1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。一次性使用透析器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則-附件6一次性使用透析器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則系對(duì)一次性使用透析器產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，旨在提高注冊(cè)申報(bào)資料質(zhì)量及技術(shù)審評(píng)效率。申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)

2、要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善、科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。本指導(dǎo)原則是該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料一般性要求，注冊(cè)申報(bào)資料可依據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)有所側(cè)重。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于直接采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0053-2008心血管植入物和人工器官血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器及部分采用本標(biāo)準(zhǔn)的透析器類產(chǎn)品，包括傳統(tǒng)透析器和高通量（超濾系數(shù)大于20ml/mmHg.h）透析器。三、基本要求（一）產(chǎn)品的技術(shù)報(bào)告產(chǎn)品的

3、技術(shù)報(bào)告應(yīng)系統(tǒng)地論述申報(bào)產(chǎn)品的研究、設(shè)計(jì)、開發(fā)過程。提供申報(bào)產(chǎn)品的用途、技術(shù)特征、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、工藝方案及有效性驗(yàn)證、安全性評(píng)價(jià)、標(biāo)準(zhǔn)的制訂及依據(jù)等技術(shù)資料。1、原材料(1)材料組成應(yīng)明確產(chǎn)品各部分組成材料（包括透析膜、外殼、封口膠、粘合劑、端蓋、密封圈等）的化學(xué)名稱、分子量、型號(hào)（或級(jí)別）等。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡量選擇有相關(guān)醫(yī)學(xué)應(yīng)用史的原材料，同時(shí)提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明。(2)材料特性包括各種原材料的物理、化學(xué)特性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生物學(xué)評(píng)價(jià)資料及相關(guān)研究報(bào)告。原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素，建議提供申報(bào)產(chǎn)品原材料完整配方（包括增塑劑、添加劑和著色劑等）。2、產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)

4、參照GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（應(yīng)考慮累計(jì)作用時(shí)間），生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)包括下列項(xiàng)目：(1)細(xì)胞毒性；(2)致敏；(3)刺激或皮內(nèi)反應(yīng)；(4)全身急性毒性；(5)遺傳毒性；(6)血液相容性；(7)亞慢性毒性；(8)植入；(9)可瀝濾物化學(xué)分析；(10)附加試驗(yàn)：慢性毒性、致癌性。3、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成申報(bào)資料應(yīng)提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖，標(biāo)明各部分結(jié)構(gòu)，明確不同型號(hào)產(chǎn)品之間的區(qū)別。其中透析膜的結(jié)構(gòu)是決定產(chǎn)品性能及臨床應(yīng)用效果的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)，包括：(1)膜面積的大??；(2)纖維數(shù)量；(3)纖維內(nèi)徑；(4)纖維壁厚；(5)孔徑范圍、孔隙率等。另外，透析膜若有其他特性，如對(duì)某些蛋白因子的特異性作用等也應(yīng)詳細(xì)闡明，上

5、述指標(biāo)應(yīng)有相應(yīng)的數(shù)據(jù)及電鏡圖片支持。4、性能測(cè)試透析器性能的描述及測(cè)試應(yīng)包括：(1)密合性；(2)接口類型；(3)清除率；(4)超濾率；(5)壓力降；(6)預(yù)充血容量等。清除率和超濾率是透析器的兩個(gè)主要功能參數(shù)，也是評(píng)價(jià)透析器質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)。常用尿素、肌酐、磷酸鹽、維生素B12的清除率作為評(píng)價(jià)透析器濾除性能的指標(biāo)，對(duì)于高通量透析器還應(yīng)提供2微球蛋白的清除率性能測(cè)試或臨床評(píng)估資料，超濾率（ml/h）是評(píng)價(jià)透析器對(duì)水清除能力的指標(biāo)。需要注意的是上述指標(biāo)的試驗(yàn)條件應(yīng)明確，清除率試驗(yàn)應(yīng)覆蓋生產(chǎn)廠規(guī)定的血液流速和透析液流速范圍，超濾率試驗(yàn)應(yīng)覆蓋生產(chǎn)廠規(guī)定的跨膜壓和血液流速的范圍。注冊(cè)檢驗(yàn)產(chǎn)品型號(hào)應(yīng)是能代

6、表申報(bào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。對(duì)于膜材料和膜結(jié)構(gòu)相同的同一注冊(cè)單元不同膜面積產(chǎn)品，應(yīng)選擇不同膜面積（2.0m2）產(chǎn)品進(jìn)行物理性能的注冊(cè)檢驗(yàn)；檢測(cè)產(chǎn)品具有代表性的說明應(yīng)從產(chǎn)品的材料、工藝、結(jié)構(gòu)及適用范圍等方面進(jìn)行論述，而非產(chǎn)量最大的型號(hào)。標(biāo)準(zhǔn)YY0053-2008心血管植入物和人工器官-血液透析器、血液透析濾過器和血液濃縮器中溶質(zhì)清除率、超濾率應(yīng)采用國(guó)際通用的表述方式，與1991年版標(biāo)準(zhǔn)比較其測(cè)試條件發(fā)生了改變。上述指標(biāo)的確定應(yīng)由相應(yīng)的試驗(yàn)方法作為支持，也可采用標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)方法，試驗(yàn)條件應(yīng)盡可能模擬臨床使用條件。5、滅菌滅菌方法及滅菌過程的確認(rèn)與常規(guī)控制要求可參見GB18278醫(yī)療保健產(chǎn)品滅

7、菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌、GB18279醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制、GB18280醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求輻射滅菌。無菌器械一般都要求符合10-6的無菌保證水平(SAL)。遞交材料應(yīng)該包括以下信息：(1)滅菌方法；(2)驗(yàn)證方法和無菌保證水平（SAL）；(3)描述保證方法；(4)輻照劑量；(5)環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷及2-氯乙醇?xì)埩袅浚?6)熱原相關(guān)信息；滅菌方法的選擇必須充分考慮滅菌對(duì)材料性能的影響以及可能帶來的危害作用。滅菌方法應(yīng)與包裝材料相適應(yīng)，不同的滅菌方法對(duì)包裝材料的要求不同，如環(huán)氧乙烷滅菌，包裝既要能阻菌，又要能通氣，又如用射線滅菌產(chǎn)品應(yīng)考慮射線輻照耐

8、受性。滅菌條件的選擇對(duì)于滅菌效果也有非常重要的影響，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供確定的滅菌方法和詳細(xì)的滅菌條件、程序步驟。6、有效期的確定有效期應(yīng)根據(jù)透析器產(chǎn)品在實(shí)時(shí)儲(chǔ)存條件或加速試驗(yàn)條件下的試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定，試驗(yàn)項(xiàng)目包括：(1)應(yīng)用性能測(cè)試；(2)生物相容性試驗(yàn)；(3)包裝完整性檢查。（二）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照YY/T0316-2003醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用的要求，對(duì)能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害和由功能失效、維護(hù)不周及老化引起的危害等分析及相應(yīng)的防范措施，剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等。風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告內(nèi)容應(yīng)完整，至少包括風(fēng)險(xiǎn)管理過程；管理體系與相關(guān)人員素質(zhì)；安全風(fēng)險(xiǎn)分析：產(chǎn)品設(shè)計(jì)、開發(fā)，

9、材料的選擇與使用，產(chǎn)品制造過程，保管與運(yùn)輸，使用過程，風(fēng)險(xiǎn)的最大危害與分析等；風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：危險(xiǎn)的嚴(yán)重水平、風(fēng)險(xiǎn)可接受性等相關(guān)內(nèi)容。1、申報(bào)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包括產(chǎn)品工藝控制的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究資料。如生產(chǎn)工藝使用粘合劑、溶劑、制孔劑等對(duì)人體有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供其毒性及殘留量驗(yàn)證情況等評(píng)價(jià)資料。2、透析器的滅菌方法及殘留物的安全性評(píng)價(jià)也是重要評(píng)估項(xiàng)目。如透析首次使用綜合癥的發(fā)生就和滅菌后殘留的環(huán)氧乙烷密切相關(guān)，不僅不同材料需采用不同的滅菌方法，而且滅菌后的殘留物也不相同，都需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。環(huán)氧乙烷殘留量的控制可參照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0053-2008心血管植入物和人工器官血液透析器、血液透析濾過器、血液

10、濾過器和血液濃縮器。3、熱原反應(yīng)是透析器嚴(yán)重的不良事件之一。熱原是用滅菌的方法無法消除的，除內(nèi)毒素外還存在其它可引起熱原反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，因此必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品，進(jìn)行熱原檢測(cè)時(shí)宜用兔法進(jìn)行檢測(cè)，而不應(yīng)僅依賴檢測(cè)內(nèi)毒素來判定潛在熱原反應(yīng)的大小。（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)控特征確定產(chǎn)品安全有效的技術(shù)要求，可直接引用或部分采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0053心血管植入物和人工器官血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器，制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)適用條款和說明書中產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)描述。對(duì)于不適用項(xiàng)目應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中予以說明，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求

11、及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。（四）產(chǎn)品的臨床資料臨床試驗(yàn)資料應(yīng)嚴(yán)格按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定的要求提供，另外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：1試驗(yàn)方案(1)試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)具有代表性，對(duì)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有詳細(xì)說明。入選標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)具有代表性，試驗(yàn)對(duì)象的選擇原則上應(yīng)為透析穩(wěn)定的慢性腎衰竭成年患者，標(biāo)明年齡、性別、原發(fā)病、特殊要求等。排除標(biāo)準(zhǔn)：如試驗(yàn)對(duì)象伴有嚴(yán)重貧血，感染，腫瘤，活動(dòng)出血，嚴(yán)重心、肝、肺臟疾病，精神異?；虿∏椴环€(wěn)定等患者等，或有其他不適合試驗(yàn)的情況，如產(chǎn)品有風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)患者有傷害或影響療效。(2)如采用對(duì)照組，一般應(yīng)選擇透析參數(shù)和膜材料相似的透析器，試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察

12、及術(shù)后隨訪時(shí)間應(yīng)一致，對(duì)照組與試驗(yàn)組應(yīng)按隨機(jī)原則分配；如采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，應(yīng)選擇行業(yè)公認(rèn)臨床指標(biāo)。(3)采用多中心研究時(shí)各中心方案應(yīng)一致。(4)足夠的樣本量，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)以例為單位，采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件。(5)臨床型號(hào)應(yīng)選擇透析器膜面積小于1.5m2、大于1.5m2的型號(hào)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。(6)評(píng)價(jià)指標(biāo)一般指標(biāo)：血常規(guī)。生化指標(biāo)：血漿肌酐、尿素氮、鉀、鈉、鈣、氯、磷、二氧化碳分壓（PCO2）、白蛋白、球蛋白、C-反應(yīng)蛋白、2-MG（高通量透析器）。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：透析器肌酐、尿素氮清除率、2-MG下降率（高通量透析器）。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：整體透析肌酐、尿素氮清除率

13、、尿素下降率（URR）、超濾率、血磷、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血?dú)猓ㄍ肝鲩_始和15min）、產(chǎn)品順應(yīng)性。生物相容性試驗(yàn)：透析開始后15min白細(xì)胞、血小板下降率。(7)評(píng)價(jià)方法超濾率：超濾率（ml/h）=總除水量（ml）/治療時(shí)間(h)透析溶質(zhì)清除率：在公式中，和采用的濃度單位相同。公式中：是指血液透析器或血液透析濾過器血液入口的溶液濃度；是指血液透析器或血液透析濾過器血液出口的溶液濃度；是指產(chǎn)品入口端的血液流率；是指濾過液流率（超濾率）。注：平穩(wěn)透析60min，固定工作狀態(tài)下血流量和透析液流量（通常設(shè)置超濾率0或者10ml/min）,同時(shí)從透析器動(dòng)靜脈端抽血，檢測(cè)肌酐、BNU、2-MG，計(jì)算清

14、除率。透析溶質(zhì)下降率：透析溶質(zhì)下降率1(透析后血濃度透析前血濃度)。注：測(cè)定下降率時(shí)，在透析開始和結(jié)束時(shí)抽血，停止超濾，血流量先減至100ml/min后，停泵立刻從患者體內(nèi)抽血。(8)臨床試驗(yàn)記錄應(yīng)準(zhǔn)確詳盡，包括產(chǎn)品名稱及其配套設(shè)備、治療程序、操作方法、使用的藥物或試劑、肝素用量、治療參數(shù)（血流量、透析液流量、跨膜壓、除水量、治療時(shí)間）的設(shè)定、觀察指標(biāo)、取樣時(shí)間與方式、副反應(yīng)及處理預(yù)案、試驗(yàn)過程實(shí)時(shí)記錄、結(jié)束時(shí)處理、不良事件及處理措施等相關(guān)內(nèi)容。(9)副反應(yīng)及處理預(yù)案包括（預(yù)計(jì)本試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的副反應(yīng)及如何處理）：低血壓（處理預(yù)案）；過敏反應(yīng)（處理預(yù)案）；發(fā)燒、毒血癥、菌血癥、敗血癥等（處理預(yù)

15、案）；溶血（處理預(yù)案）；出血（處理預(yù)案）；空氣栓塞（處理預(yù)案）；破膜漏血（處理預(yù)案）；其他意外（處理預(yù)案）。(10)觀察指標(biāo)包括：生命體征：血壓、脈搏、體溫、心率；患者一般狀態(tài)：患者自我感覺、首次使用綜合癥及體征變化；與使用透析器相關(guān)的數(shù)據(jù)變化；與透析器功能相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。2臨床試驗(yàn)報(bào)告(1)臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。(2)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因。(3)提交療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。(4)報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。（五）產(chǎn)品說明書、標(biāo)

16、簽和包裝標(biāo)識(shí)1產(chǎn)品標(biāo)志產(chǎn)品上的標(biāo)志至少應(yīng)有下列信息：(1)生產(chǎn)廠名稱；(2)產(chǎn)品名稱；(3)產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)或生產(chǎn)廠器件識(shí)別代碼；(4)生產(chǎn)批號(hào)；(5)如適用，血液及透析液流向的標(biāo)識(shí)；(6)最大跨膜壓；(7)有效期；(8)滅菌方式；(9)一次性使用的說明。2單包裝上的標(biāo)志可在單包裝上或透過單包裝看到至少應(yīng)有下列信息：(1)生產(chǎn)廠名稱及地址。(2)產(chǎn)品名稱。(3)產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)或生產(chǎn)廠器件識(shí)別代碼。(4)生產(chǎn)批號(hào)。(5)無菌和無熱原的聲明，可有三種可能性。整個(gè)產(chǎn)品包裝為無菌和無熱原；液體通道（血液和透析液）為無菌和無熱原；只是血液通道無菌和無熱原。(6)滅菌方式。(7)有效期。(8)一次性使用的說明。

17、(9)應(yīng)有“使用前請(qǐng)閱讀使用說明書”的文字說明。(10)如適用，應(yīng)有針對(duì)超濾控制裝置要求的說明。3外包裝上的標(biāo)志外包裝上應(yīng)至少有下列信息：(1)生產(chǎn)廠名稱及地址；(2)產(chǎn)品名稱，外包裝中有產(chǎn)品目錄及數(shù)量的描述；(3)產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)或生產(chǎn)廠器件識(shí)別代碼；(4)生產(chǎn)批號(hào)；(5)無菌及無熱原的聲明；(6)關(guān)于處理及貯存的警示及說明；(7)有效期；(8)如適用，應(yīng)有針對(duì)超濾控制裝置的要求的說明。4隨機(jī)文件每個(gè)外包裝至少應(yīng)提供下列信息：(1)生產(chǎn)廠名稱及地址。(2)產(chǎn)品名稱。(3)使用說明書。隨生產(chǎn)廠提供的使用指南（如適用）中關(guān)于配套設(shè)備的說明；體外循環(huán)血液管路的連接位置（如適用）及透析管道連接的位置；血

18、液透析、血液透析濾過操作步驟中推薦性關(guān)于預(yù)充、沖洗和終止的說明；關(guān)于血液流向的說明（如適用）；典型的連接示意圖；關(guān)于抗凝措施和按醫(yī)囑的說明；一些配套設(shè)備的細(xì)節(jié)要求。(4)注意事項(xiàng)與警告：壓力限制；企業(yè)推薦的透析液流速限制（只針對(duì)血液透析器和血液透析濾過器）；企業(yè)推薦的血液流速限制；推薦使用前沖洗產(chǎn)品的介紹；需要專門設(shè)備的說明；已知不良事件一覽表；一般或特殊禁忌一覽表，諸如“建議不用于兒科”，“無除氣的透析液供應(yīng)系統(tǒng)不得使用”；關(guān)于器件在低于某些流率或低于某種壓力下，及在特定方向（水平、垂直等）使用時(shí)，性能會(huì)削弱的警告和禁忌。(5)產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)或生產(chǎn)廠器件識(shí)別代碼。(6)無菌及無熱原的聲明，滅菌方式。(7)一次性使用的聲明。(8)應(yīng)包含及指示產(chǎn)品的性能參數(shù)。對(duì)于新產(chǎn)品，透析器的性能參數(shù)應(yīng)包括有效膜面積，清除率，篩選系數(shù)、超濾率、透析液和血液側(cè)壓力降和血室容量，性能參數(shù)應(yīng)包括或提及：如適用，說明體外測(cè)定的結(jié)果很可能不同于體內(nèi)測(cè)定的結(jié)果，應(yīng)估計(jì)其數(shù)值的差異；如適用，說明性能會(huì)隨觀察時(shí)間的長(zhǎng)短而變化；用于確定性能特性的各種試驗(yàn)方法。(9)膜的通用名（如適用）和商品名，膜的通用名應(yīng)包括膜材料的完整的化學(xué)名稱。(10)產(chǎn)品的通用描述。這類信息應(yīng)包括產(chǎn)品的