1、 附件2羥乙基淀粉130/0.4電解質(zhì)注射液說明書安全性內(nèi)容修訂要求注：說明書必須包含且不限于以下內(nèi)容一、【警示語】在成人危重癥患者，包括膿毒癥患者中，羥乙基淀粉的使用會增加以下風(fēng)險(xiǎn)：死亡腎臟替代治療對于成人危重癥患者，包括膿毒癥患者，禁止使用羥乙基淀粉。二、【不良反應(yīng)】在輸注過程中，如患者發(fā)生不可耐受的反應(yīng)，應(yīng)立即終止給藥，并給予適當(dāng)處置。不良反應(yīng)分為：很常見（1/10），常見（1/100且1/10），不常見（1/1,000且1/100），罕見（1/10,000且1/1,000），極罕見（1/10,000），未知（現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估算）。血液和淋巴系統(tǒng)異常根據(jù)文獻(xiàn)資料，B. Braun Mels

2、ungen AG產(chǎn)品很常見（與劑量有關(guān)）：血細(xì)胞比容降低，血漿蛋白質(zhì)濃度降低；常見：凝血因子稀釋，出血時(shí)間和aPTT延長，F(xiàn)VIII/vWF復(fù)合物水平降低。Fresenius Kabi Deutschland GmbH產(chǎn)品罕見（大劑量使用）：與劑量相關(guān)的凝血異常。免疫系統(tǒng)異常罕見：過敏/過敏樣反應(yīng)（過敏、類似輕度的流感樣癥狀、心動過緩、心動過速、支氣管痙攣、非心源性肺水腫）。使用本品期間，如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸注，并采取適當(dāng)?shù)木戎未胧┲敝涟Y狀消失。皮膚和皮下組織異常皮膚瘙癢。（根據(jù)文獻(xiàn)資料，F(xiàn)resenius Kabi Deutschland GmbH產(chǎn)品此不良反應(yīng)常見，B. Braun

3、 Melsungen AG產(chǎn)品不常見）腎臟和泌尿系統(tǒng)異常頻率未知：腎損傷。肝膽異常頻率未知：肝損傷。實(shí)驗(yàn)室檢查異常很常見（與劑量相關(guān)）：血清淀粉酶濃度可能升高，干擾胰腺炎的診斷。淀粉酶升高是由于淀粉酶與羥乙基淀粉形成復(fù)合物，從而延緩了淀粉酶的代謝，不應(yīng)診斷為胰腺炎。大劑量使用時(shí)，因血液稀釋效應(yīng)，相應(yīng)的血液成分如凝血因子、血漿蛋白及紅細(xì)胞壓積降低。（根據(jù)文獻(xiàn)資料，F(xiàn)resenius Kabi Deutschland GmbH產(chǎn)品此不良反應(yīng)常見，B. Braun Melsungen AG產(chǎn)品很常見）另有貧血、紅細(xì)胞減少、呼吸功能不全、處置后出血、創(chuàng)傷出血的報(bào)告。有關(guān)特定不良反應(yīng)的信息過敏/類過敏反

4、應(yīng)給予羥乙基淀粉后，可能發(fā)生與劑量無關(guān)的各種程度的過敏/類過敏反應(yīng)。因此，應(yīng)密切監(jiān)測所有接受淀粉輸注的患者是否發(fā)生過敏/類過敏反應(yīng)。如果發(fā)生過敏/類過敏反應(yīng)，應(yīng)立刻中止輸注并啟用一般性急救治療。無法通過試驗(yàn)預(yù)測哪些患者會發(fā)生過敏/類過敏反應(yīng)，也無法預(yù)測此類反應(yīng)的過程和嚴(yán)重性。利用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行預(yù)防治療未證實(shí)有預(yù)防作用。三、【禁忌】-對本品中任何成份過敏者。-對于成人危重癥患者，包括膿毒癥患者，禁止使用羥乙基淀粉產(chǎn)品。因?yàn)樵谶@類患者中，羥乙基淀粉的使用會增加死亡和腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)。-燒傷-腎功能不全或腎臟替代治療（如，接受透析治療）-顱內(nèi)或者腦出血-危重癥患者（特別是重癥監(jiān)護(hù)（ICU）中的患者

5、）-液體超負(fù)荷-肺水腫-脫水-嚴(yán)重高鈉血癥或高氯血癥-高鉀血癥-嚴(yán)重肝功能損傷-充血性心力衰竭-既存的出凝血障礙或者出血性疾病-器官移植患者四、【注意事項(xiàng)】本品上市許可持有人或生產(chǎn)廠應(yīng)針對本品的適用人群、禁忌人群等限定內(nèi)容對使用者進(jìn)行培訓(xùn)。一般注意事項(xiàng)：由于有發(fā)生超敏反應(yīng)（過敏及過敏樣）的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)對患者進(jìn)行密切的監(jiān)護(hù)并且緩慢輸注。手術(shù)與創(chuàng)傷：有關(guān)手術(shù)和創(chuàng)傷患者安全使用羥乙基淀粉的長期數(shù)據(jù)不足。應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療的預(yù)期獲益與長期安全的不確定性。應(yīng)考慮其他替代的治療方案。羥乙基淀粉用于容量替代必須經(jīng)過仔細(xì)考慮，并且應(yīng)使用血流動力學(xué)監(jiān)控進(jìn)行容量和劑量控制。必須保證充足的液體攝取。如果發(fā)生重度脫水，應(yīng)

6、首先給予晶體溶液。必須避免由于過量或者輸注過快引起的容量過載。使用時(shí)應(yīng)仔細(xì)調(diào)整劑量，尤其在給有肺和心臟循環(huán)系統(tǒng)疾病患者用藥時(shí)。避免液體負(fù)荷過重，對于心功能不全的患者，應(yīng)調(diào)整劑量。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血清電解質(zhì)、液體平衡和腎功能。根據(jù)個(gè)人需要進(jìn)行電解質(zhì)和液體的替代治療。當(dāng)出現(xiàn)腎臟損傷的征兆時(shí)必須立即停藥。建議對腎功能進(jìn)行監(jiān)測。對于住院患者應(yīng)持續(xù)監(jiān)測腎功能至少90天，因?yàn)橛休斎肓u乙基淀粉后，最長至90天使用腎臟替代治療的報(bào)道。對肝功能損傷的患者使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。使用本品，應(yīng)監(jiān)測肝功能。必須避免低血容量患者大劑量使用羥乙基淀粉溶液而導(dǎo)致的嚴(yán)重血液稀釋。重復(fù)給藥時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測凝血參數(shù)。出現(xiàn)凝血功能障礙時(shí)立即停

7、藥。因?yàn)樵黾映鲅L(fēng)險(xiǎn)，不推薦在體外循環(huán)心臟直視手術(shù)的患者中使用羥乙基淀粉。大劑量使用本品可導(dǎo)致血液稀釋，可能會助長外傷性的大出血患者出血。電解質(zhì)異常的患者用藥應(yīng)特別注意，如高鉀、高鈉、高鎂及高氯血癥的患者。如果患者存在代謝性堿中毒或必須避免發(fā)生堿中毒時(shí)，推薦使用以鹽水為基礎(chǔ)的溶液，如羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液。文獻(xiàn)報(bào)告：1有報(bào)告顯示，在國外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，給予重癥膿毒癥患者羥乙基淀粉制劑，相較于給予醋酸林格液，給藥后90天時(shí)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，需要腎替代療法的患者比例增高。給予ICU入院患者（包括膿毒癥患者）羥乙基淀粉時(shí)，相較于給予生理鹽水，給藥后截至90天的死亡風(fēng)險(xiǎn)未見增加，需要進(jìn)行腎

8、替代治療的患者比例增加。2有報(bào)告顯示，在國外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，在使用成人的人工心肺進(jìn)行的心臟手術(shù)時(shí)的液體管理時(shí)，給予羥乙基淀粉，相較于給予白蛋白，需要輸血的術(shù)后出血和由于出血需要再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)增高。對實(shí)驗(yàn)室檢測的影響：羥乙基淀粉溶液給藥時(shí)，可能會引起短暫性的血清淀粉酶的水平升高，這會干擾胰腺炎的診斷。應(yīng)避免將此種現(xiàn)象誤認(rèn)為胰腺損傷。其他：如果沒有配伍研究，本品不能與其它藥品混合使用。如果在特別情況下需要與其他藥物混合，要注意相容性（無絮狀或沉淀）、無菌及均勻混合。袋開啟后，應(yīng)立即使用。超過有效期后不能使用；僅供一次性使用，未用完的藥品應(yīng)丟棄。本品在輸液容器與輸液裝置連接后需立即給藥。不得重新連接部

9、分使用了的容器。只有在溶液澄清及容器未損壞時(shí)使用。放在兒童不能接觸到的地方。使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，應(yīng)停止輸注，并咨詢醫(yī)生。同時(shí)使用其他藥品，請告知醫(yī)生。運(yùn)動員慎用。五、【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦未在孕婦中開展羥乙基淀粉隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。如果接受羥乙基淀粉治療的孕婦產(chǎn)生過敏/過敏樣反應(yīng)，會對胎兒產(chǎn)生不良影響。只有在對胎兒的潛在利益大于可能風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在妊娠時(shí)使用本品。尤其是在懷孕前三個(gè)月使用本品治療時(shí)。必須特別注意避免過量引起高血容量從而導(dǎo)致病理性血液稀釋及胎兒缺氧。哺乳尚不確定羥乙基淀粉能否通過母乳分泌，對哺乳期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果一定要使用本品，可以考慮暫時(shí)性停止

10、哺乳。六、【兒童用藥】兒童用藥的研究數(shù)據(jù)有限，安全有效性尚未確立，因此不推薦在該類人群中使用羥乙基淀粉類產(chǎn)品。一項(xiàng)歐洲多中心前瞻性上市后安全性觀察研究（PASS）用來對12歲以下正在接受手術(shù)的兒童患者（n=1130）使用Venofundin 6%（6%羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液）和Tetraspan 6%（羥乙基淀粉130/0.42電解質(zhì)注射液）中進(jìn)行評估。通過可能的不良反應(yīng)、酸-堿平衡、電解質(zhì)和血紅蛋白改變評價(jià)手術(shù)期間兒童患者使用羥乙基淀粉的安全性。未觀察到與羥乙基淀粉直接相關(guān)的嚴(yán)重或重要藥品不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量相關(guān)性，但是不能證明與年齡是否相關(guān)。結(jié)論：手術(shù)期間使用20

11、mL/kg體重以內(nèi)的劑量對兒童患者來說似乎是安全的。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，接受擇期手術(shù)的新生兒和2歲以下嬰兒被隨機(jī)入組至Voluven（6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液）（N=41）或者5%白蛋白（N=41）。平均給予Voluven的劑量為169mL/kg。在另一個(gè)試驗(yàn)中，接受心臟手術(shù)的212歲的兒童被隨機(jī)入組至Voluven（N=31）或5%白蛋白（N=30）。平均給予Voluven的劑量為3611mL/kg。但是不推薦按照以上數(shù)據(jù)用藥。七、【老年用藥】尚無針對老年患者用藥的臨床試驗(yàn)。在參加6%羥乙基淀粉130/0.4 0.9%氯化鈉注射液臨床試驗(yàn)受試者（N = 471）中，32%的受試者年齡 65歲，7%的受試者年齡75歲。在這些受試者與年輕受試者之間，并未發(fā)現(xiàn)本品的安全性或有效性存在總體差異。其他報(bào)告的臨床經(jīng)驗(yàn)也沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者間存在顯著性差異，但不應(yīng)忽略部分老年患者對藥物的敏感性更高。一般情況下，老年患者的生理機(jī)能下降，應(yīng)注意降低劑量等。八、【藥物相互作用】與腎毒性藥品合用：羥乙基淀粉溶液和潛在的腎毒性藥品，例如氨基糖苷類合用，可能會增強(qiáng)對腎臟的不良反應(yīng)。與引起鈉潴留藥品合用：由于本品本身含有電解質(zhì)，所以當(dāng)與會引起鉀鈉潴留的藥品共同給藥時(shí)需慎重考慮。九、【藥物過量】癥狀本品過量會導(dǎo)致非預(yù)期的高血容