1、環(huán)氧化酶2與中藥抗炎作用的關(guān)系摘要：首先回憶了近年來(lái)環(huán)氧化酶2在炎癥性痰病中的研究進(jìn)展，其次歸納了中藥抗炎作用與環(huán)氧化酶2的關(guān)系。旨在為傳統(tǒng)中藥抗炎作用機(jī)制的研究思路提供參考。關(guān)鍵詞：環(huán)氧化酶2；中藥；抗炎作用環(huán)氧化酶(ylxygenase，X)又稱前列腺素(prstaglandins，P)內(nèi)過(guò)氧化合成酶，為一種膜結(jié)合蛋白，是機(jī)體催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐南匏倜?。目前研究說(shuō)明，X至少存在兩種異構(gòu)體，即X1和X2，近年研究發(fā)現(xiàn)可能存在第3種X的亞型X3。其中X2作為誘導(dǎo)酶，與人類許多疾病的病理過(guò)程相聯(lián)絡(luò)，也是許多新型非甾體抗炎藥物的主要作用靶點(diǎn)，因此本文就近年來(lái)X2在炎癥性疾病中的作用，及中

2、藥抗炎作用的X2機(jī)制研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述，以期為今后傳統(tǒng)中藥抗炎作用機(jī)制的研究思路提供參考。1環(huán)氧化酶2(X2)與炎癥性疾病的關(guān)系X2為誘導(dǎo)酶，于1989年被Sins等發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下正常組織中無(wú)表達(dá)或弱表達(dá)，當(dāng)受到細(xì)胞內(nèi)外各種因素刺激時(shí)那么迅速合成，表達(dá)增強(qiáng)。這些刺激因素包括：生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，如血小板活化因子(PAF)、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素l(IL1)等，促腫瘤劑(如佛波酯TAP、PA)、癌基因(如vflr、ras)、一氧化氮(N)、視黃酸維甲酸、內(nèi)皮素及脂氧酶代謝產(chǎn)物羥基二十碳四烯酸(HETES)等，此外缺氧亦能誘導(dǎo)X2的表達(dá)。相對(duì)抗炎因子(IL4

3、、IL10、IL13)、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、X2抑制劑和免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素那么能降低X2的程度。X2與炎癥性疾病的關(guān)系非常親密，各種炎癥疾病和動(dòng)物炎癥模型的炎性滲出液中均發(fā)現(xiàn)X2RNA和蛋白表達(dá)的增強(qiáng)，同時(shí)伴隨PGE2、PGl2代謝物和TEA2程度的進(jìn)步。如在炎性腸病(InflaatryBelDisease，IBD)患者結(jié)腸上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)X2蛋白呈陽(yáng)性表達(dá)，而在人體正常結(jié)腸上皮細(xì)胞中其表達(dá)那么非常低。各類關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RheuatidArthritis，RA)、骨關(guān)節(jié)炎(stearthritis，A)和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎(PsriatiAtthfitis，PA)，Sidl

4、e等采用免疫組化法檢測(cè)患者滑膜組織X2的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞均有X一2的高表達(dá)，研究提示，X2可促進(jìn)炎性關(guān)節(jié)病變。應(yīng)用X2選擇性抑制劑(如羅非昔布)，治療各種關(guān)節(jié)炎，能明顯改善患者病癥與體征，進(jìn)步生活質(zhì)量。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦說(shuō)明X一2與炎癥關(guān)系親密。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)慢性支氣管炎模型大鼠的肺組織X2RNA表達(dá)程度很高，說(shuō)明X一2參與了慢性支氣管炎的發(fā)生過(guò)程。Sellers等發(fā)現(xiàn)正常狗角膜無(wú)X2表達(dá)，但在狗角膜炎中可見(jiàn)角膜全層(包括角膜上皮層，基質(zhì)層和內(nèi)皮層)的X2表達(dá)增強(qiáng)，同時(shí)虹膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞以及小梁網(wǎng)細(xì)胞中亦可見(jiàn)X2表達(dá)增強(qiáng)。X2基因敲除大鼠，其膠原誘導(dǎo)的關(guān)

5、節(jié)炎發(fā)病率和嚴(yán)重程度顯著降低。另有研究發(fā)如今炎癥反響不同時(shí)期X2的表達(dá)不同，且作用不同，如角叉菜膠誘導(dǎo)的胸膜炎大鼠胸腔滲出液中，白細(xì)胞X2蛋白表達(dá)存在兩個(gè)頂峰。分別在致炎后2h和48h，且后者的表達(dá)量是前者的3.5倍，但Pe2合成的量卻最低，并伴隨炎癥病癥的緩解。結(jié)果提示，X2在炎癥早期的激活產(chǎn)生致炎物質(zhì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生開(kāi)展，而在后期的激活那么產(chǎn)生抗炎前列腺素來(lái)緩解炎癥。2中藥抗炎作用與X2的關(guān)系目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者為了尋找療效更好、不良反響更小的抗炎新藥，對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)藥中用于治療炎癥的植物類藥進(jìn)展了廣泛深化的研究，發(fā)現(xiàn)許多具有良好抗炎作用的中藥可通過(guò)對(duì)X2的抑制來(lái)發(fā)揮抗炎效應(yīng)。筆者通過(guò)文獻(xiàn)整理，發(fā)現(xiàn)單味

6、中藥、中藥有效部位或有效成分主要從直接抑制X2的活性或抑制X2RNA及蛋白表達(dá)等方面來(lái)干擾其功能，影響花生四烯酸代謝途徑發(fā)揮良好的抗炎效應(yīng)。2.1直接抑制X2活性厚樸酚是厚樸中主要活性成分，具有鎮(zhèn)痛抗炎作用，實(shí)驗(yàn)研究說(shuō)明其能抑制鈣離子載體A=ls7誘導(dǎo)的小鼠胸膜炎模型胸腔滲出液中PGE2的生成，提示厚樸酚具有抑制X2活性的作用。傳統(tǒng)中藥五加皮，體外實(shí)驗(yàn)濃度為0.1、1、10gL時(shí)可同時(shí)抑制小鼠巨噬細(xì)胞Xl和X2的活性，但等同劑量下，對(duì)X2活性的抑制作用強(qiáng)于X1，提示五加皮對(duì)X2的抑制具有一定的選擇性，并表現(xiàn)出一定量效關(guān)系。秦艽和桑寄生，臨床上治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痹痛具有療效好、副作

7、用低的優(yōu)點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者醇提物1、10gL劑量依賴性地對(duì)BALB小鼠巨噬細(xì)胞X2活性表現(xiàn)出抑制作用。青藤堿是從中藥青風(fēng)藤中提取的一種單體生物堿，臨床治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果良好，體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)青藤堿在一定濃度范圍內(nèi)對(duì)X2酶活性呈選擇性抑制作用，且作用較強(qiáng)。2.2抑制X2蛋白及RNA表達(dá)青藤堿能明顯抑制LPS誘導(dǎo)的P12細(xì)胞X2的蛋白表達(dá)，且濃度越高抑制效應(yīng)越明顯。傳統(tǒng)中藥當(dāng)歸的主要成分之阿魏酸鈉，灌腸給藥可使乙酸性結(jié)腸炎模型大鼠升高的X2蛋白表達(dá)和PGE2含量顯著降低，但對(duì)X1表達(dá)的抑制作用較弱，提示阿魏酸鈉能選擇性地抑制X一2蛋白表達(dá)和X2酶活性。銀杏葉中的雙黃酮類化合物銀杏黃素(gin

8、kgetin)，對(duì)用乙酸豆寇佛波酯(TPA)屢次處理所造成的小鼠背部皮膚炎癥，反復(fù)涂抹50200p.g銀杏黃素，可明顯抑制X2的表達(dá)，但對(duì)X1的表達(dá)無(wú)影響，同時(shí)能抑制X一2活性而減少Pe2的生成。植物中廣泛存在的一大類多酚化合物一原花青素，具有抗炎等藥理活性，用LPS刺激的小鼠巨噬細(xì)胞株(RA264.7細(xì)胞)對(duì)其抗炎機(jī)制進(jìn)展研究，發(fā)現(xiàn)原花青素不直接影響X一2酶活性，但抑制X一2蛋白及RNA的表達(dá)。姜黃素對(duì)三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的腸炎模型大鼠腸黏膜X2蛋白及RNA表達(dá)的升高有顯著抑制作用。白藜蘆醇是葡萄屬植物產(chǎn)生的一種植物抗毒素，屬于多酚類物質(zhì)，體外實(shí)驗(yàn)顯示，白藜蘆醇通過(guò)抑制蛋白激酶(PK)信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制佛波酯(PA)介導(dǎo)的X2轉(zhuǎn)錄活性，抑制X2RNA表達(dá)，白藜蘆醇亦能抑制X2蛋白表達(dá)。雷公藤的有效單體成分一雷公藤內(nèi)酯醇，體外濃度大于20ugL時(shí)能抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜成纖維細(xì)胞X2蛋白及RNA表達(dá)。3結(jié)語(yǔ)綜上，可以發(fā)現(xiàn)許多從傳統(tǒng)中藥中提獲得到的有效部位或有效成分，其抗炎作用機(jī)制與選擇性抑制X2有關(guān)，表達(dá)在對(duì)X2活性