1、急性冠脈綜合征的抗栓治療策略北京安貞醫(yī)院周玉杰急性冠狀動(dòng)脈綜合征定義(Acute Coronary Syndrome, ACS)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂(rupture)或糜爛(erosion)，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征根據(jù)心電圖表現(xiàn)分為ST段抬高型（STE-ACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS） ACS的分類急性冠脈綜合征動(dòng)脈粥樣硬化疾病的“冰山一角”急性冠狀動(dòng)脈綜合征的流行病學(xué)據(jù)流調(diào)資料顯示我國急性冠脈綜合征的年發(fā)病率為50/100,000人，而且這一數(shù)字正在逐年增加N Engl J Med 2005;353:1124-34在我國心臟疾病已超越惡性腫瘤

2、成為首要死亡原因Vulnerable Plaque “ Active Volcano”Thrombotic effectACSCalcified Plaque“ Dormant Volcano ”Hemodynamic effectStable Angina Clinical Presentations of Coronary DiseaseSTE-MI和NSTE-ACS病理DRUG ELUTNG STENTS to eliminate the need for CABG operations ?Dante PazzaneseGFFIM Study: Vascular Healing 4-Ye

3、ar after SES Implantation (Pathological Findings)Courtesy of R. VirmaniPt # 4 (Fast release) SEM showed 95% endothelized stent surface (F, G).Uncovered stent strut (F, arrow).NSTE-ACS抗血小板治療阿司匹林環(huán)氧化酶（COX-1）抑制劑噻氯吡定類，包括氯吡格雷和抵克力得二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑糖蛋白（GP）IIb/IIIa受體拮抗劑，包括阿昔單抗、依替巴肽和替洛非班抗血小板治療的作用機(jī)制JAMA. 2004;29

4、2:1875-18822004年ACCP7推薦的抗血小板治療JAMA. 2004;292:1875-1882Aspirin HistoryFirst synthesized in pure form by Felix Hoffman of Friedr. Bayer & Co. in 1897.(From the German acetylspirsaure + chemical suffix in)Aspirin HistoryDue to problems with the original Aspirin powder being counterfeited, it became the

5、 first pharmaceutical agent ever sold in pill form in early 1900s.First pill in USA was 5 grains (325 mg).阿司匹林對于所有沒有明確阿司匹林過敏的 NSTE ACS患者，推薦立即口服阿司匹林300mg，隨后每日口服100mg阿司匹林過敏或胃腸道疾患不能耐受的患者，應(yīng)當(dāng)使用氯吡格雷Aspirin in the Treatment of ACSWallentin LC, et al. JACC 1991;18:1587-93.0.000.050.100.150.200.25036912Month

6、sProbabilityof Death or MIPlaceboAspirin 75 mgRisk ratio 0.5295% CL 0.37-0.72What is “Aspirin Resistance?”Inability of ASA to prevent treated patients from having thrombotic events.Patrono C. J Thromb Haemost 2003;1:1710-3Conclusions ASA use associated with 23% reduction in the odds of vascular even

7、tsASA resistance 5-60%ASA resistance associated with increased risk of major adverse cardiovascular events01020304050607080Q波心梗和死亡發(fā)生率的降低（%）5 3090距離治療開始的時(shí)間（天）Lancet 1990;336:82730ASA=75毫克N=796阿司匹林降低急性冠脈綜合征患者心梗和死亡的發(fā)生氯吡格雷對于所有沒有明確阿司匹林過敏的 NSTE ACS患者，推薦立即口服氯吡格雷300 mg，隨后75 mg/日 對于不能馬上進(jìn)行診斷性導(dǎo)管術(shù)或冠脈造影后不能在5天內(nèi)行C

8、ABG術(shù)的NSTE-ACS患者，推薦立即口服氯吡格雷300 mg，隨后每日75 mg至9到12個(gè)月，同時(shí)合用阿司匹林 對于正在服用氯吡格雷并準(zhǔn)備接受CABG手術(shù)的患者，推薦術(shù)前日停用氯吡格雷抵克力得抵克力得由于其粒細(xì)胞減少等并發(fā)癥多，臨床上已漸被氯吡格雷所替代抵克力得的適應(yīng)癥與氯吡格雷大致相同，首劑口服500mg，隨后250mg每日次GP b/a受體拮抗劑對于中高危的NSTE-ACS患者，推薦早期應(yīng)用依替巴肽或替洛非班，同時(shí)合用阿司匹林和普通肝素 GPIIb/IIIa受體拮抗劑臨床研究安慰劑較好IIb/IIIa 較好試驗(yàn)安慰劑IIb/IIIaN0.1110RESTORE1.1%0.9%12,9

9、40EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACT I1.0%67891.2%IMPACT II0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20,186OR & 95% CI0.73 (0.55, 0.96)P=0.02430 天死亡27% P=0.024GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的應(yīng)用安慰

10、劑更好IIb/IIIa 拮抗劑更好00.511.52危險(xiǎn)比 & 95% CI試驗(yàn)名稱安慰劑IIb/IIIaNEPIC9.6%6.6%2,099IMPACT-II8.5%7.0%4,010EPILOG9.1%4.0%2,792CAPTURE9.0%4.8%1,2656.3%RESTORE5.1%2,14110.2%EPISTENT5.2%2,3990.62 (0.55, 0.71)p 0.0000000018.8%匯總5.6%16,770ESPRIT2,06410.2%6.3%30 天死亡/心梗38% (P 0.00000001)GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的應(yīng)用GPIIb/IIIa

11、受體拮抗劑在ACS中的應(yīng)用PRISM7.1%5.8%*0.800.60-1.06PRISM-PLUS12.0%(*)8.7%0.700.50-0.98( )13.6%*1.170.80-1.70PARAGON-A11.7%(l)10.3%0.870.58-1.29(h)12.3%1.060.72-1.55 PURSUIT15.7%(l)13.4%0.830.70-0.99(h)14.2%0.890.79-1.00PARAGON-B11.4%10.6%0.920.77-1.09 GUSTO-IV8.0%(24h)8.2%1.020.83-1.24(48h)9.1%1.150.94-1.39 Ov

12、erall11.8%10.8%t0.910.85-0.98O RPlaceboIV Gp IIb/IIIa95% CIPlacebo BetterGp IIb/IIIa Better01.02.0StudyP=.015*Without heparin. With/without heparin. (l), Low dose; (h), High-dose. Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189-198.9% (P=0.015)30 天死亡/心梗 9%替洛非班的用法起始30分鐘內(nèi)，靜脈輸注0.4g/kg/min，隨后0.1g/kg/min維持至少48小時(shí)；

13、應(yīng)與肝素聯(lián)用，維持APTT在正常的1.5-2.0倍或ACT在200-250秒；或與低分子肝素聯(lián)用嚴(yán)重腎功能不全（血清肌酐清除率30ml）的患者應(yīng)用時(shí)劑量減少50%替洛非班的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)出血和血小板減少禁忌癥對替洛非班過敏者活動(dòng)性內(nèi)出血患者顱內(nèi)出血史、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)脈瘤患者曾應(yīng)用替洛非班造成血小板減少的患者NSTE-ACS抗凝治療普通肝素低分子肝素選擇性間接抗Xa因子抑制劑：人工合成戊糖凝血酶直接抑制劑（Direct thrombin inhibitors, DTI）凝血機(jī)制Thromb Haemost 1999;82:165-74N Engl J Med 1997;337

14、:688-98凝血過程復(fù)雜，許多機(jī)制參與血栓的形成IXIXaXXaII (prothrombin)IIa (thrombin)I (fibrinogen)FibrinThrombusVIIaXTFPI組織因子組織損傷TFPITFPIvWF +VIIIXIIaXIaXIIIVa普通肝素Unfractionated Heparin (UFH)對于NSTE-ACS患者，推薦短期（48小時(shí)）普通肝素與抗血小板治療聯(lián)合應(yīng)用；普通肝素的初始劑量最好應(yīng)根據(jù)公斤體重調(diào)整抗血小板與短期普通肝素聯(lián)合治療降低周內(nèi)NSTE-ACS患者的死亡和心梗率Circulation 1994;89:81-88普通肝素的用法固定劑

15、量：負(fù)荷量5000U靜注，隨后1000U/小時(shí)持續(xù)靜注，將aPTT維持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍（ACT 200-300秒）按體重調(diào)節(jié)：負(fù)荷量60-70U/kg（最大5000U ），隨后12-15U/kg/小時(shí)（最大1000U/小時(shí)），將aPTT維持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍 （ACT 200-300秒）低分子肝素Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH)對于NSTE-ACS患者，推薦應(yīng)用低分子肝素替代普通肝素 對于已經(jīng)接受了低分子肝素抗凝的NSTE-ACS的患者，建議在PCI術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素抗凝低分子肝素與普通肝素低分子肝素2:1

16、 - 4:1長固定高無需低小抗 Xa:IIa 活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需 APTT 監(jiān)測對 PF4 的敏感性對血小板抑制作用普通肝素1:1短不固定低需要高大 低分子肝素的優(yōu)勢療效方面： 比小劑量肝素抗凝效果更好 可以預(yù)計(jì)的臨床效果 固定劑量 良好的藥代動(dòng)力學(xué)（半衰期長，可每日一至兩次給藥） 抗因子 Xa作用較抗凝血酶 （IIa) 作用強(qiáng)安全性方面： 出血的風(fēng)險(xiǎn)減少 血小板減少癥發(fā)生減少 由于對血小板聚集的影響減少，對最初的止血影響減少。LMWH與UFH相比減少NSTE-ACS患者30日死亡及心梗率JAMA 2004;292:89-96LMWH的用法ih Q12h推薦療程7-14日必要

17、時(shí)可監(jiān)測血漿抗Xa因子活性嚴(yán)重腎功能不全（血清肌酐清除率30ml/h）者需使用時(shí)可每日1次UFH 和LMWH的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)出血和血小板減少禁忌癥對UFH 和LMWH過敏嚴(yán)重凝血功能障礙有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥史活動(dòng)性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷急性感染性心內(nèi)膜炎選擇性間接抗Xa因子抑制劑：人工合成戊糖（Fondaparinux）在OASIS-5研究中fondaparinux在ACS后9天內(nèi)在預(yù)防心血管事件、死亡和缺血發(fā)作方面同enoxaparin一樣有效(5.9% vs 5.8%, HR 1.01)，并且顯著降低嚴(yán)重出血并發(fā)癥(3.2% vs 7.0%, HR 0.44, p5

18、 g/dL or ICH)1.31.1NSTIMI minor (Hgb 3-5 g/dL)1.00.5NSIntracranial hemorrhage0.50.7NSThrough 30 daysTIMI major1.91.7NSIn those undergoing CABG7.57.2NSCABG w/in 5 d of study med9.17.9NSTIMI minor1.60.9NS Clopidogrel Placebo Type (n=22,958) (n=22,891)CerebralFatal 39 40Non-fatal 16 15Non-cerebralFatal

19、 36 37Non-fatal 46 36Any major bleed 134 124 (0.58%) (0.54%)GP b/a受體拮抗劑對于急性ST段抬高心?；颊?，建議任何一種GP b/a受體拮抗劑都不要與溶栓劑同時(shí)應(yīng)用，但不包擴(kuò)在急診PCI中應(yīng)用對于急性ST段抬高心?；颊?，不推薦使用GP b/a受體拮抗劑與半量溶栓劑及靜脈低劑量普通肝素聯(lián)合治療替代標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療方案GP IIb/IIIa受體拮抗劑不能降低AMI患者30日死亡率CHEST 2004; 126:549S575SAMI溶栓前后的抗凝治療抗凝治療普通肝素低分子肝素凝血酶直接抑制劑普通肝素對于接受鏈激酶溶栓的患者，建議給予負(fù)荷量UFH 5000U靜注, 隨后大于80 kg者給予1000 U/h，小于80 kg者給予800 U/h抗凝治療，監(jiān)測aPTT在50到75秒之間；或皮下注射UFH 12500 U q12h 48小時(shí) 普通肝素對于接受rt-PA、TNK-tPA及r-PA溶栓治療的患者，推薦給予靜脈UFH負(fù)荷量60U/kg（最大4000 U ），隨后12 U/kg/h（最大1000 U/h）抗凝治療48 小時(shí)；將aPTT維持于50到75秒U(xiǎn)FH減少AMI患者住院期間死亡、再梗及中風(fēng)率N Engl J Med 1997; 336:847860低分子肝素低分子肝素可用于TNK-tPA溶栓的后續(xù)抗凝治療除此之外