1、藥劑學(xué)目錄緒論 第一章 . 第二章. 第三章. 第四章 . 第五章 注射劑 第六章 . 第七章 . 第八章 . 第九章 . 第十章 . 第十一章 . 第十二章 . 第十三章 . 第十四章 . 第五章 注射劑和眼用液體制劑學(xué)習(xí)目標(biāo)知識目標(biāo)掌握注射用水的質(zhì)量要求，注射劑和輸液容器處理和制備方法，熱原性質(zhì)及除去方法理解滲透壓的調(diào)節(jié)和計(jì)算方法，滴眼劑的質(zhì)量要求和制備方法了解空氣凈化技術(shù)和注射劑生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)要求能力目標(biāo) 能制備注射用水并能進(jìn)行質(zhì)量檢查 能制備注射劑和輸液,并能進(jìn)行 能對注射劑進(jìn)行滅菌操作 能說出輸液劑的制備過程，能分析典型輸液處方第五章 注射劑和眼用液體制劑第一節(jié) 注射劑的組成第二節(jié)

2、熱原第三節(jié) 滅菌第四節(jié) 注射劑的制備第五節(jié) 輸 液第六節(jié) 中藥注射劑第七節(jié) 注射用無菌粉末第八節(jié) 眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑的定義注射劑的分類 （按分散系統(tǒng)分類）注射劑的特點(diǎn) 注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。 溶液型注射劑 乳劑型注射劑 混懸型注射劑 注射用無菌粉末優(yōu)點(diǎn)：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人；用于疾病診斷。缺點(diǎn)：研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機(jī)體適應(yīng)性差；成本較高2 椎管注射：注射量10ml

3、. 1）藥物必須為高質(zhì)量、高純度； 2）只能是水溶液； 3）pH值為中性 4）等張溶液 5）不得加抑菌劑。因?yàn)橐壮霈F(xiàn)滲透壓紊 亂，能引起頭痛、嘔吐。第五章 注射劑和眼用液體制劑3、肌內(nèi)注射： 1）一次劑量一般在5ml； 2）水溶液、油溶液、混懸液均可。4、皮下注射： 1）注于真皮和肌肉之間； 2）注射量為1-2ml； 3）主要為水溶液。第五章 注射劑和眼用液體制劑 注射劑質(zhì)量要求 1、無菌：不得含任何活的微生物， 符合藥典無菌檢查要求。2、無熱原：是重要的質(zhì)量指標(biāo)， 特別是用量大的供靜注及脊椎注射3、澄明度：不得有可見性渾濁和異物， 靜注裝量100ml的需檢查不溶性微粒。4、安全性：不應(yīng)對組織

4、有刺激性或發(fā)生毒性， 特別是非水溶劑及附加劑、新品，須動物實(shí)驗(yàn) 以保安全。第五章 注射劑和眼用液體制劑5、滲透壓： 1) 要求與血漿滲透壓相等或接近（290- 300毫滲量）； 2) 靜注要盡量等張，椎管注射必須等張。6、pH值： 與血液相等或相近（血液7.4），控制在4-9。第五章 注射劑和眼用液體制劑7、穩(wěn)定性： 具有一定的物理、化學(xué)、生物學(xué)穩(wěn)定性， 以保證在使用和貯藏期間不變質(zhì)。8、其他：均應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn) 有效成分的含量、 雜質(zhì)限度、 裝量差異限度檢查等。第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑一、注射用原輔料二、注射用溶劑注射劑的溶劑的質(zhì)量要求：應(yīng)無菌、無熱原，性穩(wěn)，溶

5、解范圍廣，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響療效，能為組織吸收，對機(jī)體無害，不引起任何不良反應(yīng)三、注射用附加劑 抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑 必須符合中國藥典2010年版或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項(xiàng)要求第五章 注射劑和眼用液體制劑二、注射用溶劑注射用水 純化水經(jīng)蒸餾所得的水 用途： 用于無菌藥品的配液；無菌原料藥的精制；直接接觸藥品的設(shè)備、容器、器具的最后清洗。 質(zhì)量要求： 應(yīng)無色澄明，無臭無味，pH值5.0-7.0， 細(xì)菌內(nèi)毒素量 0.25EU/ml 氨、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、 亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、 不揮發(fā)物與重金屬等

6、均應(yīng)符合規(guī)定。第五章 注射劑和眼用液體制劑飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80）或65以上保溫循環(huán)或4以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:第五章 注射劑和眼用液體制劑 （1）原水處理 飲用水處理成為純化水方法 A .離子交換法 B .電滲析法 C .反滲透法A.離子交換法 可以去除絕大部分水陰陽離子（比電阻大于100萬cm，對細(xì)菌和熱原也有一定的去除作用?；瘜W(xué)純度高設(shè)備簡單耗能小，成本低第五章 注射劑和眼用液體制劑常用交換樹脂 陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、 混合樹脂床串聯(lián)陽離子交換樹脂：氫型：RSO

7、3- H+鈉型（穩(wěn)定）Na+ 陰離子交換樹脂：氫氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）： Cl-處理原水的流程：陽床 脫氣塔（CO2）陰床混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生-強(qiáng)酸、堿第五章 注射劑和眼用液體制劑混合樹脂床串聯(lián)第五章 注射劑和眼用液體制劑 B.電滲析法 成本更低 化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬cm 原理：負(fù)極陽離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+鹽水第五章 注射劑和眼用液體制劑 C.反滲透法（圖示） 半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜 濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水 外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力第五章 注射劑

8、和眼用液體制劑塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進(jìn)口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔第五章 注射劑和眼用液體制劑多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板 冷凝器 第五章 注射劑和眼用液體制劑注射用油 1、常用：大豆油、芝麻油、茶油等 2、質(zhì)量要求：（1）符合注射用油標(biāo)準(zhǔn)：無異臭、無酸敗味，色澤不得深于6號標(biāo)準(zhǔn)比色液，10時(shí)應(yīng)保持澄清。（2）酸值0.2、碘值126-140、皂化值188-200 酸值、碘值、皂化值是評定注射用油的重要指標(biāo)。（3）還應(yīng)對注射用油中的過氧化物加以控制。 （油脂易氧化成過氧化物）。 3

9、、 幾個(gè)有關(guān)概念（1）酸值：表示油中游離脂肪酸的多少，反映酸 敗的程度，酸值高質(zhì)量差。（2）碘值：表示油中不飽和鍵多少，碘值高，不 飽和鍵多，油易氧化，不適合供注射。（3）皂化值：表示油游離脂肪酸和結(jié)合成脂的脂 肪總量多少，可表示油的種類和純度。（4）酸敗概念： 植物油在貯存時(shí)由于空氣、光線的作用，而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生特異的刺激性臭味（醛、酮、脂肪酸），稱為酸敗。第五章 注射劑和眼用液體制劑其他注射用溶劑 1. 親水性非水溶劑 乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 親油性非水溶劑 苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯其他注射用溶劑1、乙醇：作為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)

10、50%， 但濃度超過10%肌內(nèi)注射有疼痛感。2、甘油：對許多藥物有較大溶解性 常用濃度1-50% 不能單獨(dú)作為注射用溶劑，常與乙醇、 丙二醇、 水等混合使用。第五章 注射劑和眼用液體制劑3、丙二醇：溶解范圍較廣，能溶解多種揮發(fā)油； 常用濃度為1-50%， 一般穩(wěn)定，高溫下（250）可被氧化； 供肌內(nèi)、靜脈等給藥。 舉例：地西泮注射液4、聚乙二醇（PEG）： PEG300 、PEG400也可 常用作注射用溶劑。5、苯甲酸芐酯：不溶于水和甘油，與95%乙醇及脂肪油可以混溶，舉例：二巰基丙醇油注射液（助溶、穩(wěn)定）第五章 注射劑和眼用液體制劑三、注射劑的附加劑附加劑定義： 為了提高注射劑的有效性、安全

11、性與穩(wěn)定性 而加入的除主藥和溶劑以外的其它物質(zhì)附加劑的選用原則： 據(jù)主藥性質(zhì)和給藥途徑選附加劑的條件： 用量小，作用好； 不影響藥物療效和穩(wěn)定性； 對檢驗(yàn)不干擾； 對機(jī)體無害； 附加劑間無相互影響。第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑 三、 注射用附加劑 1 .抗氧劑 2 .抑菌劑 3 .局部止痛劑 4 . pH調(diào)節(jié)劑 5 . 等滲調(diào)節(jié)劑 6 .其他附加劑 第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體 類 別 名 稱 常用濃度（） 應(yīng)用范圍抗氧劑 亞硫酸鈉 0.10.2 適合于偏堿性藥液 焦亞硫酸鈉 0.10.2 適合于偏酸性藥液 亞硫酸氫鈉 0.1

12、0.2 適合于偏酸性藥液 硫代硫酸鈉 0.1 適合于偏堿性藥液 維生素C 0.020.5 適合于偏酸性藥液 焦性沒食子酸酯 0.050.1 適合于油性藥液金屬螯合劑 依地酸二鈉 0.010.05 依地酸鈣鈉 0.010.05惰性氣體 氮?dú)?二氧化碳 1、抗氧劑抗氧機(jī)理：其首先被氧化，而保護(hù)藥物。使用時(shí)應(yīng)注意氧化產(chǎn)物的影響。2、金屬螯合劑抗氧原理：與微量金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，而消除金屬離子對藥物的氧化催化作用。3、惰性氣體作用：用來驅(qū)除注射用水中溶解的氧和容器空間的氧，以防藥物氧化。常用惰性氧體：N2、CO2。 注意：使用CO2時(shí)應(yīng)注意可能改變某些藥液的pH值，并易使安瓿破裂。惰性氣體使用時(shí)

13、需凈化。抑菌劑 1、適用性：凡采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射劑、多劑量裝注射劑應(yīng)加入抑菌劑。加抑菌劑的注射液仍應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒缇?。第五?注射劑和眼用液體制劑2、抑菌劑要求：（1）加入量應(yīng)能抑制微生物生長并對人體無毒、無害。（2）抑菌力不受熱或pH值改變的影響。（3）不影響主藥的療效、穩(wěn)定性。（4）不應(yīng)與橡膠塞起作用。第五章 注射劑和眼用液體制劑3、注意：注射量超5ml的注射液應(yīng)慎選抑菌劑。靜注、椎管注射用注射液，不得加抑菌劑。加抑菌劑的注射液，仍應(yīng)滅菌并應(yīng)注明抑菌劑的名稱與用量第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑4、注射劑常用的抑菌劑 類型 常用抑菌劑 常

14、用濃度（） 應(yīng)用范圍 酚類 苯酚 0.51.0 適合于偏酸性藥液 甲酚 0.250.3 適合于偏酸性藥液 醇類 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0.250.5 適合于偏酸性藥液 羥苯酯類 羥苯甲酯 0.010.015 適合于偏酸性藥液 羥苯乙酯 0.010.015 適合于偏酸性藥液 羥苯丁酯 0.010.015 適合于偏酸性藥液第五章 注射劑和眼用液體制劑局部止痛劑注射劑常用的局部止痛劑 類型 常用局部止痛劑 常用濃度（） 醇類 苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻藥 鹽酸普魯卡因 1 利多卡因 0.51pH調(diào)節(jié)劑1、調(diào)pH的目的：注射劑需調(diào)節(jié)pH在適宜范圍使藥物穩(wěn)定和保證用藥安全

15、將其溶液調(diào)整至反應(yīng)速度最小的（最穩(wěn)）pH 值，是保持注射劑穩(wěn)定性的首選措施。第五章 注射劑和眼用液體制劑2、注射劑的pH要求：肌注、皮下注射、小劑靜注： pH4-9 ；大劑靜注盡可能接近正常血液pH，以防 引起酸中毒。 （正常人體血液的pH值在7.35-7.45間 ）椎管注射應(yīng)接近7.4（因?yàn)榧顾枰褐挥?0-80ml，循環(huán)慢，易受 酸堿影響，故應(yīng)嚴(yán)格控制。 ）第五章 注射劑和眼用液體制劑3、pH值調(diào)節(jié)劑： 4、調(diào)節(jié)pH的原則： 鹽酸、枸櫞酸、及其鹽、 氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉。選擇最佳pH值。 選用最佳調(diào)節(jié)劑。第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑常

16、用的pH值調(diào)節(jié)劑pH值調(diào)節(jié)劑 濃度范圍（）緩沖劑： 乳酸 0.1 醋酸，醋酸鈉 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸鈉 0.65，1.2 枸櫞酸，枸櫞酸鈉 0.5，4.0 碳酸氫鈉，碳酸鈉 0.005，0.06 磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉 1.7，0.71酸和堿： 鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量滲透壓調(diào)節(jié)劑1、滲透壓的概念：阻止?jié)B透所需要施加的壓力。 滲透：溶劑通過半透膜（生物膜）由低濃向高濃擴(kuò)散的現(xiàn)象稱為滲透。2、等滲溶液與等張溶液的概念：（1）等滲溶液：是指與血漿、淚液等體液具有相同滲透壓的溶液 。第五章 注射劑和眼用液體制劑（2）等張溶液：與紅細(xì)胞張力相等的溶液。 即當(dāng)紅細(xì)胞置于某一溶液中時(shí)，無論藥

17、物是否進(jìn)出紅細(xì)胞，均不干擾紅細(xì)胞內(nèi)外水分的正常平衡，不影響紅細(xì)胞的張力及細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和正常功能，此溶液即稱為等張溶液。大多數(shù)藥物的等滲溶液可以視為等張溶 液，不會嚴(yán)重破壞或影響紅細(xì)胞的生存第五章 注射劑和眼用液體制劑3、對滲透壓的要求： 注射劑的滲透壓最好與血漿等滲肌肉注射低滲、高滲均可，最好是等張或稍高張皮下注射等滲、近等滲大劑量靜注：等滲或略高滲（等張），不得低滲！椎管注射：必需等張?jiān)颍旱蜐B溶血死亡 高滲（大量注入）紅細(xì)胞皺縮血栓（注入量不大，速緩，機(jī)體可自行調(diào)節(jié)， 如50%G、20-25%甘露醇溶液）4、需調(diào)等滲的制劑 注射劑、滴眼劑、洗眼劑、滴鼻劑等 用于粘膜的制劑，均需調(diào)整為等滲

18、。 5、需標(biāo)示滲透壓的情況： 藥典規(guī)定：靜脈補(bǔ)液、營養(yǎng)液、電解質(zhì)、滲透利尿藥（如甘露醇注射液）應(yīng)在標(biāo)簽上注明溶液的滲透壓摩爾濃度，以供臨床醫(yī)師參考。第五章 注射劑和眼用液體制劑6、常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖 測定法：適于復(fù)雜溶液7、等滲調(diào)節(jié)方法 計(jì)算法：適于簡單溶液、稀溶液第五章 注射劑和眼用液體制劑（1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法依據(jù)： 冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相等的滲透壓。 人的血漿與淚液的冰點(diǎn)均為-0.52。 溶液只要將其冰點(diǎn)調(diào)整為-0.52時(shí)，即為等滲。第五章 注射劑和眼用液體制劑冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法計(jì)算等滲的公式：w：配制成100ml等滲溶液需加的等滲調(diào) 節(jié)劑的g數(shù)a：未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液的冰點(diǎn)降低值

19、。 溶液中含二種以上藥物時(shí)，則a為各物質(zhì)冰點(diǎn) 降低值的總和。b：1%（g/ml）等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低值。W = -0.52 - ab藥物溶液等滲調(diào)節(jié)劑 由于溶液的滲透壓、冰點(diǎn)降低值均取決于溶液中溶質(zhì)數(shù)的總量。故用1%藥物水溶液冰點(diǎn)降低值計(jì)算較濃溶液冰點(diǎn)降低值時(shí)，會出現(xiàn)一定偏差，這對一般注射劑和滴眼劑是允許的。 對椎管注射用的注射劑應(yīng)加以注意。注意：第五章 注射劑和眼用液體制劑（2）氯化鈉等滲當(dāng)量： E 定義： 能與該藥物1g呈現(xiàn)等滲效應(yīng)的氯化鈉的量， 一般用E表示。 即1克某藥溶液所產(chǎn)生的滲透壓 相當(dāng)于多少克氯化鈉產(chǎn)生的滲透壓。依據(jù)：等滲氯化鈉溶液的濃度為0.9%計(jì)算公式： X=0.009V-

20、EWX為配成Vml等滲溶液需加入的氯化鈉克數(shù)；E為藥物的氯化鈉當(dāng)量；W為藥物的克數(shù)；0.009為每1ml等滲氯化鈉溶液中所含氯化鈉克數(shù)。故查出藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量后，可計(jì)算出等滲調(diào) 節(jié)劑的用量。溶液中藥物的g數(shù)欲配溶液的ml數(shù)查得值第五章 注射劑和眼用液體制劑 等張濃度的測定 測定方法：溶血法 a、將人的紅細(xì)胞液放入各種不同濃度的氯化鈉溶液中（0.36-0.45%），則出現(xiàn)不同程度的溶血。 b、如將人的紅細(xì)胞液放入某種藥物不同溶液中，也可能出現(xiàn)不同程度的溶血。 c、將兩種溶血情況比較，對溶血情況相同者認(rèn)為它們的滲透壓也相同。 d、注意：新產(chǎn)品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)。必

21、要時(shí)加入等張調(diào)節(jié)劑，以防溶血。 故明確等張概念，測定等張濃度，對指導(dǎo)合理安全用藥具有一定實(shí)際意義。第五章 注射劑和眼用液體制劑 配制1000ml 2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液? （利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算） 解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法： 100ml該溶液需氯化鈉量X(0.52 a)/b (0.52 0.1222)/0.58 0.48g 故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。 2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g【課堂討論】第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑常用的其他附加劑 類 別 名 稱

22、 常用濃度（） 增溶劑潤濕劑或乳化劑 卵磷脂 0.52.3 聚維酮 0.21.0 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80 0.044.0 脫氧膽酸鈉 0.21 普朗尼克F68 0.2 助懸劑 明膠 2.0 果膠 0.2 甲基纖維素 0.031.05 羧甲基纖維素鈉 0.050.75 填充劑 乳糖 18 甘氨酸 12 保護(hù)劑 蔗糖 25 甘露醇 110 乳糖 25 麥芽糖 25 人血白蛋白 0.22 第五章 注射劑和眼用液體制劑第二節(jié) 熱 原定義組成 熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強(qiáng)的熱原活性。

23、 第五章 注射劑和眼用液體制劑一 、熱原的性質(zhì)耐熱性水溶性不揮發(fā)性濾過性強(qiáng)酸、堿、氧化劑、超聲波破壞除去熱原的方法1高溫法2吸附法3超濾法4蒸餾法5酸堿法6其它（反滲透法、離子交換法、凝膠濾過法） 1、耐熱性（1）100 1小時(shí) 無影響 （2） 180-200 2小時(shí) 180 3-4小時(shí) 徹底破壞熱原 250 30-45分鐘 650 1小時(shí) 第五章 注射劑和眼用液體制劑2、水溶性： 熱原能溶于水3、不揮發(fā)性： 本身不揮發(fā)，可隨水蒸氣霧滴進(jìn)入蒸餾水中。 故蒸餾水器設(shè)隔沫裝置。4、濾過性： 熱原D1-50nm，一般濾器均可通過，但活性 炭可吸附熱原。5、其它：能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑（高錳酸 鉀、

24、過氧化氫）、超聲波等破壞第五章 注射劑和眼用液體制劑除去熱原的方法1、高溫法： 適用于：玻璃器具 方 法：250，30分鐘以上。2、酸堿法： 適用于：玻璃器具、用具 方 法：重鉻酸鉀濃硫酸清潔液、稀氫氧化鈉。3、吸附法： 適用于：藥液 方 法：活性碳吸附，常用量0.1-0.5%； 吸附力強(qiáng)、 助濾、脫色；可與白陶土合用。第五章 注射劑和眼用液體制劑4、離子交換法： 弱堿性301號陰離子交換樹脂 弱酸性122號陽離子交換樹脂5、凝膠濾過法： 二乙基乙基葡聚糖凝膠（分子篩） 凝膠可再生。6、其他方法： 反滲透法：用三醋酸纖維膜過濾 超濾法：用超濾薄膜過濾。第五章 注射劑和眼用液體制劑 家兔法 二、

25、檢查熱原的方法 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（一）熱原檢查法：家兔法 系將一定劑量的供試品，靜注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中含熱原的限度是否符合規(guī)定。第五章 注射劑和眼用液體制劑1）注射器、針頭及一切與供試品溶液 接觸的器皿，應(yīng)該25030分鐘或 1802小時(shí)或其它方法除去熱原。 以保證結(jié)果準(zhǔn)確。家兔法檢查特點(diǎn)：靈敏度為0.001ug/ml試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況操作繁瑣費(fèi)時(shí)。注意第五章 注射劑和眼用液體制劑（二）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法1、概念： 是利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)機(jī) 理，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否 符合規(guī)定的一種方法。 內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（Eu

26、）表示。 鱟 第五章 注射劑和眼用液體制劑2、適用性： 特別適用于某些不能用家兔進(jìn)行熱原檢測的 品種，如放射性藥劑，腫瘤抑制劑等。 比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行，特別適用于生產(chǎn)過程中的熱原控制。 也用于檢查輸液劑、放射性藥劑的熱原檢查。3、缺陷： 對G-菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，故不能代替 家兔的熱原檢查法。第五章 注射劑和眼用液體制劑 從溶劑中帶入 生產(chǎn)過程 從原輔料中帶入 中污染三. 污染途徑 容器和設(shè)備 操作過程中污染-制備污染 從輸液器帶入-使用過程污染第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑 第三節(jié) 滅 菌定義滅菌目的滅菌（sterilization）物理或化學(xué)方法

27、殺滅或除去物體上或物品中活的微生物（包括繁殖體和芽孢）的過程。以除去或殺滅芽孢為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)保證藥物制劑穩(wěn)定性、治療作用及安全性。第五章 注射劑和眼用液體制劑滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法1、物理滅菌法：（1）干熱滅菌法 A、火焰滅菌法：火上灼燒，20秒，3-4次。 適于灼燒不受損失或不發(fā)生影響的用具。 B、干熱空氣滅菌法：烘箱滅菌（點(diǎn)擊）。 一般：1403h、160-1702h。注意器具要包裹?？瞻碴常褐妹苌w的金屬盒中用200

28、，45分鐘滅菌注射用油：150-160，1-2h第五章 注射劑和眼用液體制劑熱空氣滅菌柜控制面板 滅菌柜門 搬運(yùn)車 滅菌柜外殼 活動格車 第五章 注射劑和眼用液體制劑（2）濕熱滅菌法：應(yīng)用最廣。適用性：不適于對濕熱不穩(wěn)定的藥物或制劑的滅菌。影響濕熱滅菌的因素： 微生物種類和數(shù)量： 耐熱性：芽胞衰老期繁殖期初始菌數(shù)越多，滅菌溫度需越高。 （微生物多，難殺。菌尸體多，不良反應(yīng)） 故制劑時(shí)應(yīng)盡量避免微生物污染。介質(zhì)性質(zhì)：含營養(yǎng)物（糖、蛋白質(zhì)等）抗熱 pH 耐熱性：中性堿性酸性第五章 注射劑和眼用液體制劑藥物性質(zhì)：滅菌溫度高，藥物分解速度，故在能達(dá)滅菌效果的前提下，低溫、時(shí)短好。蒸氣性質(zhì)：飽和蒸氣（不

29、含水滴、含熱高、穿透力大，而滅菌效果好）濕飽和蒸氣（含水滴、含熱低、穿透差、效較差）過熱蒸氣（似干熱。溫度高、穿透差、效較低）不飽和蒸氣（含冷空氣，滅菌效差）第五章 注射劑和眼用液體制劑熱壓滅菌法定義：系在熱壓滅菌器內(nèi)，利用高壓蒸氣使菌體蛋白凝固而達(dá)到滅菌效果。常用滅菌條件： 115 30分鐘 67Kpa（0.7Kg/cm2） 121 20分鐘 97Kpa（1Kg/cm2）常用熱壓滅菌器：手提式熱壓滅菌器 臥式熱壓滅菌器第五章 注射劑和眼用液體制劑、臥式熱壓滅菌器注意事項(xiàng)：A、必須為飽和蒸氣B、必須將滅菌器內(nèi)空氣除盡C、壓力表與溫度表應(yīng)靈敏，數(shù)值要對應(yīng)D、避免壓力驟降或驟冷：容器爆裂、沖出物品

30、。E、滅菌時(shí)間從全藥液達(dá)溫時(shí)算起。即應(yīng)有預(yù)熱時(shí)間、滅菌溫度指示一般250-500ml的輸液預(yù)熱時(shí)間為15分鐘左右。F、滅菌完畢關(guān)蒸氣或停止加熱壓力下降壓力下降為零放氣稍開門（10-15分鐘）打開。第五章 注射劑和眼用液體制劑流通蒸氣滅菌法1、定義：即常壓下用100流通蒸氣加熱30-60分鐘的滅菌方法2、 特點(diǎn)：殺不盡芽胞（含抑菌劑時(shí)可殺盡）3、適用性：適于1-2ml安瓿劑或不耐高溫的品種。 第五章 注射劑和眼用液體制劑煮沸滅菌法1、定義：即將待滅菌物品放入水中煮沸30-60分鐘的滅菌方法。2、特點(diǎn)：不殺芽胞。 高原地區(qū)時(shí)可在水中加入1-2%Na2CO3或苯酚5%來提高水的沸點(diǎn)。且海拔每升高30

31、0米，滅菌時(shí)間延長20%第五章 注射劑和眼用液體制劑低溫間歇滅菌法適于必須加熱又不耐高溫的制劑或藥品（制劑中須加抑菌劑） 80即待滅菌物品|：-殺細(xì)菌繁殖體 1h 20-25-芽胞繁殖體：|反復(fù)3次,至芽胞殺滅為止 24h第五章 注射劑和眼用液體制劑輻射滅菌法： 、射線特點(diǎn)：不升溫、穿透強(qiáng)。 射線適于較厚樣品、 射線適于較薄和密度低的物質(zhì)滅菌。適用性： 特適于不耐熱藥物滅菌（s、l包裝品） 適于維生素類、抗生素類、激素類、醫(yī)療器械滅菌。注意：成本高，某些藥品可能降效或產(chǎn)生有毒物或發(fā)熱性物質(zhì)。 第五章 注射劑和眼用液體制劑紫外線滅菌法常用波長200-300nm,254nm殺菌最強(qiáng)。 原理：使蛋白

32、質(zhì)變性 使空氣產(chǎn)生臭氧而協(xié)同殺菌 注意：溫度10-55，相對濕度45-60%較適塵埃粒子可降低滅菌效力只適表面滅菌（穿透力差）不適于安瓿中藥物的滅菌第五章 注射劑和眼用液體制劑不適于易氧化藥物或油脂滅菌（促氧化）紫外線強(qiáng)度、照射時(shí)間與距離對滅菌效果影響較大，一般： 6-15m3空間，30W紫外燈一只,距地面2.5-3m為宜使用方法：操作前開啟1-2小時(shí)。 操作中使用：著防護(hù)服。 要注意防結(jié)膜炎、紅斑、皮膚灼傷第五章 注射劑和眼用液體制劑微波滅菌法方法：是指利用頻率大于300MHZ或波長短于1米的高頻交流電滅菌。原理：物質(zhì)吸收微波后分子產(chǎn)生極化，極化分子在高頻交變電流下產(chǎn)生轉(zhuǎn)動，摩擦生熱而滅菌。

33、適用性：適于水性注射液滅菌。特點(diǎn)：加熱均勻，升溫迅速。 破損率高、滅菌不全，還有勞保問題。第五章 注射劑和眼用液體制劑濾過除菌法方法：將藥液通過無菌的濾器，除去微生物而得到不含微生物的濾液的方法。適用性：適于不耐熱藥液的除菌，需配合無菌操作技術(shù)進(jìn)行，并作無菌檢查，以保證除菌。常用濾器：G6號垂熔玻璃漏斗（孔徑：2um）石棉板濾器（孔徑：0.8-1.8um）白陶土濾棒（孔徑：1.5-1.7um）膜濾器（孔徑：0.22um濾膜）第五章 注射劑和眼用液體制劑 注意：多數(shù)濾器有吸附性，可使藥液含量下降。室溫易揮發(fā)、易氧化的藥物不宜使用此法。石棉板濾器需用適當(dāng)方法中和其堿性。 第五章 注射劑和眼用液體制

34、劑化學(xué)滅菌法（1）氣體滅菌法 指用化學(xué)藥品的氣體或蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。 環(huán)氧乙烷滅菌 甲醛溶液加熱熏蒸滅菌 臭氧滅菌 第五章 注射劑和眼用液體制劑環(huán)氧乙烷滅菌：原理：環(huán)氧乙烷與菌體蛋白分子中的羧基、氨基、羥基、巰基結(jié)合。產(chǎn)生不可逆破壞而殺菌。特點(diǎn)：穿透強(qiáng)，易消散，殺菌效果顯著，對多數(shù)藥劑無害。適用性：適于對熱敏感的固體藥物，塑料容器、紙、橡膠、注射器、衣服、輔料、皮草制品等。第五章 注射劑和眼用液體制劑注意問題： 滅菌用環(huán)氧乙烷為混合氣體： 環(huán)氧乙烷：二氧化碳（1：9） 因?yàn)榭諝庵泻h(huán)氧乙烷3%（ml/ml）即爆炸。 滅菌器滅菌完畢，應(yīng)通入無菌空氣將環(huán)氧乙烷氣除盡。（會損傷皮膚、眼粘膜、惡心、

35、嘔吐、呼吸中毒） 第五章 注射劑和眼用液體制劑甲醛溶液加熱熏蒸滅菌法：條件：40%溶液，用量20-30ml/m3,加熱蒸發(fā)6-12小時(shí)，室內(nèi)相對濕度宜高注意：甲醛對粘膜有刺激，滅菌后可通入滅菌空氣排除甲醛氣體，或通入氨氣吸收。其他溶液加熱熏蒸滅菌：A、丙二醇：1ml/m3加熱蒸發(fā)B、乳酸：2 ml/m3加熱蒸發(fā)0.5-1小時(shí)第五章 注射劑和眼用液體制劑臭氧滅菌： 殺細(xì)菌繁殖體、芽胞、病毒、真菌等。原理：主要是依靠強(qiáng)大的氧化作用而殺菌。適用性：適于空氣、原水消毒。第五章 注射劑和眼用液體制劑(2)藥液滅菌法定義：利用藥液殺滅微生物的方法。 特點(diǎn)：殺菌效果取決于微生物的種類、數(shù)目，物體表面光滑與否

36、及化學(xué)殺菌劑的性質(zhì)。 常用：0.1-0.2%苯扎溴銨溶液、2%甲酚皂溶液、75%乙醇溶液，噴擦地面、墻壁。 注意：適于物體表面滅菌、濃度不宜過高，以防腐蝕。第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑常用滅菌參數(shù) 1D值意義：一定溫度下將微生物殺滅90（即使之下降一個(gè)對數(shù)單位）所需時(shí)間。 D值因微生物種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而異。第五章 注射劑和眼用液體制劑2Z值 Z為正值，單位為度。 意義：滅菌時(shí)間減少到原來的10%，所需要升高的溫度。 或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)殺滅99%的微生物所需要提高的溫度.第五章 注射劑和眼用液體制劑2Z值 Z為正值，單位為度。 設(shè)Z = 10，T1 = 110

37、 ，T2 = 121 。則D2 = 0.079D1。即110 滅菌1分鐘與121 滅菌0.079分鐘相當(dāng)。若Z = 10，滅菌溫度每增加1度，則D1 = 1.259 D2 ,即溫度每增加1度,其滅菌速度提高25.9%第五章 注射劑和眼用液體制劑3F值 干熱滅菌 在一定滅菌溫度T下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。t:測量被滅菌物溫度的間隔時(shí)間,T:每個(gè)時(shí)間間隔t所測得被滅菌物的溫度。第五章 注射劑和眼用液體制劑4F0值 濕熱滅菌一定滅菌溫度（T）下（Z=10時(shí)）所產(chǎn)生的滅菌效果與121 所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。F0即把

38、各溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121下滅菌的等效值，因此稱F0為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間（min）。第五章 注射劑和眼用液體制劑無菌操作法 定義 是整個(gè)過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。 條件 在無菌操作室或無菌柜內(nèi) 一切用具、材料以及環(huán)境，均需滅菌。操作應(yīng)在100級潔凈室中進(jìn)行。 采用層流潔凈工作臺適用物質(zhì) 不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺第四節(jié) 注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)工藝流程原輔料注射劑成品安 瓿飲用水原水處理配制粗濾干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾第五章 注射劑和眼用液體制劑注射用水純化水第五章 注射劑和眼用液體制劑環(huán)境區(qū)域劃分: 生

39、產(chǎn)區(qū)控制區(qū)潔凈區(qū)無菌區(qū)一、生產(chǎn)環(huán)境第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求區(qū)域 工序 潔凈度要求生產(chǎn)區(qū) 割瓶、圓口、容器粗洗、 滅菌、燈檢、印字、包裝等 無控制區(qū) 容器精洗、配液、粗濾等 100000級 或300000級潔凈區(qū) 藥液的精濾、灌裝、熔封等 100級或10000級 第五章 注射劑和眼用液體制劑潔凈室的設(shè)計(jì)（視頻）布置盡量緊湊 單高層、全密閉、無窗、全部空調(diào)外部設(shè)有廁所、洗澡室、更衣室、緩沖室、風(fēng)淋室等潔凈室的潔凈度從低到高 緩沖間潔凈度高的在中心位 置明確人流、物流和空氣流向 人流、物流分開與相鄰空間 相對正壓 在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃和易

40、爆物質(zhì)的工序，生產(chǎn)強(qiáng)過敏性藥物和有毒物質(zhì)等，室內(nèi)應(yīng)保持相對負(fù)壓。 第五章 注射劑和眼用液體制劑空氣濾過 設(shè)備 空調(diào) 方式 表面過濾 深層過濾 技術(shù) 層流潔凈技術(shù) 水平層流垂直層流第五章 注射劑和眼用液體制劑風(fēng)機(jī) 高效過濾器回風(fēng)夾層風(fēng)道垂直層流水平層流回風(fēng)口第五章 注射劑和眼用液體制劑空氣潔凈技術(shù)與潔凈室的標(biāo)準(zhǔn) 綜合性凈化方法和技術(shù)潔凈室（區(qū)域）空氣潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米 微生物最大允許數(shù)0.5m 5m 浮游菌/立方米 沉降菌/皿100級 3500 0 5 110,000級 350000 2000 100 3100,000級 3500000 20000 500 10300,000級 1

41、0500000 60000 1000 15 潔凈度的概念：潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣某一粒徑的懸浮粒子的允許統(tǒng)計(jì)數(shù)第五章 注射劑和眼用液體制劑無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求第五章 注射劑和眼用液體制劑非無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級別的最低要求 第五章 注射劑和眼用液體制劑 潔凈區(qū)的管理人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物流走向合理。100級 不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不可避免時(shí)，手部應(yīng)及時(shí)消毒。10,000級 使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域。 100,000級以上 工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。第五章

42、注射劑和眼用液體制劑潔凈區(qū)的管理設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落。使用無脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具 在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。 凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。 生產(chǎn)管理：包括生產(chǎn)管理文件及生產(chǎn)過程技術(shù)管理。（1）常用術(shù)語及含義： 生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個(gè)或一套文件。 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）：經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。SOP

43、是某些具體操作的書面文件。 崗位操作法：是對各生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作、技術(shù)、質(zhì)量管理等方面所作的進(jìn)一步詳細(xì)要求。第五章 注射劑和眼用液體制劑 崗位操作紀(jì)錄：根據(jù)工藝程序、操作要點(diǎn)和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容設(shè)計(jì)并編寫；由崗位操作人員填寫，崗位負(fù)責(zé)人或崗位工藝員審核并簽字。 批生產(chǎn)記錄：一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)紀(jì)錄。批生產(chǎn)紀(jì)錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 批包裝記錄：是該批產(chǎn)品包裝全過程的完成紀(jì)錄。 清場記錄：應(yīng)包括工序、清場前產(chǎn)品的品名、規(guī)格、批號、清場日期、清場項(xiàng)目、檢查情況、清場人、復(fù)核人及其簽字。第五章 注射劑和眼用液體制劑（2）生產(chǎn)管理文件： 包括生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操

44、作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、生產(chǎn)管理記錄。凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品都必須制訂工藝規(guī)程、崗位操作法或SOP，并必須按編寫、審核和批準(zhǔn)等程序進(jìn)行制訂，并不得任意更改。工藝規(guī)程一般3-5年修訂一次。體現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化 崗位操作法和SOP不超過2年需修訂一次。反映的是具體化，二者之間有著廣度和深度關(guān)系。第五章 注射劑和眼用液體制劑制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法是為藥品生產(chǎn)各部門提供必須共同遵守的技術(shù)準(zhǔn)則，以保證生產(chǎn)的批與批之間，盡可能與原設(shè)計(jì)吻合，確保每一藥品在整個(gè)有效期內(nèi)保持預(yù)定的質(zhì)量。生產(chǎn)管理紀(jì)錄包括崗位操作紀(jì)錄、批生產(chǎn)紀(jì)錄、批包裝紀(jì)錄及清場紀(jì)錄等。其各種紀(jì)錄必須按要求進(jìn)行管理，使生產(chǎn)過程有據(jù)可查，并可進(jìn)行技術(shù)

45、分析。 第五章 注射劑和眼用液體制劑（3）生產(chǎn)過程技術(shù)管理：重要環(huán)節(jié)包括： 工藝技術(shù)管理：生產(chǎn)前準(zhǔn)備：即領(lǐng)取原輔料、半成品及包裝材料；對管理文件、工藝衛(wèi)生、設(shè)備狀況等進(jìn)行檢查；生產(chǎn)全過程必須嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程、崗位操作法或SOP，不得任意更改。第五章 注射劑和眼用液體制劑 批號管理：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。用于識別批的一組數(shù)字稱為批號；批號可用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。 包裝管理：對檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品可下達(dá)包裝指令。 生產(chǎn)紀(jì)錄的管理。 不合格品的管理：凡不合格原輔料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不準(zhǔn)出廠。第五章

46、注射劑和眼用液體制劑 物料平衡檢查：制劑生產(chǎn)必須按處方量的100%（標(biāo)示量）投料，如已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會降低，工藝規(guī)程中可規(guī)定適當(dāng)增加投料量。產(chǎn)品的理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量之間的比值應(yīng)有可允許的正常偏差。 清場管理：為了防止藥品生產(chǎn)中不同批號、品種、規(guī)格之間的污染和交叉污染，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束、更換品種及規(guī)格或換批號前，應(yīng)徹底清理及檢查作業(yè)場所。第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑容器 安瓿 西林小瓶 輸液瓶 軟包裝二、注射劑容器和處理方法第五章 注射劑和眼用液體制劑安瓿 種類 有頸安瓿 SFDA強(qiáng)制推行使用 粉末安瓿 顏色 無色透明（便于澄明度檢查） 琥珀

47、色（適于光敏藥、不適于遇鐵離子易氧化藥） 玻璃種類 1. 中性玻璃 低硼硅酸鹽 穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。 2. 含鋇玻璃 耐耐堿性能好 3. 含鋯玻璃 較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕第五章 注射劑和眼用液體制劑西林小瓶 種類 管制瓶、模制瓶 西林瓶橡膠塞鋁蓋或復(fù)合鋁蓋 輸液瓶 50500ml 種類 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶（質(zhì)輕、耐腐蝕、熱壓滅菌） 玻璃瓶橡膠塞鋁蓋或復(fù)合鋁蓋軟包裝 聚氯乙烯塑料袋 特點(diǎn)：重量輕、不易破損、耐壓，便于運(yùn)輸與儲存； 一次性使用，減少污染； 透濕、透氣、不耐熱，影響儲存期質(zhì)量。 第五章 注射劑和眼用液體制劑安瓿的處理 安瓿的處理一般

48、可分為：洗滌、干燥或滅菌等步驟。 1.洗滌 洗滌的步驟：蒸瓶、洗瓶 控制區(qū)洗滌的方式 甩水洗滌法：三次， 5ml 加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣-水-氣-水 （4-8次），大安瓿 超聲波洗滌法 最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水 第五章 注射劑和眼用液體制劑安瓿的處理 2.干燥或滅菌 干燥 120-140 滅菌 180 ，90分鐘（無菌操作、低溫滅菌的安瓿） 24小時(shí)內(nèi)使用 大量生產(chǎn)進(jìn)行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱滅菌安瓿存放：應(yīng)有凈化空氣保護(hù) 時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí)第五章 注射劑和眼用液體制劑加壓噴射氣水洗滌機(jī)隧道式紅外線干燥箱第五章 注射劑和眼用液體制劑原輔料的準(zhǔn)備 1原輔料的選用 原料藥 必

49、須達(dá)到注射用規(guī)格 輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格?；钚蕴?要使用針用規(guī)格。2投料計(jì)算三、注射劑的制備投料計(jì)算 第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑例:p241投料1、按處方規(guī)定計(jì)算原料及輔料的用量 2、滅菌后含量下降時(shí)，應(yīng)酌情增加投料量3、原料與處方藥物規(guī)格不同時(shí)（含量、含結(jié)晶水等），應(yīng)換算4、溶液濃度：除另有規(guī)定外，一律采用百分濃度（g/ml）表示5、原輔料經(jīng)準(zhǔn)確稱量后，應(yīng)有兩人核對后，方可投料第五章 注射劑和眼用液體制劑 配制用具的選擇與處理1、配制用具 ：不銹鋼夾層配液罐，搪瓷桶等 2、處理 ：配制用具 洗滌劑或硫酸清潔液 自來水蒸餾水注

50、射用水滅菌備用玻璃容器硫酸清潔液或75%乙醇浸泡，臨用前依法洗凈3、注意：每次配液后容器、用具應(yīng)立即刷洗干凈第五章 注射劑和眼用液體制劑 注射液的配制稀配法：適于原料質(zhì)量好的藥物 全藥 + 全溶劑 所需濃度過濾即得。 濃配法：適用廣 或冷藏全藥 + 部分溶媒 濃溶液 - 濾液 過濾 稀釋 - 得所需濃度第五章 注射劑和眼用液體制劑配制注意事項(xiàng)必須是新鮮注射用水 （12h內(nèi)的注射用水）。配制毒性藥品的注射劑時(shí)，要特別小心，儀器、用具要分開使用，以免交叉污染。對不易濾清的藥液，可加活性炭（0.1-0.3%）濾過?；烊爰垵{效果更好。 油性注射液的配制：先將注射用油（精制）在150-160滅菌1-2小

51、時(shí)，冷卻后配制。第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑注射液的濾過 1濾過的概念 2濾器的種類 3濾過的方法：采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。 a. 高位靜壓 b. 加壓濾過 c. 減壓濾過借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機(jī)e.鈦濾器第五章 注射劑和眼用液體制劑 垂熔玻璃濾器砂濾棒 粗濾精濾和膜濾器前的預(yù)濾第五章 注射劑和眼用液體制劑微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜 進(jìn)液口出液口 精濾和除菌第五章 注射劑和眼用液體制劑板框壓濾機(jī)鈦濾器大生產(chǎn)，粗濾預(yù)濾1、砂濾棒、微孔濾膜濾器適用性：注射劑的粗濾。砂濾棒

52、處理： 砂濾棒自來水反沖毛刷刷洗表面蒸餾水煮30分鐘注射用水抽洗至澄明備用。板框式壓濾器 板框式壓濾機(jī) 砂濾棒第五章 注射劑和眼用液體制劑2、垂熔玻璃濾器：精濾、膜濾器前的預(yù)濾。 3號：常壓過濾； 4號：減壓或加壓過濾； 6號：無菌過濾。第五章 注射劑和眼用液體制劑3、微孔濾膜: 用于終端精濾 （1）常用膜種類：醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、兩者的混合膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等?？讖皆?.025-14m （2）規(guī)格與適用性： 0.45-0.8m：除微粒 0.22m：除菌。 第五章 注射劑和眼用液體制劑（3）微孔濾膜的性能測定 微孔濾膜的性能好壞由其孔徑大小、分布等決定。而孔徑大小由氣泡點(diǎn)所決定，G

53、MP規(guī)定，微孔濾膜使用前后均要測起泡點(diǎn)。 起泡點(diǎn)的概念：加壓使?jié)駶櫟奈⒖诪V膜中的液體 排出，產(chǎn)生氣泡時(shí)的壓力值。起泡點(diǎn)測定的作用：算出濾膜孔徑大?。ń?jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)）。測定膜是否完整測定膜濾器裝置是否密閉 第五章 注射劑和眼用液體制劑（4）微孔濾膜氣泡點(diǎn)測定方法（5）膜濾器裝置密閉性的測定（6）微孔濾膜除菌力測定：應(yīng)測定其截留細(xì)菌的能力。（7）微孔濾膜的性質(zhì) 纖維素混合酯濾膜：耐121熱壓滅菌 適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿 （PH3-10）脂肪族 、芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。 聚四氟乙烯濾膜：耐260的高溫 適用于強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑 （8）不能使用纖維素酯濾膜時(shí)可用尼龍膜或聚四氟乙烯膜代替

54、。第五章 注射劑和眼用液體制劑（9）微孔濾膜的使用前處理 微孔濾膜70左右的注射用水浸泡12小時(shí)以上備用臨用前注射用水沖洗裝入濾器。內(nèi)裝微孔濾膜 進(jìn)液口出液口微孔濾膜濾器第五章 注射劑和眼用液體制劑4、鈦濾器：鈦濾棒、鈦濾片（鈦粉加工） 是注射劑生產(chǎn)中較好的預(yù)濾材料。 性質(zhì)：抗熱性好、強(qiáng)度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速大。 適用性： 孔徑30m者： F2300G-30鈦濾棒 適于注射劑制備中脫碳濾過。 孔徑60m者： F2300G-60鈦濾片 適用于注射液除微粒的預(yù)濾過。第五章 注射劑和眼用液體制劑3、濾過方法（1）高位靜壓濾過法： 原理 ：利用液位差所產(chǎn)生的壓力進(jìn)行濾過。 特點(diǎn)：壓力

55、穩(wěn)定，質(zhì)量好，濾速慢 適用性：適于小量生產(chǎn)，缺加壓或減壓設(shè)備 時(shí)，樓上配液樓下濾過、灌封。第五章 注射劑和眼用液體制劑（2）減壓濾過法：適于各種濾器 原理：利用真空泵抽真空形成負(fù)壓而使濾過的。 特點(diǎn)：壓力不穩(wěn)，操作不當(dāng)濾層易松動而影響質(zhì)量。 第五章 注射劑和眼用液體制劑 （3）、加壓濾過法：適于大生產(chǎn) 原理：借助泵的加壓，使藥液通過濾器而過濾 特點(diǎn)：壓力大而穩(wěn)，濾速快。裝置處于正壓、密閉性好，雜質(zhì)、微生物不易進(jìn)入系統(tǒng)。藥液可反復(fù)濾過，質(zhì)量好。 裝置：砂濾棒垂熔玻璃濾球膜濾器。 壓力：98.0Kpa第五章 注射劑和眼用液體制劑第五章 注射劑和眼用液體制劑加壓濾過裝置減壓濾過裝置第五章 注射劑和眼

56、用液體制劑注射劑的灌封 灌裝和熔封 100級 在同一臺機(jī)器上完成 灌裝 要求：暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時(shí)間 熔封 要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑 方式：拉絲封口（國家規(guī)定采用直立或傾斜旋轉(zhuǎn)拉絲封口） 頂封對于易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑的滅菌和檢漏 滅菌 灌封后12小時(shí)內(nèi)必須滅菌一般滅菌方法： 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品： 1-5ml 100 流通蒸氣滅菌30分鐘 10-20ml 100 流通蒸氣滅菌45分鐘對熱穩(wěn)定產(chǎn)品： 熱壓滅菌、微波滅菌 注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法 第五章 注射劑和眼用液體制劑注

57、射劑的滅菌和檢漏 檢漏 1、原因：熔封不嚴(yán)2、檢漏原理：降低安瓿內(nèi)壓力（熱脹冷縮）3、常用檢漏方法： 將滅菌后的安瓿趁熱浸入有色溶液（曙紅、亞甲蘭等） 將滅菌后安瓿置密閉容器中，抽氣后加入有色液和空氣，即可檢出漏氣安瓿。 用滅菌、檢漏兩用滅菌器，滅菌完畢，放冷水降溫，抽氣減壓后放入有色溶液，放氣，開滅菌器檢出有色安瓿。第五章 注射劑和眼用液體制劑注射劑的印字與包裝 廣泛使用印字包裝機(jī) 印字或貼簽內(nèi)容：注射劑名稱、規(guī)格、批號第五章 注射劑和眼用液體制劑四、注射劑的質(zhì)量檢查澄明度檢查 目的：保證用藥安全，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問題（白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多為環(huán)境污染；玻屑多為灌封不當(dāng)造成）。檢查要求：

58、黑色背景，20W照明熒光燈光源，目檢，應(yīng)符合澄明度判斷標(biāo)準(zhǔn)。檢查裝置 傘棚式安瓿檢查燈 國外已有澄明度檢查儀直接檢出不合格品。第五章 注射劑和眼用液體制劑四、注射劑的質(zhì)量檢查傘棚式安瓿檢查燈檢查方法 手持安瓿頸部 輕輕旋轉(zhuǎn)藥液 傘棚邊緣處 藥品與人眼相距 2025cm 目視 輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視 未發(fā)現(xiàn)異物或僅帶微量白點(diǎn)者合格。第五章 注射劑和眼用液體制劑傘棚式安瓿檢查燈 1白色底板 2 黑色背景 3 日光燈 傘棚式安瓿檢查燈 第五章 注射劑和眼用液體制劑裝量檢查 標(biāo)示量2ml 取樣5支 標(biāo)示量 250ml 取樣3支 標(biāo)示量50ml 最低裝量檢查法檢查 熱原檢查 無菌檢查 降

59、壓物質(zhì)檢查 其他檢查 （可見異物、不溶性微粒）第五章 注射劑和眼用液體制劑第五節(jié) 輸 液定義分類輸液的質(zhì)量要求電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液輸液(infusion solution)指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液無菌無熱原；pH值在49的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。第五節(jié) 輸 液定義：是指由靜脈滴注輸入人體血液的大劑量注射液（一次給藥100ml以上） 。第五章 注射劑和眼用液體制劑（一）輸液劑的臨床應(yīng)用1、用于各種原因引起的嚴(yán)重失水和電解質(zhì)紊亂。2、各種原因引

60、起的中毒。3、各種原因引起的有效血循環(huán)量減少。4、酸中毒或堿中毒。5、對不能進(jìn)食的患者，可通過輸液劑補(bǔ)給營養(yǎng)、熱量和水分。6、多種藥物的注射劑如抗生素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心藥、升壓藥等加入輸液劑中靜脈滴注，可迅速發(fā)揮藥物作用，并保持穩(wěn)定的有效血藥濃度，以達(dá)到速效和高效，且避免高濃度藥液靜脈推注時(shí)對血管的刺激。 第五章 注射劑和眼用液體制劑（二）輸液劑的種類1、電解質(zhì)輸液劑（補(bǔ)充水分及電解質(zhì)，調(diào)節(jié)酸堿平衡）2、營養(yǎng)輸液劑： （補(bǔ)充體液、營養(yǎng)及熱能）糖類輸液劑氨基酸類輸液劑脂肪乳劑輸液劑3、膠體輸液劑：（如右旋糖酐、明膠注射液等）用于維持血容量和提高血壓。4、含藥輸液第五章 注射劑和眼用液體制劑（三）輸