血藥時(shí), 出血時(shí)間將延長(zhǎng), NSAIDs能加強(qiáng)口服抗凝藥(如華法令)的抗凝作用, 調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲以上、合并使用NSAIDs和華法令的患者潰瘍出血將增加13倍。 第六十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。六、 其他

30、系統(tǒng)的不良反響(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反響 頭痛是常見(jiàn)的不良反響, 非諾洛芬和吡羅昔康的頭痛發(fā)生率最高, 而布洛芬、洛索洛芬和阿司匹林較低。 耳鳴在阿司匹林的治療中, 隨劑量增大而明顯, 但在其他NSAIDs中罕見(jiàn)。 有少量報(bào)道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化膿性腦膜炎和眼部反響, 如色盲和視幻覺(jué)。 第六十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。(2)皮膚過(guò)敏反響 最常見(jiàn)的皮膚過(guò)敏反響是非滲出性的斑皮疹, 而且其發(fā)生率僅次于上消化道出血的不良反響, Stevens-Johnson綜合癥和多型性紅斑, 發(fā)生于服用阿司匹林、雙芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸、洛索洛芬的患者。 酮洛芬、萘普生和吡羅昔康會(huì)引

31、起光敏反響, 其機(jī)制未明。 第六十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。七、有關(guān)不良反響的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 據(jù)估計(jì), 大約1%2%的歐洲和美國(guó)人群每天使用NSAIDs, 而一年中有7500萬(wàn)美國(guó)人群服用NSAIDs。在所有的處方中, NSAIDs占4%, 每年的費(fèi)用為20億美元。如果把非處方藥再統(tǒng)計(jì)在內(nèi), 總費(fèi)用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)這個(gè)數(shù)字。 很多研究顯示, 長(zhǎng)期服用NSAIDs給患者會(huì)帶來(lái)較大的毒性反響, 也使相應(yīng)的費(fèi)用成倍增加。在美國(guó), 用于治療因NSAIDs引起的水、電介質(zhì)紊亂、急性腎衰和急性間質(zhì)性腎炎的治療費(fèi)用分別為1.75億美元、9.44億美元和0.9億美元。 第六十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。 因服用止痛藥物引起的腎病終末

32、期在各國(guó)的數(shù)據(jù)不盡相同, 在比利時(shí)為3.6%, 在英國(guó)為0.07%0.41%, 在美國(guó)為0.23%10%。 美國(guó)聯(lián)邦政府相應(yīng)的治療費(fèi)用為2500萬(wàn)美元, 該費(fèi)用占每年對(duì)終未期腎病患者總診療費(fèi)用(6億美元)的4%。 美國(guó)每年有200,000例由于胃腸道出血住院, 其中50%與NSAIDs有關(guān), 總費(fèi)用在6億美元左右, 這一數(shù)字相對(duì)保守, 因?yàn)檫€未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價(jià)。第六十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。八、NSAIDs在妊娠期的平安性NSAIDs可誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝阿司匹林產(chǎn)前5天內(nèi)使用,產(chǎn)婦與新生兒異常出血發(fā)生率提高吲哚美辛可能會(huì)引起胎兒一過(guò)性動(dòng)脈導(dǎo)管收縮、短肢畸形與

33、陰莖發(fā)育不全羊水過(guò)少新生兒腎功能衰竭第七十頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs在妊娠期的平安性布洛芬、保泰松曾有妊娠期服用引起先天性缺損的報(bào)道，但因果關(guān)系未定洛索洛芬可延遲分娩、導(dǎo)致胎仔動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄，妊娠晚期婦女禁用。萘普生可延長(zhǎng)孕婦的產(chǎn)程，會(huì)導(dǎo)致子宮收縮、凝血功能障礙、腎功能減退和血膽紅素過(guò)多，繼而引起新生兒缺氧和持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓第七十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。常用NSAIDs對(duì)孕婦危害性等級(jí)藥品等級(jí)等級(jí)阿司匹林CD：妊娠晚期大量使用吡羅昔康CD：妊娠晚期或近分娩使用布洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬CD：妊娠晚期或近分娩使用羅非昔布CD: 妊娠晚期或近分娩使用塞來(lái)昔布CD：妊娠晚期或近分娩使用美洛昔康

34、CD：妊娠晚期或近分娩使用萘丁美酮CD：妊娠晚期或近分娩使用萘普生BD：妊娠晚期或近分娩使用舒林酸BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用對(duì)乙酰氨基酚B吲哚美辛BD：持續(xù)使用48小時(shí)或妊娠34周后用藥第七十二頁(yè)，共九十二頁(yè)。九、NSAIDs在兒科的選用阿司匹林 除退熱作用明顯,還有消炎作用。對(duì)某些發(fā)熱并兼有明顯炎癥的患者,如重癥上感,能使堵塞的咽鼓管再通或使吞咽通暢1小兒APC曾經(jīng)是小兒退熱的首選,退熱效果顯著阿司匹林的許多副作用,主要是嚴(yán)重的胃腸道反響及發(fā)現(xiàn)水楊酸鹽類(lèi)與瑞氏綜合征的發(fā)病率有關(guān)。近幾年根本停用歐美國(guó)家規(guī)定兒童禁用或慎用阿司匹林第七十三頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAID

35、s在兒科的選用對(duì)乙酰氨基酚是目前世界上應(yīng)用最多的解熱鎮(zhèn)痛劑,其療效好,不良反響小,耐受好,口服給藥吸收迅速完全。WHO推薦：是目前2個(gè)月以上小兒首選的解熱藥，尤其適合于哮喘、流感、水痘的發(fā)熱患兒。美國(guó)90%的兒科醫(yī)生和藥師推薦兒科首選國(guó)內(nèi)有不同意見(jiàn)，陳新謙、金有豫認(rèn)為3歲以下兒童及新生兒應(yīng)防止使用有報(bào)道指出,新生兒應(yīng)用有使變性血紅蛋白水平增加的趨向,嬰幼兒及有肝、腎疾病的患兒過(guò)量服用可能引起中毒反響。第七十四頁(yè)，共九十二頁(yè)。NSAIDs在兒科的選用布洛芬FDA 唯一推薦用于兒科臨床的非甾體抗炎藥。美國(guó)從1989 年允許將布洛芬作為6 個(gè)月內(nèi)小兒解熱藥應(yīng)用于臨床。其口服吸收迅速,4590 min

36、 達(dá)峰值,t1/2約為1. 9 h ,最大退熱時(shí)間為183 min ,對(duì)3 個(gè)月到12 歲的兒童有確切的退熱作用比撲熱息痛作用更快,體溫下降更明顯和維持時(shí)間更長(zhǎng)第七十五頁(yè)，共九十二頁(yè)。十、防止NSAIDs過(guò)量NSAIDs許多成為OTC含NSAIDs的復(fù)方制劑多中成藥中有西藥成分存在自選服用，容易產(chǎn)生重復(fù)用藥而致過(guò)量應(yīng)對(duì)民眾加強(qiáng)用藥知識(shí)宣傳第七十六頁(yè)，共九十二頁(yè)。表1 成人用對(duì)乙酰氨基酚制劑及含量藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋1 泰諾林對(duì)乙酰氨基酚片 3252 泰諾林控釋片 650 3酚麻美敏(泰諾感冒) 片 325 4 必理通 5005 雅斯達(dá) 5006 撲熱息痛片 500

37、7 復(fù)方撲熱息痛片 126 8 麗珠感樂(lè)(特酚偽麻) 片 162.5 9 白加黑感冒(日、夜) 片 325 10 康利諾 500 藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量mg /片或丸或袋11 幸福止痛素 500 12 幸福傷風(fēng)素 25013 泰嚀片 500 14 一服寧 330 15 銀得菲 32516 新速效感冒片(撲感靈) 250 17 圣濟(jì)感冒片 5018 日夜百服寧(日、夜) 片500 19 加合百服寧 50020 散利痛 250第七十七頁(yè)，共九十二頁(yè)。表1 成人用對(duì)乙酰氨基酚制劑及含量藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋21 索密痛(去痛片) 15022 天瑞特 50023 泰康

38、新片 50024 可利達(dá) 50025 代爾卡片 32526 感康 25027 百服寧薄膜衣片 50028 感冒靈異形片 5029 撲熱息痛泡騰片 50藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋30 速效感冒膠囊 25031力克舒膠囊 250 32雷蒙特膠囊 50033 快克膠囊 25034 傷風(fēng)素膠囊(菲迪樂(lè)) 20035 可立克膠囊 25036 服克顆粒劑 32537 速效感冒顆粒 25038 復(fù)方撲熱息痛注射液 200第七十八頁(yè)，共九十二頁(yè)。表2 兒童用對(duì)乙酰氨基酚制劑及含量藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋1 幼

39、兒泰諾口服滴劑 80mg/0.8mL 16 兒童泰諾退熱鎮(zhèn)痛膜片 160 mg/片2 幼兒百服寧滴劑 80mg/0.8mL 17 喜舒敏薄膜衣片 100 mg/片3 一滴清滴劑 100mg/mL 18 兒童幸福傷風(fēng)素片 125mg/片4 兒童泰諾咳嗽糖漿 160mg/(5mL) 19 兒童百服寧咀嚼片 160 mg/片5 兒童百服寧糖漿 50g/mL 20 兒童退熱片2延安萬(wàn)象 120 mg/片6 對(duì)乙酰氨基酚退熱糖漿24mg/mL 21 復(fù)方撲熱息痛散 162 mg/袋7 瑞可糖漿 15mg/mL 22 小兒速效干糖漿 125 mg/g8 安佳熱糖漿 50mg/mL 23 斯耐普2退熱止痛顆

40、粒 160 mg/袋9 祺爾百服寧口服液 160mg/(5mL) 24 利倍欣小兒克感敏顆粒 31.5 mg/袋10 時(shí)美百服寧 80mg/(0.8mL) 25 靜迪泡騰顆粒劑 100 mg/(2g) 11 兒童百服寧口服液 160mg/mL 26 靜迪泡騰顆粒劑 100mg/(2 g) 12 泰諾兒童感冒口服液160mg/(5mL) 27 好娃娃小兒新速效感冒顆粒 100mg13 快安感冒液 15mg/mL 28 小兒撲熱息痛灌腸液 100 mg/mL14 泰諾林退熱混懸液160mg/(5mL) 29 小兒退熱栓每枚 100 mg/mL 第七十九頁(yè)，共九十二頁(yè)。表3 中西藥復(fù)方制劑中對(duì)乙酰氨

41、基酚含量藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 藥物商品名 對(duì)乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋1 復(fù)方感冒靈膠囊 42 14 康必得片 1002 復(fù)方感冒靈顆粒 168 15 復(fù)方感冒寧片 503 速效感冒顆粒 250 16 感冒安片 654 速效感冒膠囊 250 17 感炎清片 1005 治感佳片 50 18 撲感片 406 治感佳膠囊 100 19 貫防感冒片 427 感冒清片 12 20 臨江風(fēng)藥增效退熱片1008 感冒清膠囊 24 21 感特靈膠囊 509 抗感靈片 71 22 999三九感冒靈膠囊20010 精制銀翹解毒片 44 23 速感寧膠囊 10011 維C銀翹

42、片 105 24 感冒靈膠囊 10012 銀菊清解片 50 25 腰息痛膠囊 10013 感冒靈片 150 26 感冒清熱顆粒 100第八十頁(yè)，共九十二頁(yè)。中毒的臨床表現(xiàn)過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚可很快出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛或胃痙攣、腹瀉、厭食、多汗等病癥。24d內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害,臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝腫大、黃疸等肝壞死征兆。繼而出現(xiàn)肝性腦病、心肌損傷、腎衰竭、電解質(zhì)紊亂、凝血功能障礙等。偶見(jiàn)因爆發(fā)性肝功能衰竭而死亡的病例。第八十一頁(yè)，共九十二頁(yè)。對(duì)乙酰氨基酚中毒有報(bào)道150 例對(duì)乙酰氨基酚中毒病例中30 %發(fā)生肝臟損害,總病死率達(dá)1 %2 %。腎功能低下者,可致少尿、尿毒癥等引起急性或慢性腎衰竭等藥源性腎病。長(zhǎng)期應(yīng)用和濫用對(duì)乙酰氨基酚