1、新藥臨床試驗袁秉祥西安交通大學醫(yī)學院藥理學、GCP（新藥臨床試驗規(guī)范）（good clinical practice,藥品臨床試驗管理規(guī)范） GCP的意義和作用 國際公認的新藥臨床試驗標準和法規(guī)（試驗設計、實施、總結），以保證試驗的科學性和倫理道德。 1. 以赫爾辛基宣言（1964年6月第18屆世界醫(yī)學大會通過）為人體醫(yī)學實驗原則），以保證受實者的權益（生命、健康、隱私和尊嚴）得到保護。必須與受試者簽約知情同意書（研究內(nèi)容、步驟、利益、風險）。 2. 以注冊人用藥品技術要求國際協(xié)調會議，ICH(美國、歐洲和日本) 制定全球臨床試驗統(tǒng)一規(guī)范和標準。確保試驗科學規(guī)范，資

2、料完整，數(shù)據(jù)準確，結果可信。對新藥的安全性、有效性做出科學評價，以保證病人用藥的安全有效。 GCP的規(guī)范要求1. 合格的研究單位（包括：負責單位、承擔單位）研究單位必須是國家新藥臨床藥理研究基地和專業(yè)點。1) 負責單位：試驗設計（包括：制定研究方案，統(tǒng)一診斷、納入標準和觀察指標），協(xié)調研究過程，匯總研究結果，寫出總研究報告。2) 承擔單位：對試驗設計提出修正意見，按試驗設計進行臨床藥理研究，寫出研究報告。2. 合格的研究人員（臨床試驗研究人員、標本測試和實驗人員、質量監(jiān)督人員） 臨床試驗研究人員基本條件：掌握臨床醫(yī)學和臨床藥理學知識和技能，具有實驗設計能力；熟悉生物統(tǒng)計學知識和數(shù)據(jù)處理方法；遵

3、守赫爾辛基宣言臨床試驗道德標準，保護受試者權益；知法、執(zhí)法（藥品管理法）；有組織多中心臨床試驗能力；經(jīng)過培訓。 標本測試和實驗人員：按GLP要求 監(jiān)察員：由申辦者任命，向申辦者負責的具備相關知識的人員，是申辦者與研究者的中間聯(lián)系人，任務是監(jiān)查和報告臨床試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)。大學學歷，經(jīng)過培訓。3標準化的實驗室：按GLP要求：儀器設備；標準曲線；標準試劑；標準病案、病歷和檢驗的原始記錄；數(shù)據(jù)錄入制度。4科學的試驗設計（技術要求、道德倫理要求）5完善的組織領導體系（科學程序、監(jiān)督系統(tǒng)、標準化實驗室、培訓和考核制度）研究者手冊（試藥人體試驗時已有的臨床與非臨床資料） 申請者編撰藥物研發(fā)信息的重要

4、絕密文件，不準翻印，只準會內(nèi)簽閱（研究人員、藥劑員、倫理委員會、藥政官員）。 內(nèi)容：化學性質（化學公式、結構、處方；特性、純度、穩(wěn)定性）； 制劑（配方、輔藥、賦性劑、檢測、配伍禁忌、穩(wěn)定性及存放）； 臨床前藥理毒理；人體試驗資料；不良反應；國外上市后信息。二、臨床試驗設計 臨床試驗方案 由研究者與申請者共同制定簽準，報倫理委員會批準后實施，作為臨床試驗的原始文件保存。包括23項基本內(nèi)容：1、一般內(nèi)容 1）實驗題目； 2）試驗目的和背景：臨床前研究的臨床意義，藥效和毒性； 3）申請人和研究者：姓名、資格、單位或實驗場所； 4）實驗設計類型：隨機化分組方法，設盲水平；2、受試者 1）入選、排除和剔

5、出標準， 選擇步驟，分配方法； 2）保證受試者依從性措施； 3）用統(tǒng)計學原理估算病例數(shù)。3、受試藥： 1）劑型，劑量，給藥途徑、次數(shù)和方法，療程，合并用藥 2）藥品包裝和標簽。 3）登記使用、遞送、分發(fā)、儲存過程； 4）藥品編碼的建立和報存，揭盲方法，緊急破盲規(guī)定。4、臨床試驗： 1）項目和指標：臨床檢查，實驗室檢驗，藥動學分析； 2）臨床試驗中止標準，結束規(guī)定 3）療效評定標準：參數(shù)評定，觀察時間，記錄與分析。 4）不良事件和轉歸的記錄，嚴重反應的報告方法，處理措施，隨訪方式和時間。 5）質量控制和質量保證； 6）預期進度，完成日期，結束后的隨訪和醫(yī)療措施5、數(shù)據(jù)處理： 1）隨機數(shù)字和隨機化

6、分組； 2）統(tǒng)計分析計劃（數(shù)據(jù)性質與統(tǒng)計方法），數(shù)據(jù)集選擇； 3）數(shù)據(jù)管理和朔源：數(shù)據(jù)庫建立：數(shù)據(jù)錄入、修改、保密；6、試驗相關的倫理學，各方承擔的職責及其他規(guī)定7、參考文獻*耐受量范圍,給藥方案*藥動學：參數(shù),有效濃度 及持續(xù)時間，生物利用度*安全性,不良反應及其與血藥濃度的關系安全性為主，耐受量男性健康自愿者10100例1數(shù)月藥效為主劑量25-100病人特殊疾病500病人數(shù)月2年我國開放2030例我國盲法100對以上階段 試驗內(nèi)容 目的 例數(shù) 時間期期 藥臨床研究階段*藥效學：嚴格選擇病例,設 對照組（抗癌藥等例外）*安全性,短期不良反應*確定最佳治療量范圍*受益/危害比率*藥效學：設盲分

7、組：安慰藥，陽性藥（可免設）*安全性,不良反應 *受益/危害比率安全療效劑量14年資料已呈送審批，期試驗仍在繼續(xù)，擴大樣本數(shù)累積安全性數(shù)據(jù)安全13年產(chǎn)品批準注冊上市臨床普遍用后大型研究*安全性,罕見、嚴重、長期、特殊不良反應*流行病學安全上市后監(jiān)測全球大量病人試生產(chǎn)2年我國盲法300對以上我國開放2000例以上期期B20003000病人正式生產(chǎn)1-6年階段 試驗內(nèi)容 目的 例數(shù) 時間1、期臨床試驗臨床前資料SFDA國家臨床研究基地試驗和醫(yī)療場所: 病房經(jīng)過培訓的臨床藥理工作者、醫(yī)師、護師申報批準耐受量試驗 藥動學試驗1）受試者：體檢，健康自愿者（1845歲），體重指數(shù)2024 男女兼有，無過敏

8、史，不嗜煙酒，2周內(nèi)無用藥史2）耐受量試驗：劑量遞增逐組試驗初始量（D）同類藥1/10LD501/600最小中毒量1/602D4D6D 出現(xiàn)毒性5D出現(xiàn)毒性4D無毒性反應人最大耐受量一般情況血壓、呼吸心電圖：率,律血尿常規(guī)肝腎功能搶救措施3）藥動學人體吸收、分布、消除規(guī)律和參數(shù)3個劑量A B C B C A C A B 藥物及代謝產(chǎn)物血藥濃度測試方法標準曲線給藥血藥濃度測試吸收分布相2-3個點消除相5-6個點（3-5個半衰期）最后點Cmax/10-20空白血樣藥動學參數(shù)T1/2、Cmax、TmaxAUC、Vd、Ka、Ke 生物利用度的等效性分析: 1824例， AUC、 Cmax、TmaxA組

9、（試驗藥 ） 清洗期 B組（試驗藥）B組（對照藥） 7個T1/2 A組（對照藥）2、期臨床試驗1)原則均衡隨機（分層、分段）：隨機數(shù)字，隨機分組盲法（非盲、單盲、雙盲）：試驗全過程（隨機數(shù)產(chǎn)生、 編制盲底、試藥編碼、受試者入組、研究者記錄和判斷 檢察員檢查、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析）保持盲態(tài)。對照：空白、標準、綜合（受試藥+已知藥）、安慰劑。多中心：負責單位（負責人）；研究單位（主要研究人） 制定標準試驗設計診斷標準入選標準統(tǒng)一標準負責單位協(xié)調會議試驗開始總結會議試驗結束協(xié)調會議2)過程 制劑：待試藥與對照藥在外觀和 氣味（色，香、味、形）上不易分辨。雙交叉設盲 待試藥（膠囊）+ 安慰劑（片劑） 對

10、照藥（片劑）+ 安慰劑（膠囊）空膠囊封套法：空膠囊掩蓋原劑型的外觀和氣味。 注：安慰劑只能用于輕癥或允許中斷治療的病人。 藥劑學設盲技術3) 設盲 為了減少臨床試驗分組時的選擇偏倚（selective bias）和評估偏倚（assessment bias），客觀評價臨床實驗結果。設盲對象：藥物分組、受試者、監(jiān)察員、主管醫(yī)師、統(tǒng)計學人員。盲法 設盲對象受試者主管醫(yī)師療效評估研究員/數(shù)據(jù)分析員單盲雙盲非盲一級設盲表：A、B按計算機軟件隨機法分組 分層均衡分段隨機（每4例為1段，以下號碼為病人隨機數(shù)字）071321150211312403082518甲院ABBAAABBBABAB乙院AABBBAAB

11、ABBAA丙院BAABABABBAAAB設盲對象A：對照藥B：待試藥二級設盲表：A、B何為待試藥。隨機編碼：計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字。隨機執(zhí)行：計算機進行隨機分配。序號 1隨機號 22替代隨機號 33 42不良反應處理措施序號 2隨機號 11替代隨機號 42 28不良反應處理措施AB序號 3隨機號 04替代隨機號 28 31不良反應處理措施序號 4隨機號 02替代隨機號 31 35不良反應處理措施BA序號 5隨機號 15替代隨機號 35 27不良反應處理措施序號 6隨機號 17替代隨機號 27 29不良反應處理措施AB5) 評價標準療效標準 我國的4級評定標準：痊愈（cure）癥狀、體征、檢查、特異

12、指標等4項指標恢復正常；顯效（markedly improvement）尚有一項未恢復正常；進步（improvement）2項未恢復正常；無效（failure）治療3天后患者無改善，反而加重。 有效（率） = 痊愈+顯效國外：痊愈；有效（顯效、有效）；無效 范圍過寬，不易質量控制，主管偏倚不易排除5) 評價標準安全指標 不良事件（異常癥狀、體征、檢查或特殊檢查）是否符合此類藥常見不良反應類型；與用藥發(fā)生的時間關系；停藥后是否緩和；復用時是否重現(xiàn)；排除其他非藥物因素（原發(fā)病、并發(fā)癥、合并用藥） 不良事件相關5級標準： 肯定有關：合理的時間順序，符合藥物已知反應類型，減停反應消失，能排除其他因素；

13、很可能有關：減停反應明顯改善；可能有關：減停反應有改善，不能排除其他因素；可能無關：不太合理的時間順序，不太符合藥物已知反應類型，減停后反應改善不明顯，非藥物因素可解釋該反應；肯定無關：不符合時間順序，不符合藥物已知反應類型，減停后反應無改善，非藥物因素去除后反應明顯減輕。-為不良反應。嚴重不良反應24h內(nèi)上報：監(jiān)察員、組長負責人、倫理委員會、藥政部門、衛(wèi)生部門3.期臨床試驗（新藥報批前） 目的和方法與期相似：設計更嚴格；病例數(shù)擴大（2000-3000人，特殊人群）；擴大對照（安慰劑，標準藥）；重視安全性評價。 期B臨床試驗（已呈報新藥審批但未獲得通過）：擴大樣本例數(shù)，累積安全性數(shù)據(jù)4、期臨床

14、試驗（上市后大型研究） 大樣本安全性和療效評價，發(fā)現(xiàn)罕見、潛在不良反應三、臨床試驗倫理學 臨床試驗的倫理審查-知情同意1、倫理學原則 知情同意是人體生物醫(yī)學研究主要倫理 知情同意：完全告知，充分理解，自主選擇 1）尊重個人原則，保證受試者在盡量理解研究性質的基礎上自由選擇是否參加研究的權力。 2）保護所有的當事人原則：受試者和研究者（法律危險）。 3）信息的充分性和信息的充分理解2、文件精神 1）赫爾辛基宣言 2）國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）的人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南 3）SFDA藥物臨床試驗質量管理規(guī)范3知情內(nèi)容：試驗目的與程序；預期的受益、風險與不便；可替代的治療措施；報酬（一

15、般認為期、a受試者沒有直接受益的前景）；補償；個人資料有限保密的原則；二次利用研究病歷和生物標本的可能；受試者自愿參加與退出研究的權力；受到損害時獲得治療和賠償?shù)臋嗔Φ取Ｗⅲ褐橥鈺仨毟嬷?個方面的信息（美國FDA）試驗目的，試驗過程，受試者參加試驗的預期占用時間，并明確告知所有試驗性的研究措施（即非常規(guī)醫(yī)療所必須的）合理預期對受試者的所有風險和不適；受試者和其他人的所有受益；對受試者可能有益的相關備選治療方案或療法（如有）；能識別受試者的記錄的保密程度，并說明藥監(jiān)部門、倫理委員會、研究申請人可能會檢查這些記錄；如果發(fā)生損傷時，是否提供任何補償和/或相應治療；如果受試者有關于研究和研究受

16、試者權利的問題，聯(lián)系什么人，以及發(fā)生研究相關事件時，聯(lián)系什么人；說明參加試驗是自愿的，拒絕參加、或在試驗中隨時退出都不會受到任何懲罰，也不會喪失受試者本應獲得的任何利益必要時，知情同意書還應提供以下信息（美國）試驗治療或療法可能對受試者、胚胎或胎兒（如果受試者懷孕或可能懷孕）具有當前無法預見的風險；研究者可以未經(jīng)受試者同意終止受試者參加的各種情況；參加研究導致的受試者的額外花費；受試者退出研究時有序終止研究的程序（受試者的安全出現(xiàn)問題時，這點就特別重要）；研究過程中產(chǎn)生的可能影響受試者繼續(xù)參加研究決定的重大新發(fā)現(xiàn)將會提供給受試者；參加研究的受試者數(shù)； 倫理委員會 1、倫理委員會組成 保證有能力

17、對申請研究項目的所有倫理問題進行審查和評價，并保證能在沒有偏倚和影響其獨立性的情況下進行工作。成員是多學科和多部門的，包括： 1）醫(yī)藥專業(yè)人員 具有審查特定研究行為的專業(yè)能力； 2）社區(qū)利益代表 非醫(yī)藥專業(yè)人員； 3）法律專家； 4）其他單位的人員； 5）弱勢群體代表 兒童、囚犯、孕婦、殘疾人或智障人員，有豐富學識以及與受試者合作有豐富經(jīng)驗的成員。法定到會人數(shù)不少于5人，包括各資格類別不同性別成員專業(yè)資格成員的人數(shù)可各在2名以上2、倫理委員會成員資格和義務 1）都必須接受有關生物醫(yī)學研究的倫理道德和科學方面的初始培訓和繼續(xù)教育，并通過考核合格表明其達到了培訓的要求和預期目標。2）倫理委員會成員

18、是兼職的。任期兩年，可以連任，換屆的新成員不少于1/5。 3）倫理委員會成員應同意公開其完整姓名、職業(yè)和隸屬關系、工作報酬和其他有關開支。4）簽署利益沖突聲明，工作獨立，不受試驗者的影響。5）簽署保密承諾，保密內(nèi)容：會議審議內(nèi)容、申請材料、受試者信息和相關事宜。3、倫理委員會審查要點研究的設計與實施：科學性，合理性，退出或終止標準，監(jiān)查、稽查、視察，試驗機構、醫(yī)療和搶救設施。研究的風險與受益：區(qū)別試驗風險和治療風險，安全措施；區(qū)別受試者的受益和社會的受益，報酬；風險最小化；評價風險與受益比，風險的可預測性和可預防性。受試者的公平選擇：招募（尊重與自愿），補償與勸誘知情同意：完全告知、充分理解和

19、自主選擇受試者的醫(yī)療和保護：治療、安全、費用、補償、賠償隱私和保密：防止受試者受到法院傳訊或司法處理？社區(qū)的考慮：受試者社區(qū)的影響研究結果的報告：確認真實研究結果（陽性和陰性結果）的發(fā)表和報告。 四、臨床試驗的數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)處理是在設計合理、客觀觀察、資料完整、記錄準確的基礎上進行的；是分析樣本、推論總體、透過偶然，找出規(guī)律的過程。 藥物臨床研究中統(tǒng)計人員的職責 1) 統(tǒng)計人員全程參加新藥臨床研究工作 2) 制定臨床統(tǒng)計計劃書,參予設盲編組等工作 3) 進行數(shù)據(jù)管理,呈交數(shù)據(jù)庫及統(tǒng)計資料的軟盤 4) 進行統(tǒng)計分析,撰寫臨床統(tǒng)計報告書 5) 對申報資料的統(tǒng)計工作負責 臨床醫(yī)師的統(tǒng)計學要求1.認真

20、設計和記錄Case Report Form（CRF表），對偏倚20%的數(shù)據(jù)應作分析。2.理解統(tǒng)計學原則，保證隨機，盲法等正確實施。3.理解統(tǒng)計結論的意義，結合專業(yè)知識，作出臨床研究結論 1）：差異無顯著性意義，應分析：數(shù)據(jù)波動大或例數(shù)少, 變異系數(shù)過大；超出正常范圍異常值發(fā)生率；異常程度及其臨床意義；并非兩藥效相同，需要進行等效性檢驗。 2），：差異有顯著性或非常顯著性意義。但不能說明差異顯著或作用顯著。應分析：數(shù)據(jù)波動很小和例數(shù)較大時所致；數(shù)據(jù)變化是否在正常范圍內(nèi)，有無臨床價值。 3）按臨床定值計算有效率更有臨床意義。 4）不良反應變化均在正常范圍，則臨床意義不大。 三種分析對象1.合格病例

21、分析 (Per Protocol, PP) 1）對完成治療方案，且依從性好的病例分析 2）分析不良反應時所有出現(xiàn)反應的病例應予統(tǒng)計 3）分析病菌敏感率時所有檢測的菌株應予統(tǒng)計 2.意向性分析(Intention To Treatment, ITT) 1)對意愿用藥者的分析,更接近于上市實際情況 2)包括合格病例及己接受治療又退出的病例 3)退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉接為最終數(shù)據(jù) 4)不包括剔除的病例（誤納、誤診、未用藥、無記錄）3.安全集分析（Safety Set，SS）：只要用過一次藥者均應統(tǒng)計在內(nèi)。 臨床研究的全面過程和記錄 篩選期 清洗期 基線期 治療期 隨訪期 病例篩選清洗期安慰劑隨機試驗組對照組隨訪隨訪藥物治療1、全面過程2、全面記錄篩選人數(shù)入選人數(shù)SS分析ITT分析PP分析255 人不合格-15人240人237 人剔除：誤診1人，誤納 1人排除：過敏1人，未服 1人無記