1、T細(xì)胞在早期妊娠中的作用與反復(fù)性自然流產(chǎn)目錄第一部分：妊娠和流產(chǎn)第二部分：NK細(xì)胞的作用第三部分：舊的Th1/Th2平衡學(xué)說 新的Treg/Th17平衡學(xué)說反復(fù)性自然流產(chǎn)1%5%同一性伴侶，連續(xù)自然流產(chǎn)33次，30%4次，40%反復(fù)性自然流產(chǎn)的病因染色體異常解剖異常內(nèi)分泌異常感染免疫學(xué)異常什么是妊娠？半異體移植局部免疫耐受母體產(chǎn)生的封閉抗體保護(hù)胎兒 封閉抗體缺乏導(dǎo)致流產(chǎn)病因：夫婦間的HLA抗原相容性增加治療：注射配偶的淋巴細(xì)胞*病因未明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)50%胚胎學(xué)回顧：胚泡植入胚胎學(xué)回顧：胚泡植入胚胎學(xué)回顧：子宮內(nèi)膜蛻膜化胚胎學(xué)回顧：胎盤結(jié)構(gòu)母-胎界面母體面：子宮蛻膜+淺肌層胎兒面：胎盤+絨毛外滋

2、養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生直接接觸產(chǎn)生免疫耐受的主要部位子宮蛻膜內(nèi)不同細(xì)胞的分布蛻膜基質(zhì)細(xì)胞：表達(dá)CD80/CD86（即B7），可能是蛻膜局部的APC蛻膜白細(xì)胞：被選擇性募集到子宮蛻膜的獨特免疫細(xì)胞群NK細(xì)胞的一般功能兩種不同的NK細(xì)胞外周血NK細(xì)胞子宮蛻膜NK細(xì)胞CD56dimbrightCD3-CD16+-* 研究背景應(yīng)當(dāng)放在子宮蛻膜的微環(huán)境中！NK細(xì)胞與絨毛外細(xì)胞表面MHC-I的識別絨毛外細(xì)胞表達(dá)非經(jīng)典的HLA-GNK細(xì)胞表達(dá)抑制性受體KIR 與HLA-G的結(jié)合 NK細(xì)胞活性 子宮蛻膜NK細(xì)胞的功能表達(dá)多種黏附分子和細(xì)胞因子 - CD2/7/58/54 - CSF-I TNF-a IFN- TGF-表達(dá)

3、和調(diào)節(jié)VEGF和Ang免疫識別和保護(hù) -胚胎的黏附、植入、血管生成及胎盤發(fā)育表達(dá)雌激素和孕激素受體孕酮可促進(jìn)其原位增生NK細(xì)胞的自分泌反饋環(huán)路與流產(chǎn)相關(guān)NK細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子TWEAKNK細(xì)胞表達(dá)TWEAK的受體Fn14LPS誘導(dǎo)孕鼠流產(chǎn)TWEAK 受體Fn14注射抗TWEAK抗體 - NKG2D TNF-妊娠早期Th1/Th2平衡學(xué)說Th1型細(xì)胞因子 - IFN- TNF-IL-2/12Th2型細(xì)胞因子 - IL4/5/6/10/13 TGF-Th1/Th2平衡學(xué)說細(xì)胞免疫 - Th1 - 反復(fù)流產(chǎn)體液免疫 - Th2 - 正常妊娠Th1、Th2之間相互拮抗Th17的來源CD4+CD161+

4、純真T細(xì)胞胸腺和臍帶血來源：Porperties and origin of human Th17 cells. S Romagnani,et al.Molecul Immuno.2009.2Th17的一般功能Th17分泌的IL-17對小鼠的妊娠有負(fù)面影響第1組：CBA/J()BALB/c() 注射生理鹽水第2組：CBA/J()BALB/c() 注射IL-17第3組：CBA/J()DBA/2() 注射生理鹽水來源：IL-17 Induces Fetal Loss in a CBA/JBALB/c Mouse Model, and an Anti-IL-17 Antibody Prevents

5、Fetal Loss in a CBA/J DBA/2 Mouse Model.Wang-Ming Xu, et al.AJRI.2016.1抗IL-17抗體可降低流產(chǎn)高危小鼠的流產(chǎn)率第1組：CBA/J()BALB/c() 注射生理鹽水第2組：CBA/J()DBA/2() 注射生理鹽水第3組：CBA/J()DBA/2() 注射抗IL-17抗體來源：IL-17 Induces Fetal Loss in a CBA/JBALB/c Mouse Model, and an Anti-IL-17 Antibody Prevents Fetal Loss in a CBA/J DBA/2 Mouse

6、Model.Wang-Ming Xu, et al.AJRI.2016.1Treg可維持妊娠狀態(tài)向高危流產(chǎn)孕鼠注射IL-10 -流產(chǎn)風(fēng)險正常孕鼠的Treg細(xì)胞輸入高危流產(chǎn)孕鼠 -流產(chǎn)風(fēng)險向正常孕鼠注射抗CD25抗體 -流產(chǎn)風(fēng)險Treg/Th17在妊娠中的變化在原因不明型反復(fù)自然流產(chǎn)患者中Treg細(xì)胞 Foxp3 mRNATh17細(xì)胞 ROR-t mRNAIL-6 IL-17 IL-10Treg/Th17在妊娠中的變化對反復(fù)流產(chǎn)患者進(jìn)行淋巴免疫治療后Treg細(xì)胞 Foxp3 mRNATh17細(xì)胞 ROR-t mRNATGF-和Th2相關(guān)細(xì)胞因子 IL-17和Th1相關(guān)細(xì)胞因子Treg/Th17平

7、衡學(xué)說炎癥狀態(tài) - Th17 - 反復(fù)流產(chǎn)抑制炎癥 - Treg - 正常妊娠Th17、Treg相互拮抗Th1/Th2/Th17/Treg平衡學(xué)說炎癥狀態(tài)/細(xì)胞免疫 - Th1 & Th17 - 反復(fù)流產(chǎn)抑制炎癥/體液免疫 - Th2 & Treg - 正常妊娠 四種細(xì)胞彼此調(diào)控關(guān)系復(fù)雜Th1 IL-2，IFN- Th2 Th17Th2 TGF- Th1 Th17Treg/Th2 IL-10 Th1 Treg TGF- Th1 Th2治療方法淋巴細(xì)胞主動免疫治療糖皮質(zhì)激素治療靜脈內(nèi)免疫球蛋白療法注射抗TNF-抗體注射抗IL-17抗體Treg細(xì)胞移植展望針對子宮蛻膜微環(huán)境進(jìn)行研究增加Th1/Th

8、2/Th17/Treg平衡學(xué)說的細(xì)節(jié)提出更多治療方法并評估其安全性參考文獻(xiàn)1.生殖免疫學(xué).李大金.復(fù)旦大學(xué)出版社.2008.72.免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制及診斷和治療.林其德等.上海交通大學(xué)學(xué)報.2009.113.主動免疫治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)58例療效分析.湯美玲等.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2011.64.URSA患者外周血免疫細(xì)胞特征及其意義的臨床研究.陳慧等.中山大學(xué)學(xué)報.2010.75.Th1/Th2/Treg/Th17細(xì)胞與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系進(jìn)展.秦衛(wèi)兵等.生殖免疫學(xué)理論與臨床新進(jìn)展.2015.116.IL-17 Induces Fetal Loss in a CBA/JBALB/c Mouse Mo

9、del, and an Anti-IL-17 Antibody Prevents Fetal Loss in a CBA/J DBA/2 Mouse Model.Wang-Ming Xu, et al.AJRI.2016.17.Alteration of Th17 and Treg cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion before and after lymphocyte immunization therapy.Wu L,et al. Reprod Biol Endocrinol.2014.88.

10、Treg/Th17 Cell Imbalance and IL-6 Profile in Patients With Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion.Zhu L,et al.Reprod Sci.2016.109.Porperties and origin of human Th17 cells. S Romagnani,et al.Molecul Immuno.2009.210.Endogenous TWEAK is critical for regulating the function of mouse uterine natural killer cells in an immunological model of pregnancy loss.X Qi, et al. Immunology. 2016.311.Uterine and circulatin