1、1微生物室與臨床溝通的重要性山東省立醫(yī)院檢驗(yàn)科李平2主 要 內(nèi) 容抗菌藥的濫用及細(xì)菌的耐藥性問題抗菌治療：經(jīng)驗(yàn)治療與病原治療病原診斷存在的問題，微生物與臨床溝通的重要性3抗生素Antibiotic抗微生物藥物 Antimicrobial agents抗菌藥抗病毒藥抗菌藥物 Antibacterial agents抗生素合成抗菌藥化療藥物 Chemotherapeutic agents抗微生物藥腫瘤化療藥抗感染藥物 Anti-infectives抗微生物藥抗寄生蟲藥幾個(gè)概念4幾個(gè)概念抗生素是抗菌作用的微生物產(chǎn)物及其半合成衍生物稱為抗生素。如青霉素類、頭孢菌素類、曾用名“抗菌素”，現(xiàn)已不用。合成抗

2、菌藥人工合成的具有抑制細(xì)菌作用的藥物。 1、喹諾酮類：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等 2、磺胺類藥：磺胺嘧啶、新諾明SMZ 、甲氧芐啶 3、 呋喃類：呋喃妥因抗菌藥物（抗生素+合成抗菌藥）是微生物或人工合成的具有抑制細(xì)菌作用的藥物抗微生物藥物（抗菌藥物+抗病毒菌藥） 即殺滅或抑制微生物生長或繁殖的藥物。包括抗菌藥物、抗病毒菌藥、抗滴蟲原蟲藥物、抗支原體藥物、抗衣原體藥物、抗立克次體藥物等，但不包括抗寄生蟲藥物?？垢腥舅幬?抗微生物藥物+抗寄生蟲藥物化療藥物抗微生物藥腫瘤化療藥5DNA引導(dǎo)的RNA多聚酶鏈霉素慶大霉素、妥布霉素（氨基糖苷類）阿米卡星蛋白合成（tRNA）莫匹羅星DNARNA503

3、050305030核糖體THFADHFAPABADNA旋轉(zhuǎn)酶（解旋、螺旋）喹諾酮類利福平細(xì)胞壁蛋白合成（50S抑制劑）紅霉素氯霉素克林霉素蛋白合成（30S抑制劑）細(xì)胞膜多粘菌素氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶細(xì)胞壁合成環(huán)絲氨酸萬古霉素、替考拉寧桿菌肽青霉素類頭孢菌素類拉氧頭孢碳青霉烯類葉酸代謝甲氧芐啶磺胺類藥周質(zhì)空間-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶四環(huán)素大觀霉素細(xì)菌模式圖7細(xì)菌主要的耐藥機(jī)制滅活酶與鈍化酶的產(chǎn)生抗生素滲透屏障作用靶位結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌代謝狀態(tài)，營養(yǎng)缺陷等細(xì)菌菌膜形成8細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生抗生素靶位點(diǎn)改變 孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變10我國178家醫(yī)院年住院患者抗菌藥使用調(diào)查（中華醫(yī)院感染雜

4、志 2002; 12:881）2001年住院患者中使用抗菌藥57(最高97)，聯(lián)合用者占41使用率80%: 兒科、ICU、呼吸科使用率6070：外科、婦產(chǎn)科、五官科11門診病人抗菌藥使用情況門診病人抗菌藥使用率3740%: 兒科、婦產(chǎn)科、耳鼻喉科、口腔科3039：內(nèi)科、皮膚科、眼科25：外科 （中國臨床藥學(xué)雜志 2003; 12: 236）占門診處方24.5 （中國藥物與臨床 2006; 6: 128）12常見的抗菌藥濫用現(xiàn)象上呼吸道病毒感染（感冒）時(shí)用抗菌藥兒童病毒性肺炎時(shí)用抗菌藥病毒性腹瀉時(shí)用抗菌藥不恰當(dāng)?shù)目咕庮A(yù)防用藥2010年中國家庭藥箱調(diào)查顯示：79%的居民有自備抗菌藥的習(xí)慣75%的

5、居民在本人或家人有炎癥或感冒發(fā)燒時(shí)，會(huì)自行服用抗菌藥 141997年國內(nèi)喹諾酮類使用情況總量 (噸)獸用量 (噸)諾氟沙星110040036環(huán)丙沙星2008542氧氟沙星501530(沈敘莊, 楊永弘. 中國細(xì)菌耐藥與抗感染化療研究進(jìn)展, p.75)抗菌藥物在畜牧業(yè)的應(yīng)用15Prescribed amounts of veterinary antimicrobial agents in Norwegian aquaculture in 2007抗菌藥在水產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用（挪威資料）NORM, NORM-VET 2007Usage of Antimicrobial Agents and occurre

6、nce of Antimicrobial Resistance in Norway千克大西洋鱈魚 三文魚 比目魚 其他17耐藥菌株極少xx耐藥菌株為主抗生素暴露xxxxxxxxxx抗菌藥物的使用，篩選出耐藥細(xì)菌18上海地區(qū)大腸桿菌產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰胺酶比例的上升趨勢（這些產(chǎn)酶菌基本上對頭孢菌素耐藥）YearESBL %19對某些泛耐藥菌感染，甚至無藥可用Post-antibiotic era此細(xì)菌對所有抗菌藥耐藥，R, resistant，表示耐藥 20臨床常見“超級細(xì)菌”MRSA：甲氧西林耐藥金葡菌：我國檢出率50%VRE：萬古霉素耐藥腸球菌碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌（鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌

7、、腸桿菌科細(xì)菌）：我國鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率50泛耐藥革蘭陰性桿菌：近年來我國明顯上升（鮑曼不動(dòng)桿菌2007，3；2008，11；2009，17）KPC-2NDM-1“超級細(xì)菌”2010年8月20日WHO作出以下評估：攜帶NDM-1基因細(xì)菌的出現(xiàn)，表明細(xì)菌耐藥性已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問題 212010年8月報(bào)道了超級耐藥細(xì)菌NDM-1引起全社會(huì)的關(guān)注對幾乎所有抗菌藥耐藥，給抗菌治療帶來極大挑戰(zhàn)多種腸桿菌科等細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)快速從南亞地區(qū)傳播到歐美國家，現(xiàn)已全球播散，我國也已正式報(bào)告3例不僅在醫(yī)院感染，同時(shí)向社區(qū)感染擴(kuò)散22很多住院患者并非死于原發(fā)病，而是死于繼發(fā)耐藥菌感染患者，女，79歲因腦

8、中風(fēng)住院治療，經(jīng)降顱壓等治療后，神志逐漸轉(zhuǎn)清，住院2周準(zhǔn)備出院出現(xiàn)耐藥銅綠假單胞菌肺炎，幾乎對所有抗菌藥耐藥，最后因感染死亡例、腦中風(fēng)合并耐藥菌引起肺炎242011年世界衛(wèi)生日主題抵御耐藥性今天不采取行動(dòng)，明天就無藥可用全球重視抗菌藥的合理應(yīng)用25衛(wèi)生部領(lǐng)導(dǎo)重視抗菌藥合理應(yīng)用2011年2月，全國醫(yī)療管理工作會(huì)議上，衛(wèi)生部副部長馬曉偉指出要綜合治理抗菌藥不合理應(yīng)用問題，決定在全國進(jìn)行“抗菌藥物應(yīng)用專項(xiàng)治理行動(dòng)”2011年4月7日，在北京舉行的世界衛(wèi)生日主題活動(dòng)上，衛(wèi)生部副部長馬曉偉表示，衛(wèi)生部將采取系列措施加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，減少抗菌藥物不合理使用成立“衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)”，起草、下

9、發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物管理辦法 27細(xì)菌感染的診治是復(fù)雜的需掌握多個(gè)學(xué)科的知識 病原菌及藥敏 感染輕重程度 感染部位感染抗菌藥人體 人體免疫狀態(tài) 基礎(chǔ)疾病 藥物動(dòng)力學(xué)特性如組織穿透性 不良反應(yīng)沒有最好的抗菌藥 只有最合適的抗菌藥28細(xì)菌感染的治療病原治療不同細(xì)菌的感染，選用不同抗菌藥物同一種細(xì)菌感染，根據(jù)不同的藥物敏感性選用不同抗菌藥經(jīng)驗(yàn)治療根據(jù)不同感染部位的常見病原菌及其對抗菌藥的敏感性選擇抗菌藥29為何要進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療？現(xiàn)實(shí)性：許多細(xì)菌感染并不能獲得病原菌如社區(qū)獲得性肺炎病原微生物培養(yǎng)的陽性率低必要性：細(xì)菌培養(yǎng)需要的時(shí)間長，臨床不可能等待病原微生物報(bào)告后再用藥，所以常常在留取相應(yīng)的標(biāo)本后，

10、先采用經(jīng)驗(yàn)治療，等細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果出來后再調(diào)整用藥可行性：各類感染、各部位感染均有其常見微生物，當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性可通過細(xì)菌耐藥性監(jiān)測獲知30國內(nèi)社區(qū)獲得性肺炎常見致病原構(gòu)成(610例)（* 共入組665例病人，其中完成非典型致病原檢測的為610例，故 CAP致病原譜分析在610例樣本中計(jì)算）劉又寧，等. 中華結(jié)核和呼吸雜志 2006; 29(1):3-8社區(qū)獲得性肺炎流調(diào)，病原學(xué)近50陰性31例.培養(yǎng)陽性的細(xì)菌并非都是致病菌男性，75歲發(fā)熱、咳嗽10天，痰少檢體：兩肺呼吸音粗，未聞羅音肺CT：右下肺炎痰培養(yǎng)：MRSA，肺炎克雷伯菌臨床診斷：右下肺炎治療：萬古霉素頭孢噻肟，后又加氟康唑治療反應(yīng)：

11、不退熱、癥狀未緩解會(huì)診意見：考慮為非典型病原體肺炎，停原用抗菌藥，改紅霉素靜滴，次日體溫下降32例：化膿性咽炎、扁桃體炎的經(jīng)驗(yàn)治療常見病原菌：化膿性鏈球菌抗菌藥選用：首選青霉素可選頭孢菌素阿奇霉素、克林霉素：細(xì)菌耐藥性高避免選用氨基糖苷類如慶大霉素：耐藥盡可能不選喹諾酮類：敏感性差；控制喹諾酮類的適應(yīng)證，減少耐藥菌產(chǎn)生沒有最好的抗菌藥 只有最合適的抗菌藥33例：心內(nèi)膜炎的經(jīng)驗(yàn)治療常見病原微生物選用抗菌藥天然瓣膜心內(nèi)膜炎草綠色鏈球菌（最常見）MSSA腸球菌青霉素G氨基糖苷類人工瓣膜心內(nèi)膜炎（換瓣后3月內(nèi)）MRSA（最常見）革蘭陰性桿菌萬古霉素磷霉素利福平34例：尿路感染的經(jīng)驗(yàn)治療藥物選擇常見病原

12、微生物選用抗菌藥急性尿路感染大腸埃希菌（80-90）腐生葡萄球菌（膀胱炎）頭孢菌素、 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、喹諾酮類復(fù)雜性、反復(fù)發(fā)作性尿路感染大腸埃希菌腸球菌其他腸桿菌科細(xì)菌糖非發(fā)酵菌真菌頭孢菌素、 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類35經(jīng)驗(yàn)治療不是無目標(biāo)的用藥經(jīng)驗(yàn)治療中“隱含”著病原治療，是針對某部位感染的常見病原菌的治療經(jīng)驗(yàn)治療廣泛覆蓋治療使用廣譜抗菌藥36例化療粒缺感染男，25y，化療后粒缺，發(fā)熱周?？人?、咳痰少，右上腹痛。檢體：T38.9C，心肺(-)，肝區(qū)叩痛。輔檢：化療后血Wbc 1109/L，目前恢復(fù)正常范圍。肺右上肺高密度團(tuán)塊影，超及肝內(nèi)多發(fā)性低密度灶，脾內(nèi)個(gè)低

13、密度灶。目前用藥：頭孢哌酮/舒巴坦、萬古霉素、伏立康唑問題：診斷、治療37例化療粒缺感染診斷：肝脾膿腫（細(xì)菌性）肺炎（真菌性？）抗菌治療：保留伏立康唑，停頭孢哌酮/舒巴坦、萬古霉素亞胺培南.q8h靜滴異帕米星0.4 q12h 靜滴（均針對GNB）復(fù)查肝腎功能、尿常規(guī)2次/周次日熱退，月后肝脾膿腫完全吸收，肺內(nèi)仍見高密度灶（考慮仍需繼續(xù)抗真菌治療）38粒缺感染病例分析肝脾膿腫病原分析：腸桿菌科細(xì)菌如肺克、大腸最常見（追問病史，在當(dāng)?shù)刈≡簳r(shí)次血培養(yǎng)陽性為大腸）厭氧菌腸桿菌科細(xì)菌耐藥性：目前國內(nèi)大腸、肺克產(chǎn)ESBL約產(chǎn)ESBL大腸埃希菌重癥感染治療首選碳青霉烯類大腸對喹諾酮類耐藥率高，無藥敏結(jié)果不能

14、用曾用亞胺培南無效分析：當(dāng)時(shí)粒缺劑量偏低, 2g/d未聯(lián)合用藥39粒缺感染的抗感染治療病原診斷重要如不能明確病原，應(yīng)根據(jù)感染部位、入侵途徑、輔助檢查如影像學(xué)及用藥情況，推斷最可能的病原根據(jù)最可能的病原及其耐藥性，有重點(diǎn)地（抗革蘭陽性或陰性細(xì)菌，或真菌為主）設(shè)定抗菌方案：足量、聯(lián)合40盡可能進(jìn)行病原治療的益處病原治療是有針對性的治療：根據(jù)病原及藥敏選用藥物提高療效增加使用窄譜抗菌藥的可能減少聯(lián)合用藥的可能減少不良反應(yīng)降低藥品費(fèi)用41例 腸球菌感染的治療男性, 78y, 前列腺Ca術(shù)后, 膀胱造瘺反復(fù)尿混、尿常規(guī)異常2年，曾用多種頭孢菌素、左氧氟沙星等好轉(zhuǎn)。近3月復(fù)發(fā)，使用多種藥物無效尿培養(yǎng)：糞腸

15、球菌敏感：氨芐西林、阿米卡星、萬古霉素、替考拉寧、呋喃妥因耐藥：環(huán)丙沙星、紅霉素治療：氨芐西林 靜脈口服或 氨芐西林 靜脈呋喃妥因 口服經(jīng)驗(yàn)治療可能出現(xiàn)治療失敗在經(jīng)驗(yàn)治療前，應(yīng)送標(biāo)本做病原檢查42腸球菌感染的抗菌藥物選擇首選氨芐西林青霉素過敏者或耐藥者選用萬古霉素或去甲萬古霉素紅霉素、環(huán)丙沙星等敏感性低對頭孢菌素天然耐藥萬古霉素耐藥腸球菌 (VRE)利奈唑胺43例 產(chǎn)ESBL菌腹腔感染F，75y化膿性膽囊炎術(shù)后1周，仍發(fā)熱，B超示少量腹腔積液。排除肺部感染手術(shù)前后使用頭孢噻肟甲硝唑臨床診斷：腹腔感染問題：感染病原菌？如何調(diào)整抗菌藥？44例 產(chǎn)ESBL菌腹腔感染膽汁培養(yǎng)：大腸埃希菌，ESBL改用

16、亞胺培南(從“經(jīng)驗(yàn)治療”轉(zhuǎn)為“病原治療”)，體溫下降，痊愈出院45使用第三代頭孢菌素?zé)o效腹腔感染的抗菌治療考慮產(chǎn)ESBL大腸或肺克等GNB感染碳?xì)涿瓜╊悾禾貏e是用于老年人、有基礎(chǔ)疾病等患者內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦阿莫西林-克拉維酸腸球菌屬細(xì)菌感染氨芐西林及其他青霉素制劑萬古霉素、去甲萬古霉素利奈唑胺46例 腸球菌感染的治療男性, 78y, 前列腺Ca術(shù)后, 膀胱造瘺反復(fù)尿混、尿常規(guī)異常2年，曾用多種頭孢菌素、左氧氟沙星等好轉(zhuǎn)。近3月復(fù)發(fā)，使用多種藥物無效尿培養(yǎng)：糞腸球菌敏感：氨芐西林、阿米卡星、萬古霉素、替考拉寧、呋喃妥因耐藥：環(huán)丙沙星、紅霉素治療：氨芐西林（氨芐青

17、霉素） 靜脈口服或 氨芐西林 靜脈呋喃妥因 口服抗菌藥并不是貴的就好，不是新藥就好，不是進(jìn)口品就好對病原菌有針對性的才好，有時(shí)青霉素就是最好的藥物47例、肺炎支原體肺炎的治療女，56歲發(fā)熱、咳嗽、咳痰2天，到某院急診，診斷為肺炎使用頭孢菌素靜脈滴注，7天后仍發(fā)熱，咳嗽、咳痰無好轉(zhuǎn)根據(jù)臨床表現(xiàn)考慮為肺炎支原體感染調(diào)整用藥：停靜脈滴注，改莫西沙星口服次日體溫退，癥狀好轉(zhuǎn)，痊愈并不是靜脈滴注的抗菌藥就比口服的好48同一種細(xì)菌，耐藥性不同選用的藥物也完全不同不產(chǎn)青霉素酶菌株（MIC）是主要的療效決定因素多數(shù)內(nèi)酰胺類的t1/2 1 h，且無抗生素后效應(yīng)或后效應(yīng)時(shí)間短，必須每日多次給藥，推薦q4h 或q6

18、h給藥內(nèi)酰胺類臨床應(yīng)用特別是在門急診應(yīng)用中的常見問題是，為圖方便將一日的劑量1次給藥，這種給藥方法，達(dá)不到TMIC的PK/PD要求，將嚴(yán)重影響臨床療效51氨基糖苷類及喹諾酮類每天一次給藥更好為濃度依賴型藥物藥物具較長的抗生素后效應(yīng)增加單次給藥劑量，提高血藥峰濃度與MIC比值(Cmax/MIC)，可增強(qiáng)殺菌作用52例 社區(qū)獲得性下呼吸道感染女性，76歲發(fā)熱12天，無明顯咳嗽、咳痰已用頭孢呋辛3g qd左氧氟沙星、頭孢哌酮-舒巴坦左氧氟沙星氟康唑等治療無效問題：發(fā)熱原因？抗菌藥物選擇？體檢：兩肺背部可聞濕羅音肺CT：兩肺少量滲出，少量胸腔積液考慮發(fā)熱由肺部感染所致，病原菌首先考慮鏈球菌屬，合并口腔

19、厭氧菌可能用藥：單用阿莫西林-克拉維酸 2.4 ivgtt q12h，次日起體溫下降53例 社區(qū)獲得性下呼吸道感染 討論呼吸道感染是最常見的社區(qū)獲得性感染，其次為尿路感染、膽道腹腔感染等，門急診發(fā)熱病人首先從這幾個(gè)部位尋找感染源病原診斷：社區(qū)獲得性呼吸道感染應(yīng)考慮鏈球菌屬感染可能原治療方案無效的原因：頭孢呋辛3g qd：用藥不規(guī)范頭孢哌酮-舒巴坦：對革蘭陽性菌的作用差54主 要 內(nèi) 容抗菌藥的濫用及細(xì)菌的耐藥性問題抗菌治療：經(jīng)驗(yàn)治療與病原治療病原診斷存在的問題，微生物與臨床溝通的重要性55我國近年來臨床微生物學(xué)的進(jìn)步顯著表現(xiàn)在：設(shè)備的更新人員數(shù)量及高學(xué)歷人員的增加及時(shí)報(bào)告血培養(yǎng)陽性結(jié)果（多次報(bào)

20、告、電話報(bào)告）科研水平的上升各單位較以往重視臨床微生物室的建設(shè)細(xì)菌感染診治的要求院感的要求：送檢率、血培養(yǎng)同時(shí)送檢需氧厭氧各2瓶56目前我國病原微生物檢查存在的問題標(biāo)本送檢率低，現(xiàn)衛(wèi)生部要求抗菌治療性應(yīng)用的30標(biāo)本培養(yǎng)陽性率低，原因：未在使用抗菌藥前送檢送檢標(biāo)本質(zhì)量差實(shí)驗(yàn)室技術(shù)問題血培養(yǎng)送檢率低實(shí)驗(yàn)室與臨床溝通不夠57個(gè)例：李斯特菌腦膜炎男，40歲，建筑工程管理發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐6天，復(fù)視4天入院。檢體：克氏征、布氏征陽性，左眼外展障礙CSF：Wbc 300106/L；外周血Wbc偏高T3，T4淋巴細(xì)胞正常，無其他免疫功能缺陷使用頭孢曲松治療3天無效58個(gè)例：李斯特菌腦膜炎入院后CSF細(xì)菌培養(yǎng)，同時(shí)10ml注入血培養(yǎng)瓶中送培養(yǎng)，細(xì)菌報(bào)告為李斯