1、2010臨床試驗(yàn)2010年7月 廣州1臨床試驗(yàn)的概念臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)2Research design3一、臨床試驗(yàn)（clinical trail）臨床試驗(yàn)（clinical trail）定義 以人（主要是患者）為對(duì)象的一種前瞻性、干預(yù)性研究，用以評(píng)價(jià)某種或幾種干預(yù)對(duì)人體所產(chǎn)生的效應(yīng)（有效性和安全性）。 4Goals of clinical trail design控制隨機(jī)誤差控制偏倚可操作性（使試驗(yàn)與分析簡(jiǎn)單化）可重復(fù)性、可信性、結(jié)論廣泛適用性為以后同類(lèi)研究提供借鑒和依據(jù)5Stages of clinical trail一期臨床試驗(yàn)（phase stu

2、dy ）二期臨床試驗(yàn)（phase study ）三期臨床試驗(yàn)（phase study ）四期臨床試驗(yàn)（phase study ）Pre-clinical phase: Stability , Analytical , Animals toxicity studies , Does response relationship , Issues of selective toxicity , AbsorptionA & B ; B6二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（clinical trail design）設(shè)計(jì)模型隨機(jī)化對(duì)照盲法多中心樣本量研究對(duì)象倫理問(wèn)題7Design models平行組設(shè)計(jì)（parallel

3、 group design）交叉設(shè)計(jì)（crossover design） 兩階段交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)（factorial design） 22析因設(shè)計(jì)水平、因素?cái)?shù)過(guò)多影響試驗(yàn)的可行性8Randomization控制選擇性偏倚平衡除研究因素以外的其他潛在的混雜因素統(tǒng)計(jì)學(xué)方法基于隨機(jī)的假定使得除研究因素以外其它因素均可看作誤差項(xiàng)而納入到誤差項(xiàng)，使問(wèn)題簡(jiǎn)單化9Control按時(shí)期分： 平行對(duì)照和交叉對(duì)照按藥物分： 安慰劑對(duì)照、劑量反應(yīng)對(duì)照、陽(yáng)性藥物對(duì)照10陽(yáng)性藥物對(duì)照（active control）根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，?yáng)性藥物對(duì)照可分為： 優(yōu)效性研究（superiority study）非劣效性研究（non-

4、inferiority study）等效性研究（equivalence study）11Blinding 開(kāi)放實(shí)驗(yàn)（open label）單盲（single-blind）雙盲（double-blind）原則上，條件允許的情況下，盡可能采用雙盲設(shè)計(jì)。12Multi-center clinical trials多中心試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)：數(shù)據(jù)收集快，代表性好 缺點(diǎn)：中心越多，間雜性越大 13Sample size藥品注冊(cè)管理辦法中樣本量的要求 第四章第二十七條 藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。14臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)-安全性評(píng)價(jià) 期：2030

5、例（試驗(yàn)組） 期：100例（對(duì)照組100例） 期：300例（對(duì)照組100例） 期：2000例（實(shí)驗(yàn)組） 生物利用度：1925例（試驗(yàn)組） 已獲境外上市許可藥品：100對(duì) 每個(gè)主適應(yīng)癥：60對(duì) 改變給藥途徑、劑型或工藝：100對(duì)15Subjects 受試者選擇（selection of subjects） 有代表性的樣本，制定納入標(biāo)準(zhǔn)（inclusion criteria）和排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusion criteria）。排除標(biāo)準(zhǔn)不宜過(guò)嚴(yán)，否則會(huì)失去代表性。16Ethical issues因臨床試驗(yàn)的對(duì)象是人，必然會(huì)涉及大量倫理問(wèn)題，因此試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)，而且受試者和研究者雙

6、方在知情同意書(shū)上簽字后，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。17三、數(shù)據(jù)管理（Data management）WORK FLOW18Data management研究者將所有觀(guān)察和檢查結(jié)果及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷和填寫(xiě)至病例報(bào)告表（CRF, case report form）。監(jiān)查員（monitor）核查CRF。數(shù)據(jù)管理員對(duì)CRF建立錄入程序。數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CRF做人工核查，產(chǎn)生疑問(wèn)數(shù)據(jù)表（DQF, data queries form）監(jiān)查員將DQF交研究者確認(rèn)或更正。19Data management檢查后數(shù)據(jù)由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)管理員對(duì)雙份錄入數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行核查數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提

7、交數(shù)據(jù)情況報(bào)告盲態(tài)審核數(shù)據(jù)鎖定交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行數(shù)據(jù)分析20四、統(tǒng)計(jì)分析（Statistical analysis）統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集評(píng)價(jià)指標(biāo)可比性/均衡性分析依從性分析有效性分析安全性分析21Database source意向治療人群（ITTP, intent-to-treat population）調(diào)整意向治療人群（MITTP, modified intent-to-treat population）符合方案人群（PPP, per-protocol population）安全性分析人群（SAP, safety assessment population）22Outcome measures要點(diǎn)

8、含義相關(guān)性臨床意義明確且重要可量化能定量測(cè)量或用恰當(dāng)?shù)牧勘頊y(cè)量有效性測(cè)量值能有效刻畫(huà)效應(yīng)的特征客觀(guān)性所有的觀(guān)測(cè)值得到的結(jié)果一樣可靠性相同的效應(yīng)與測(cè)量結(jié)果吻合靈敏性對(duì)效應(yīng)改變的反應(yīng)靈敏特異性不易受其它因素干擾精確性較小的變異（CV）選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)的要點(diǎn)23Comparability analysis 人口學(xué)特征生命體征疾病基本情況中醫(yī)癥候評(píng)價(jià)指標(biāo)基線(xiàn)數(shù)據(jù) 可比性分析主要用于判斷隨機(jī)化效果的好壞。若均衡性好，統(tǒng)計(jì)分析中無(wú)需考慮其它因素的影響，否則，就需要進(jìn)行影響因素的校正分析，在結(jié)果的解釋方面也會(huì)帶來(lái)一些困難。24Compliance 依從者和依從程度均應(yīng)大于80%。 報(bào)告內(nèi)容包括：服藥例數(shù)、服藥次數(shù)、每次服藥量、總服藥量、預(yù)約時(shí)間的履約情況等。25Effectiveness 研究人群選擇：MITTP分析、 PP分析方法選擇： 等效性分析 非劣效性分析 優(yōu)效性分析 中心效應(yīng)分析：間雜性評(píng)價(jià)及調(diào)整分層分析：控制混雜因素26Safety analysis實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血常規(guī) 尿常規(guī)肝腎功能臨床安全性評(píng)價(jià) 不良事件27五、臨床試驗(yàn)方案（Clinical protocols）主要內(nèi)容研究背景及目的特殊目的病人選擇標(biāo)準(zhǔn)（納入/排除標(biāo)準(zhǔn)）治療方案評(píng)價(jià)病人的方法